„Vienas receptas augimui nuo skirtingų vėžio rūšių“: kaip mokslininkai rado bendrus „mazgus“ – nuo MYC iki ribosomų surinkimo

Žurnale „Science Advances“ paskelbtame tyrime, naudojant didžiulį duomenų rinkinį, nustatyta, kad įvairūs onkogeniniai keliai – nuo WNT/β-katenino ir GLI iki RAS/RTK/PI3K – susijungia ties tais pačiais ląstelių augimo kontrolės „mazgais“. Autoriai surinko daugiaominę dėlionę (ChIP sekvenavimas, vienos ląstelės transkriptomika, fosfoproteomika, cheminė proteomika, metabolomika, funkciniai testai) ir pasiekė du pagrindinius tikslinius blokus: MYC transkripcijos programą ir ribosomų biogenezę/transliaciją. Be to, jie nustatė specifinius baltymus, „signalų pasiskirstymo šakutes“ – NOLC1 ir TCOF1 – kurių darbas ir fosforilinimas yra labai svarbūs naviko ląstelių proliferacijai.

Tyrimo kontekstas

Navikai yra neįtikėtinai heterogeniški savo „viršutiniais“ skaidymais – vienus pagreitina RAS/RTK/PI3K, kitus palaiko WNT/β-kateninas, hormoniniai receptoriai arba linijos transkripcijos faktoriai. Tačiau jie visi turi bendrą fenotipą: ląstelės pradeda augti ir dalytis be stabdžių. Todėl onkologai jau seniai brandina idėją ieškoti konverguojančių „apatinių“ mazgų, kur susikerta skirtingi onkogeniniai keliai – tokie taikiniai yra potencialiai platesnio pritaikymo ir atsparesni atsparumui nei taškinis smūgis tik į „viršutinį“ vairuotoją. Vis daugiau duomenų rodo, kad tokie mazgai dažnai tampa ribosomų biogenezės ir transliacijos kontrole, tai yra, pačia „baltymų gamykla“, kuri maitina augimą, ir su ja susijusiomis signalizacijos kaskadomis.

Šiame paveikslėlyje ypatingą vietą užima MYC, vienas iš pagrindinių ribosomų genų transkripcijos reguliatorių ir transliacijos aparato komponentų. MYC pagreitina rRNR transkripciją, ribosomų surinkimą ir perjungia ląstelių metabolizmą į „augimo režimą“, o onkogeninės kinazių kaskados (mTORC1 ir kt.) tiksliai derina tuos pačius procesus po transliacijos. Šis duetas – „MYC + kinazės“ – užtikrina gerai koordinuotą ribosomų gamyklos ir baltymų sintezės skatinimą, kuris stebimas įvairiuose navikuose ir vis dažniau laikomas terapiniu pažeidžiamumu.

Šios gamyklos pagrindiniai „varžtai“ yra branduolio baltymai NOLC1 ir TCOF1 (melasas). Jie tarnauja kaip polimerazės I ir modifikuojančių kompleksų surinkimo vietos ir adapteriai, koordinuojantys rRNR sintezę ir ribosomų dalelių brendimą. Jų lygis ir fosforilinimas kinta veikiant onkogeniniams stimulams; TCOF1 mutacijos žinomos dėl ribosomopatijos (Treacher Collins sindromo), o TCOF1 ir NOLC1 raiška padidėja daugelyje navikų – nuo trigubai neigiamo krūties vėžio iki galvos ir kaklo navikų. Štai kodėl šie baltymai vis dažniau nagrinėjami tiek kaip proliferacijos žymenys, tiek kaip intervencijos taškai.

