Onkogeniniai virusai (onkovirusai)

Norėdami paaiškinti vėžio pobūdį, siūlomos dvi dominuojančios teorijos - mutacinės ir virusinės. Pagal pirmąjį vėžį yra vienos ląstelės eilės genų sekų mutacijų rezultatas, ty jis grindžiamas pokyčiais, kurie atsiranda genų lygyje. Ši teorija yra savo galutinę formą buvo suformuluota 1974 m F. Burnette: vėžys monokloninis ji ateina iš vienos iš originalių somatinių ląstelių mutacijų, kurios sukelia cheminės, fizinės ir virusinių agentų kad žala DNR. Tokių mutantinių ląstelių populiacijoje papildomų mutacijų kaupimas didina ląstelių talpa iki neriboto dauginimo. Tačiau dėl mutacijų kaupimosi reikalingas tam tikras laikas, todėl vėžys vystosi palaipsniui, o ligos atsiradimo tikimybė priklauso nuo amžiaus.

Virusinė-genetinė teorija vėžio buvo aiškiausiai suformulavo rusų mokslininkas L. Zilberio: vėžys sukelia onkogeniniam virusų, jie yra integruoti į ląstelę chromosomos ir sukurti vėžio fenotipą. Visas pripažinimas virusinės-genetinės teorijos tam tikrą laiką leisti tai, kad daugelis onkogeninėmis virusai turi RNR genomą, todėl buvo neaišku, kaip jis yra integruotas į ląstelės chromosomoje. Kai šie virusai buvo atrasta atvirkštinės transkriptazės geba atkurti iš virionams RNR-DNR proviruso, tai kliūtis išnyko ir virusinės-genetinė teorija buvo pripažinta kartu su mutacija.

Lemiamą indėlį į vėžio pobūdžio supratimą padarė atradimą onkogeninių virusų piktybinių navikų geno Sudėtis - onkogeno ir jo pirmtakas, šio žmogaus ląstelėse, žinduolių ir paukščių - prokalbės onkogeno.

Proto-onkogenai yra genų, veikiančių gyvybines funkcijas normalioje ląstelėje, šeima. Jie yra būtini, norint reguliuoti augimą ir reprodukciją. Proto-onkogenų produktai yra įvairios baltymo kinazės, kurios atlieka ląstelinių signalinių baltymų fosforilinimą, taip pat transkripcijos veiksnius. Pastarieji yra baltymai - proto-onkogenų c-myc, c-fos, c-jun, c-myh ir ląstelių slopinančių genų produktai.

Yra dviejų tipų onkovirusų:

• Virusai, turintys onkogeno (vienas + virusai).
• Virusai, kuriuose nėra onkogeno (virusai vienas).
• "One +" virusai gali prarasti onkogeną, tačiau tai netrukdo jų įprastam veikimui. Kitaip tariant, pats virusas netinkamas paties onkogeno.

Pagrindinis skirtumas tarp virusų ir viena + viena "yra taip:. + Vienas virusas, skverbiasi į ląstelę nesukeliant jos transformaciją į vėžio arba labai retai vienas iš viruso", patenka į ląstelės branduolį, transformuoti ją į vėžį.

Todėl, lyginant su normalaus ląstelių į naviko konversijos yra dėl to, kad onkogeno yra įvedant į ląstelės chromosomą, ji suteikia naują kokybę, kuri leidžia, kad ji nekontroliuojamai atkartoti organizme, kad susidarytų vėžinių ląstelių klonas. Transformacijos normaliam ląstelių į vėžio mechanizmas panašus transdukcijos bakterijas, kurioje vidutinio fago integruotas į bakterijų chromosomos, endows juos su naujų savybių. Tai dar labiau tikėtina, kad onkogeninėmis virusai elgiasi kaip transpozonais: jie gali būti integruota į chromosomą, jį perkelti iš vienos vietos į kitą arba perkelti iš vienos chromosomos į kitą. Klausimo esmė yra tokia: kaip Proto-onkogeno tampa onkogeno kai jis bendrauja su virusu? Pirmiausia būtina atkreipti dėmesį į svarbų faktą, kad virusas, nes didelio dydžio reprodukcijos vykdytojų dirbti su daug didesniu veiklos nei rėmėjų eukariotinių ląstelių. Todėl kai vienas Reife integruota į ląstelę šalia vienos iš prokalbės onkogenų chromosomos, jis pateikia jo darbas šį geno promotoriaus. Netrukus iš chromosomos, viruso genomo valandėlė apie savo prokalbės onkogeno, pastaroji tampa viruso genomą ir virsta onkogeno ir virusu vienas -. Vienoje + Reife integruota į kitos ląstelės chromosomoje, tai turi onc Reife vienu metu transduce ją onkogeno ir su visomis pasekmėmis. Tai yra labiausiai paplitusi onkogeninių formavimosi mechanizmas (vienas +) - Virus ir pradedama transformacijos normalios ląstelės į naviko. Yra ir kitų mechanizmų konvertuojant prokalbės onkogeną į onkogeno:

