Onkogeniniai virusai (onkovirusai)

Vėžio prigimčiai paaiškinti buvo pasiūlytos dvi dominuojančios teorijos – mutacijų ir virusų. Pagal pirmąją, vėžys yra daugelio genų mutacijų vienoje ląstelėje rezultatas, t. y. jis pagrįstas pokyčiais, vykstančiais genų lygmenyje. Šią teoriją galutine forma 1974 m. suformulavo F. Burnetas: vėžinis navikas yra monokloninis – jis atsiranda iš vienos pradinės somatinės ląstelės, kurios mutacijas sukelia cheminiai, fiziniai veiksniai ir virusai, pažeidžiantys DNR. Tokių mutantinių ląstelių populiacijoje kaupiasi papildomos mutacijos, didinančios ląstelių gebėjimą neribotai daugintis. Tačiau mutacijų kaupimuisi reikia tam tikro laiko, todėl vėžys vystosi palaipsniui, o ligos tikimybė priklauso nuo amžiaus.

Virusinę-genetinę vėžio teoriją aiškiausiai suformulavo rusų mokslininkas L. A. Zilberas: vėžį sukelia onkogeniniai virusai, jie integruojasi į ląstelės chromosomą ir sukuria vėžinį fenotipą. Kurį laiką visiškam virusinės-genetinės teorijos pripažinimui trukdė tai, kad daugelis onkogeninių virusų turi RNR genomą, todėl nebuvo aišku, kaip ji integruojasi į ląstelės chromosomą. Atradus tokiuose virusuose atvirkštinę transkriptazę, gebančią iš viriono RNR atgaminti proviruso DNR, ši kliūtis išnyko ir virusinė-genetinė teorija sulaukė pripažinimo kartu su mutacijų teorija.

Lemiamas indėlis į vėžio prigimties supratimą buvo piktybinio geno, onkogeno, atradimas onkogeniniuose virusuose ir jo pirmtako, esančio žmonių, žinduolių ir paukščių ląstelėse, protoonkogeno.

Protoonkogenai yra genų šeima, atliekanti gyvybiškai svarbias funkcijas normalioje ląstelėje. Jie yra būtini jos augimui ir dauginimuisi reguliuoti. Protoonkogenų produktai yra įvairios baltymų kinazės, kurios fosforilina ląstelių signalinius baltymus, taip pat transkripcijos faktoriai. Pastarieji yra baltymai – protoonkogenų c-myc, c-fos, c-jun, c-myh ir ląstelių slopinimo genų produktai.

Yra dviejų tipų onkovirusai:

• Virusai, turintys onkogeną (vienas ir daugiau virusų).
• Virusai, kuriuose nėra onkogeno (vienas virusas).
• „One+“ virusai gali prarasti onkogeną, tačiau tai nesutrikdo jų normalaus funkcionavimo. Kitaip tariant, pačiam virusui onkogeno nereikia.

Pagrindinis skirtumas tarp „one+“ ir „one“ virusų yra toks: „one+“ virusas, prasiskverbęs į ląstelę, nesukelia jos transformacijos į vėžį arba sukelia tai labai retai. „One“ virusai, prasiskverbę į ląstelės branduolį, ją paverčia vėžine liga.

Taigi, normalios ląstelės transformacija į naviko ląstelę įvyksta dėl to, kad onkogenas, patekęs į ląstelės chromosomą, suteikia jai naują savybę, leidžiančią jai nekontroliuojamai daugintis organizme, formuojant vėžio ląstelių kloną. Šis normalios ląstelės transformacijos į vėžio ląstelę mechanizmas primena bakterijų transdukciją, kai vidutinio klimato fagas, integruodamasis į bakterijų chromosomą, suteikia joms naujų savybių. Tai dar labiau tikėtina, nes onkogeniniai virusai elgiasi kaip transpozonai: jie gali integruotis į chromosomą, judėti iš vieno regiono į kitą arba judėti iš vienos chromosomos į kitą. Klausimo esmė tokia: kaip protoonkogenas transformuojasi į onkogeną, sąveikaudamas su virusu? Visų pirma, reikia atkreipti dėmesį į svarbų faktą, kad virusuose dėl didelio jų dauginimosi greičio promotoriai veikia daug aktyviau nei promotoriai eukariotinėse ląstelėse. Todėl, kai „onkogeninis“ virusas integruojasi į ląstelės chromosomą šalia vieno iš protoonkogenų, jis šio geno darbą pavaldo savo promotoriui. Palikdamas chromosomą, viruso genomas iš jos išplėšia protoonkogeną, pastarasis tampa viruso genomo komponentu ir virsta onkogenu, o virusas iš „onkogeninio“ – „onkogeniniu“ virusu. Integruodamasis į kitos ląstelės chromosomą, toks „onkogeninis“ virusas vienu metu į ją transdukuoja onkogeną su visomis pasekmėmis. Tai yra labiausiai paplitęs onkogeninių (onkogeninių) virusų susidarymo ir normalios ląstelės transformacijos į navikinę ląstelę pradžios mechanizmas. Galimi ir kiti protoonkogeno transformacijos į onkogeną mechanizmai:

• protoonkogeno translokacija, dėl kurios protoonkogenas yra greta stipraus viruso promotoriaus, kuris perima jo kontrolę;
• protoonkogeno amplifikacija, dėl kurios padidėja jo kopijų skaičius, taip pat susintetinto produkto kiekis;
• Protoonkogeno transformacija į onkogeną atsiranda dėl mutacijų, kurias sukelia fiziniai ir cheminiai mutagenai.

Taigi pagrindinės protoonkogeno transformacijos į onkogeną priežastys yra šios:

• Protoonkogeno įtraukimas į viruso genomą ir pastarojo transformacija į „one+“ virusą.
• Protoonkogeno patekimas kontroliuojamas stipraus promotoriaus dėl viruso integracijos arba dėl genų bloko perkėlimo chromosomoje.
• Taškinės mutacijos protoonkogene.

Protoonkogenų amplifikacija. Visų šių įvykių pasekmės gali būti:

• onkogeno baltyminio produkto specifiškumo ar aktyvumo pokytis, ypač todėl, kad labai dažnai protoonkogeno įtraukimas į viruso genomą yra lydimas protoonkogeno mutacijų;
• šio produkto ląstelėms būdingo ir laikinio reguliavimo praradimas;
• onkogeno sintezuoto baltymo produkto kiekio padidėjimas.

Onkogenų produktai taip pat yra baltymų kinazės ir transkripcijos faktoriai, todėl baltymų kinazių aktyvumo ir specifiškumo sutrikimai laikomi pradiniais normalios ląstelės transformacijos į naviko ląstelę veiksniais. Kadangi protoonkogenų šeimą sudaro 20–30 genų, onkogenų šeimoje akivaizdžiai yra ne daugiau kaip trys dešimtys variantų.

Tačiau tokių ląstelių piktybiškumas priklauso ne tik nuo protoonkogenų mutacijų, bet ir nuo genetinės aplinkos įtakos genų darbui pokyčių, būdingų normaliai ląstelei. Tai yra šiuolaikinė vėžio genų teorija.

Taigi, pagrindinė normalios ląstelės transformacijos į piktybinę priežastis yra protoonkogeno mutacijos arba jo patekimas į galingo virusinio promotoriaus kontrolę. Įvairūs išoriniai veiksniai, sukeliantys navikų susidarymą (cheminės medžiagos, jonizuojanti spinduliuotė, UV spinduliuotė, virusai ir kt.), veikia tą patį taikinį – protoonkogenus. Jie yra kiekvieno individo ląstelių chromosomose. Veikiant šiems veiksniams, suaktyvėja vienas ar kitas genetinis mechanizmas, dėl kurio pasikeičia protoonkogeno funkcija, o tai savo ruožtu sukelia normalios ląstelės degeneraciją į piktybinę.

Vėžio ląstelė neša svetimus virusinius baltymus arba savo modifikuotus baltymus. Ją atpažįsta T-citotoksiniai limfocitai ir sunaikina dalyvaujant kitiems imuninės sistemos mechanizmams. Be T-citotoksinių limfocitų, vėžio ląsteles atpažįsta ir sunaikina kitos žudikės ląstelės: NK, Pit ląstelės, B žudikės ir K ląstelės, kurių citotoksinis aktyvumas priklauso nuo antikūnų. K ląstelių vaidmenį gali atlikti polimorfonukleariniai leukocitai; makrofagai; monocitai; trombocitai; limfoidinio audinio mononuklearinės ląstelės, neturinčios T ir B limfocitų žymenų; T limfocitai su IgM Fc receptoriais.