Naujame žurnale „Science Advances“ paskelbtame tyrime ši „bendrų mazgų“ hipotezė nagrinėjama tiesiogiai: autoriai sudėliojo daugiaominę dėlionę – nuo ChIP sekvenavimo ir vienaląsčių transkriptomikos iki fosfo- ir chemoproteomikos – ir parodė, kad įvairios onkogeninės programos susilieja su MYC ir ribosomine grandine, o ankstyvieji įvykiai vyksta per potransliacinius jungiklius ir branduolio reguliatorius NOLC1/TCOF1. Šis dėmesio perėjimas – nuo „priešsrovinių“ varomųjų mechanizmų prie galutinių augimo mazgų – nustato praktinę darbotvarkę: testuoti derinius, kurie veikia ir varomąją mechanizmą, ir ribosominę ašį (Pol I / transliacijos inicijavimas / branduolio faktoriai), siekiant plačiau apimti naviko apėjimo kelius.

Kodėl tai svarbu?

Genominiuose kataloguose yra šimtai „vėžio genų“, ir kiekvienas naviko tipas mėgsta „savo“ mutacijas. Tačiau visų jų fenotipas yra stebėtinai panašus: neribotas ląstelių augimas ir ilgaamžiškumas. Šis darbas pateikia įtikimą atsakymą į šį paradoksą: skirtingi varikliai spaudžia tuos pačius biosintezės pedalus, didindami ribosomų gamyklos galią ir paleidimą, taip pat bendradarbiaudami sukdami MYC. Tai reiškia, kad užuot persekiojus dešimtis „viršutinių“ variklių, galima vienu metu nukreipti dėmesį į bendrus pasrovinius mazgus, kurie gali būti svarbūs daugeliui navikų.

Kaip tai buvo išbandyta?

Komanda palygino tiesioginius onkogeninių transkripcijos faktorių (ER, AR/ERG, TCF4/β-katenino, GLI/PAX3, FLI1 ir kt.) taikinius su raiškos duomenimis ir GWAS sąsajomis. Lygiagrečiai jie:

• gydė ląsteles citostatiniais kinazės inhibitoriais ir naudojo scRNA-seq, kad išfiltruotų pokyčius, kurie atsiranda prieš ląstelių ciklo sustojimą;
• ankstyvaisiais laiko momentais (≤2 val.) atliko fosfoproteomiką, kad užfiksuotų greitus posttransliacinius įvykius;
• Kompleksų pertvarkymui dokumentuoti buvo naudojamas PISA (baltymų tirpumo tyrimas);
• patvirtino pagrindinių vietų ir promotorių funkcionalumą konkurenciniu genominiu redagavimu (CGE). Rezultatas visur buvo tas pats: bendras dalykas yra MYC programa + ribosomos / transliacija, o daugelio reguliatorių fosforilinimas vyksta prieš transkripcijos bangas.

Svarbiausi rezultatai viename sąraše

• MYC yra įprastas transkripcijos „mazgas“. Įvairūs onkogeniniai transkripcijos faktoriai susijungia, kad aktyvuotų MYC ir CDK4/6; tai matyti iš ChIP-seq ir GWAS signalų (MYC, CDKN2A/B).
• Ankstyvieji signalai sklinda per ribosomas. Jau po 2 valandų ribosomų biogenezės ir splaisingo baltymų fosforilinimas pasikeičia; transkripcijos poveikis „jautriose“ ląstelėse pasireiškia vėliau.
• NOLC1 ir TCOF1 yra proliferacijos žymenys ir reguliatoriai. Jų lygiai ir fosforilinimas „žymi“ proliferacijos zonas tikruose navikuose (liežuvio plokščialąstelinėje karcinomoje), o šių baltymų reguliavimo vietų ir jų MYC prisijungimo vietų mutacijos sutrikdo ląstelių tinkamumą.
• Onkogenų bendradarbiavimas turi biocheminį paaiškinimą: optimaliam augimo aktyvavimui reikalinga ir padidėjusi ekspresija (per MYC), ir tikslus potransliacinis derinimas (per kinazių kaskadas) – tuose pačiuose ribosominiuose mazguose.

