„Viena molekulė vietoj dviejų“: Tongkat Ali sukūrė dvigubo veikimo podagros vaisto prototipą

Mokslininkai išrado retą podagros gydymo būdą: vieną molekulę, kuri mažina šlapimo rūgšties kiekį ir slopina sąnarių uždegimą. Tyrėjai nepradėjo nuo nulio – atspirties taškas buvo natūralus Eurycoma longifolia augalo (dar žinomo kaip „tongkat ali“) komponentas. Po fenotipinės patikros ir daugiaetapės struktūros optimizavimo komanda susintetino 64 darinius ir išvedė 32-ąjį kandidatą, kuris ikiklinikiniuose modeliuose parodė geriausių vaistų veiksmingumą, tačiau pasižymėjo palankesniu saugumo profiliu. Straipsnis buvo paskelbtas žurnale „ Nature Communications“ 2025 m. rugpjūčio 12 d.

Tyrimo kontekstas

Apskaičiuota, kad 2020 m. podagra pasaulyje paveikė ~56 milijonus žmonių; pastaraisiais dešimtmečiais paplitimas ir sergamumas didėjo. Liga dažniau pasitaiko vyrams ir vyresnio amžiaus žmonėms ir yra glaudžiai susijusi su metabolinėmis gretutinėmis ligomis.

• Pagrindinė biologija: NLRP3 → IL-1β. Priepuolį sukelia sąnaryje esantys mononatrio urato kristalai: jie aktyvuoja NLRP3 inflamasomą, dėl kurios išsiskiria IL-1β ir prasideda stiprus neutrofilinis uždegimas. Todėl NLRP3 yra vienas iš pagrindinių priešuždegiminių taikinių sergant podagra.
• Šiandien yra dvi gydymo kryptys. (1) Ilgalaikis šlapimo rūgšties kiekio mažinimas: ksantino oksidazės inhibitoriai (alopurinolis, febuksostatas) ir urikozuriniai vaistai (URAT1 inhibitoriai ir kt.). (2) Priepuolių palengvinimas: NVNU, kolchicinas, GCS; ACR-2020 rekomenduoja „gydyti iki tikslinio“ <6 mg/dl. Tačiau dažnai reikia vartoti kelis vaistus vienu metu.
• Kodėl urikozuriniai procesai yra svarbūs. Didžioji dalis uratų po glomerulų filtracijos reabsorbuojama proksimaliniuose kanalėliuose – daugiausia per URAT1 ir GLUT9 transporterius; taip pat dalyvauja OAT4, ABCG2 ir kt. Šių takų blokada padidina uratų išsiskyrimą.
• Esamų vaistų apribojimai. Urikozurinis lesinuradas turėjo nuo dozės priklausomų inkstų nepageidaujamų reiškinių; vaistas galiausiai buvo pašalintas iš JAV (2019 m.) ir ES (2020 m.) rinkų. Febuksostato atveju, po įspėjamųjų ženklų senesniuose tyrimuose, naujesnis FAST tyrimas neparodė bendro mirtingumo padidėjimo, palyginti su alopurinoliu – diskusijos apie saugumo profilį tęsiasi.
• „Dviejų taikinių vienoje molekulėje“ logika. Idealus variantas yra agentas, kuris vienu metu mažina uratų kiekį (per URAT1/GLUT9/OAT4) ir slopina uždegimą (per NLRP3). Tai galėtų sumažinti polifarmakologiją ir vaistų sąveiką. Iki šiol tokie „polifarmakologiniai“ kandidatai buvo reti.
• Kodėl Eurycoma longifolia (Tongkat Ali)? Šis augalas žinomas dėl savo įvairiapusio farmakologinio aktyvumo; podagros atveju jis apibūdinamas kaip turintis uratų kiekį mažinantį poveikį gyvūnams ir slopinantis uratų pernašą (URAT1) atskirais komponentais – geras „natūralių skeletų“ šaltinis dizainui.
• Ką papildo dabartinis darbas. Žurnale „Nature Communications“ (2025 m. rugpjūčio 12 d.) paskelbto straipsnio autoriai, paėmę β-karbolin-1-propiono rūgštį iš E. longifolia, sukūrė 64 darinius, atlikdami fenotipinę patikrą / struktūrinę optimizaciją. Pagrindinis kandidatas, junginys 32, parodė šlapimo rūgšties kiekio sumažėjimą pelėms (panašiai kaip febuksostatas, geriau nei lesinuradas/benzbromaronas) ir NLRP3 priklausomo uždegimo slopinimą ūminio artrito modelyje – tai yra, būtent norimas „dvigubas mechanizmas“.