Interferonai ir kai kurie kiti biologiškai aktyvūs junginiai, kuriuos sudaro imunokompetentės ląstelės, turi priešnavikinį poveikį. Visų pirma, vėžio ląsteles atpažįsta ir sunaikina daugybė citokinų, ypač naviko nekrozės faktorius ir limfotoksinas. Tai susiję baltymai, pasižymintys plačiu biologinio aktyvumo spektru. Naviko nekrozės faktorius (NNF) yra vienas iš pagrindinių uždegiminių ir imuninių atsakų tarpininkų organizme. Jį sintetina įvairios imuninės sistemos ląstelės, daugiausia makrofagai, T limfocitai ir kepenų Kupfferio ląstelės. NNFα 1975 m. atrado E. Carswellas ir jo bendradarbiai; tai polipeptidas, kurio molekulinė masė 17 kD. Jis pasižymi sudėtingu pleiotropiniu poveikiu: indukuoja MHC II klasės molekulių ekspresiją imunokompetentėse ląstelėse; stimuliuoja interleukinų IL-1 ir IL-6, prostaglandino PGE2 gamybą (jis yra neigiamas NNF sekrecijos mechanizmo reguliatorius); turi chemotaksinį poveikį subrendusiems T limfocitams ir kt. Svarbiausias fiziologinis NNF vaidmuo yra ląstelių augimo organizme moduliavimas (augimo reguliavimo ir citodiferenciacijos funkcijos). Be to, jis selektyviai slopina piktybinių ląstelių augimą ir sukelia jų lizę. Manoma, kad TNF augimą moduliuojantis aktyvumas gali būti panaudotas priešinga kryptimi, būtent, skatinti normalių ląstelių augimą ir slopinti piktybinių ląstelių augimą.

Limfotoksinas, arba TNF-beta, yra baltymas, kurio molekulinė masė yra apie 80 kDa, sintetinamas kai kurių T limfocitų subpopuliacijų, taip pat gebantis lizuoti tikslines ląsteles, turinčias svetimų antigenų. Kiti peptidai, ypač peptidai, kurie yra IgG molekulių fragmentai, tokie kaip tufteinas (citofilinis polipeptidas, išskirtas iš CH2 domeno), Fab, Fc fragmentai ir kt., taip pat geba aktyvuoti NK ląstelių, K ląstelių, makrofagų ir neutrofilinių leukocitų funkcijas. Priešnavikinis imunitetas užtikrinamas tik nuolat sąveikaujant visoms imunokompetentėms sistemoms.

Dauguma žmonių neserga vėžiu ne todėl, kad jiems neišsivysto mutantinės vėžio ląstelės, o todėl, kad pastarosios, išsivysčiusios, yra greitai atpažįstamos ir sunaikinamos T-citotoksinių limfocitų ir kitų imuninės sistemos dalių, kol jos dar nespėja susilaukti piktybinių palikuonių. Tokiems žmonėms priešvėžinis imunitetas veikia patikimai. Priešingai, vėžiu sergantiems pacientams mutantinės ląstelės nėra greitai atpažįstamos ir sunaikinamos imuninės sistemos, o dauginasi laisvai ir nekontroliuojamai. Todėl vėžys yra imunodeficito pasekmė. Būtina išsiaiškinti, kuri imuninės sistemos dalis kenčia, kad būtų galima apibrėžti veiksmingesnius kovos su liga būdus. Šiuo atžvilgiu daug dėmesio skiriama vėžio bioterapijos metodų, pagrįstų kompleksiniu ir nuosekliu biologinio ir imunologinio reaktyvumo moduliatorių, t. y. imunokompetenčių ląstelių sintetinamų cheminių medžiagų, galinčių modifikuoti organizmo sąveikos su naviko ląstelėmis reakcijas ir užtikrinti priešvėžinį imunitetą, kūrimui. Pasitelkus tokius imunologinio reaktyvumo modifikatorius, tampa įmanoma paveikti tiek visą imuninę sistemą, tiek selektyviai atskirus jos mechanizmus, įskaitant tuos, kurie kontroliuoja aktyvacijos faktorių susidarymą, proliferaciją, diferenciaciją, interleukinų, naviko nekrozės faktorių, limfotoksinų, interferonų ir kt. sintezę, siekiant pašalinti imunodeficito būseną sergant vėžiu ir padidinti jo gydymo veiksmingumą. Jau aprašyti žmogaus mielomos išgydymo limfokinų aktyvuotais žudikais ir interleukinu-2 atvejai. Eksperimentinėje ir klinikinėje vėžio imunoterapijoje išdėstytos šios kryptys.

• Aktyvuotos imuninės sistemos ląstelių įvedimas į naviko audinį.
• Limfo- arba (ir) monokinų naudojimas.
• Bakterinės kilmės imunomoduliatorių (veiksmingiausi yra LPS ir peptidoglikano dariniai) ir jų indukuojamų produktų, ypač TNF, naudojimas.
• Priešvėžinių antikūnų, įskaitant monokloninius, naudojimas.
• Kombinuotas skirtingų krypčių, pavyzdžiui, pirmosios ir antrosios, naudojimas.

Imunologinio reaktyvumo moduliatorių naudojimo vėžio bioterapijoje perspektyvos yra itin plačios.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]