Kas naujo apie NOLC1/TCOF1 „mazgus“?

Tradiciškai šie branduolio baltymai yra žinomi dėl savo dalyvavimo rRNR sintezėje ir ribosomų surinkime. Čia parodoma, kad jie yra ne tik gamyklos aktyvumo žymekliai, bet ir signaliniai konvergencijos taškai:

• jų transkripcija yra tarp pirmos eilės MYC taikinių;
• jų fosforilinimas greitai ir koordinuotai kinta, kai blokuojamos onkogeninės kinazės;
• Fosforilinimo vietų mutacijos nutraukia proliferacinį pranašumą CGE tyrimuose;
• Navikiniame audinyje būtent jie „apibrėžia“ proliferacinę erdvę. Visa tai daro NOLC1/TCOF1 kandidatais į universalius augimo aktyvumo biožymenis ir potencialius terapinius taikinius.

Ribosomos, metabolizmas ir augimas: dažnas scenarijus

Be ribosominės šakos, autoriai ankstyvuosius fosfosignalus aptiko ir metaboliniuose fermentuose (pavyzdžiui, heksokinazėje HK2, kur Y461 svarba augimui buvo patvirtinta taškų redagavimu). Idėja ta, kad augimas yra sinchroninis ribosomos „aparatinės įrangos“ ir metabolizmo degalų tiekimo pagreitis, o koordinacija vyksta per „MYC + kinazės“ jungtį.

Kodėl to reikia klinikai ir vaistinėms?

Jei skirtingi onkogenai yra pritraukiami į tuos pačius tolesnius procesus, tai atveria tris praktines kryptis:

• Kombinuotos strategijos: nukreiptos į „priešsrovinį“ variklį (EGFR/MEK/PI3K) ir ribosomų/transliacijos jungtį, kur susikerta keliai (pvz., reguliuojant transliacijos inicijavimą, Pol I/ribosomų biogenezę, NOLC1/TCOF1 jungtis).
• Proliferacijos biožymenys: NOLC1/TCOF1 kaip aktyvios naviko „fabriko“ indikatoriai histo- ir proteomikos tyrimuose.
• Atsparumo paaiškinimas: net ir slopinant vieną vairuotoją, ląstelės gali „persijungti“ į lygiagrečią kinazės šaką, tačiau atskaitos taškas išlieka tas pats – ribosomos/transliacija → taikinys „papildomam“ smūgiui.

Kur ribos ir kas toliau?

Tai yra galingas, bet ikiklinikinis tyrimas su žmogaus audinių patvirtinimu viename reprezentatyviame vėžio tipe. Kiti žingsniai yra akivaizdūs: (1) patvirtinti mazgus kituose pirminiuose navikuose ir PDX modeliuose, (2) ištirti, kurios vaistų intervencijos (Pol I, eIF mazgai, rRNR reguliatoriai) sinergizuoja su tiksline terapija, (3) išplėsti NOLC1/TCOF1 į klinikines grupes ir stebėti ryšį su gydymo atsaku ir išgyvenamumu.

Trumpai – trys tezės, kurias reikia atsiminti

• Skirtingi onkogenai – bendri „pasroviui“ skirti taikiniai: MYC programa, ribosomų surinkimas ir transliacija.
• NOLC1/TCOF1 yra pagrindiniai proliferacijos mazgai: tiek transkripcijos, tiek fosforilinimo būdu, tiek naviko audinyje.
• Onkogeninis bendradarbiavimas paaiškinamas: ekspresija (MYC) + fosforilinimas (kinazės) toje pačioje ribosominėje grandinėje.

Šaltinis: Kauko O. ir kt. Įvairūs onkogenai naudoja bendrus mechanizmus pagrindinių žmogaus vėžio formų augimui skatinti. „Science Advances“, 2025 m. rugpjūčio 20 d., 11(34): eadt1798. DOI: 10.1126/sciadv.adt1798