Ką jie padarė?

Autoriai paėmė β-karbolin-1-propiono rūgštį iš E. longifolia ir sukūrė darinių seriją su „dvigubu“ farmakoforu: vienu metu veikia šlapimo rūgšties transporterius inkstuose (kad pagreitintų jos išsiskyrimą) ir NLRP3 inflammasomą (pagrindinį podagros uždegimo sukėlėją). Dėl to junginys 32 tapo lyderiu: jis slopina uratų reabsorbciją per URAT1, GLUT9 ir OAT4 (t. y. veikia kaip galingas urikozurinis preparatas) ir vienu metu slopina NLRP3 aktyvaciją, mažindamas IL-1β, pagrindinio skausmingo priepuolio „tarpininko“, išsiskyrimą.

Rezultatai modeliuose

• Pelių hiperurikemijos modeliuose kandidatas sumažino šlapimo rūgšties kiekį panašiai kaip febuksostatas ir žymiai geriau nei lesinuradas ir benzbromaronas; tačiau atliekant individualių taikinių tyrimus, URAT1 IC₅₀ „32“ atveju buvo perpus mažesnė nei lesinurado (3,81, palyginti su 6,88 μM).
• Žiurkių ūminio podagrinio artrito modelyje vaistas sumažino NLRP3 sukeltą uždegimą.
• Saugumas: neigiami hERG kardiotoksiškumo testai, geriamasis biologinis prieinamumas žiurkėms – ~53 %, pelės toleruoja dozes, viršijančias 1000 mg/kg, ir ilgalaikis didelių dozių vartojimas nesukelia organų pažeidimo. Tai geriau nei kontroliniai vaistai, kurie, kaip žinoma, turi probleminį profilį.

Kodėl tai svarbu?

Šiandien podagros terapija paprastai skirstoma į dvi kryptis:

1. Ilgalaikis šlapimo rūgšties kiekio mažinimas (ksantino oksidazės inhibitoriai, tokie kaip alopurinolis arba febuksostatas, ir urikozuriniai vaistai, tokie kaip URAT1 inhibitoriai).
2. Priepuolių palengvinimas (NVNU, kolchicinas, steroidai).

Tačiau klasikiniai vaistai turi ir trūkumų: febuksostatas ir alopurinolis turi šalutinį poveikį ir yra silpni ūminių priepuolių metu; lesinuradas turėjo įspėjimų apie nefrotoksiškumą, todėl galiausiai buvo pašalintas iš kai kurių rinkų. Taigi, viena molekulė, kuri vienu metu pašalina uratus ir blokuoja NLRP3 uždegiminę kaskadą, yra potencialus būdas sumažinti polifarmatiją, vaistų sąveiką ir toksiškumą.

Trumpas kontekstas: kokie yra šie tikslai?

• URAT1/GLUT9/OAT4 yra pagrindiniai transportiniai baltymai, atsakingi už šlapimo rūgšties reabsorbciją inkstuose; jų blokada padidina uratų išsiskyrimą.
• NLRP3 inflammasoma yra tarpląstelinis „signalizacijos mazgas“, kuris, veikiamas mononatrio urato kristalų, sukelia uždegiminę kaskadą ir IL-1β išsiskyrimą; tai yra priežastis, dėl kurios podagros priepuolis yra toks smarkus.

Apribojimai ir kas toliau

Svarbu pabrėžti, kad visi rezultatai vis dar yra ikiklinikiniai (pelės ir žiurkės). Toleravimas ir veiksmingumas žmonėms dar neištirti I–III fazės klinikiniuose tyrimuose, įskaitant poveikio inkstams ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikos vertinimą pacientams, sergantiems gretutinėmis ligomis, kurios dažnos sergant podagra. Nepaisant to, darbe nustatoma nauja strategija – racionaliai sukurta polifarmakologija, pagrįsta natūraliais skeletais – ir į „portfelį“ įtraukia perspektyvų kandidatą tolesnei plėtrai.

Šaltinis: „Nature Communications“, 2025 m. rugpjūčio 12 d.: Daugiafunkcinių priešpodagros preparatų iš *Eurycoma longifolia Jack* atradimas atliekant fenotipinę patikrą ir struktūrinę optimizaciją.