• protonekogeno translokacija, dėl kurios protoonkogenas yra stiprus viruso promotoriaus, kuris jį kontroliuoja, kaimynystėje;
• proto-onkogeno stiprinimas, dėl kurio padidėja jo kopijų skaičius, taip pat sintezės produkto kiekis;
• proto-onkogeno konvertavimas į onkogeną yra susijęs su mutacijomis, kurias sukelia fizikiniai ir cheminiai mutagenai.

Taigi pagrindinės proto-onkogeno transformacijos į onkogeną priežastys yra šios:

• Proto-onkogeno įtraukimas į viruso genomą ir pastarojo konversija į vieną + virusą.
• Proto-onkogeno įvedimas kontroliuojant stipriam promotoriui dėl viruso integravimo arba dėl geno bloko perkėlimo į chromosomą.
• Taškinės mutacijos protooncogene.

Proto-onkogenų stiprinimas. Visų šių įvykių pasekmės gali būti:

• Onkogeno baltymo produkto specifiškumo ar aktyvumo pasikeitimas, ypač todėl, kad labai dažnai protoonkogeno įtraukimas į viruso genomą yra kartu su protoonkogeno mutacijomis;
• ląstelių specifinis ir laikinas šio produkto reguliavimas;
• sintezuojamas onkogeno baltymo produkto kiekio padidėjimas.

Onkogeno produktai taip pat yra baltymų kinazės ir transkripcijos veiksniai, todėl baltymų kinazių aktyvumo ir specifiškumo sutrikimai laikomi pradiniais veiksniais normalios ląstelės transformavimui į naviko ląstelę. Kadangi proto-onkogenų šeima susideda iš 20-30 genų, į onkogenų šeimą, be abejo, yra ne daugiau kaip trys dešimtys variantų.

Tačiau tokių ląstelių piktybinė liga priklauso ne tik nuo protonogenezų mutacijų, bet ir nuo normos ląstelėje būdingo genetinės aplinkos poveikio genams. Tai šiuolaikinė vėžio genų teorija.

Taigi pagrindinė normalios ląstelės transformacijos į piktybinę kamieną priežastis - tai proto-onkogeno mutacija arba jo įvedimas į galingą viruso promotorių kontrolę. Įvairūs išoriniai veiksniai, skatinantys navikų (cheminių medžiagų, jonizuojančiosios spinduliuotės, UV spinduliavimo, virusų ir tt) susidarymą. Veikti tuo pačiu tikslu - protooncogen. Jie randami kiekvieno žmogaus ląstelių chromosomose. Šių veiksnių įtaka įtraukia vieną ar kitą genetinį mechanizmą, kuris sukelia protoinkogeno funkcijos pasikeitimą, o tai savo ruožtu sukelia normalios ląstelės degeneraciją į piktybinę.

Vėžio ląstelė pati atlieka virusinius virusinius baltymus arba savo pakeistus baltymus. Jis yra pripažintas T-citotoksinių limfocitų ir sunaikinamas dalyvaujant kitiems imuninės sistemos mechanizmams. Be to, citotoksinių T limfocitų-vėžinės ląstelės yra pripažintas ir sunaikinami kitomis ląstelių žudikas: NK, Pit-ląstelių, B-žudikas ir K ląstelių, kurių kurio citotoksinis aktyvumas priklauso nuo antikūno. K-ląstelėse gali veikti polimorfonukleariniai leukocitai; makrofagai; monocitai; trombocitai; limfinio audinio mononuklearinės ląstelės, neturinčios T ir B limfocitų žymenų; T limfocitai, turintys IgM Fc receptorius.

Antimutinį poveikį palaiko interferonai ir kai kurie kiti biologiškai aktyvūs junginiai, kuriuos sudaro imunokompetentinės ląstelės. Visų pirma, vėžines ląsteles pripažįsta ir sunaikina daugybė citokinų, ypač tokių kaip naviko nekrozės faktorius ir limfotoksinas. Jie yra susiję baltymai, turintys platų biologinį aktyvumą. Vėžinio nekrozės faktorius (TNF) yra vienas iš pagrindinių organizmo uždegiminių ir imuninių reakcijų tarpininkų. Jis sintezuojamas įvairių imuninės sistemos ląstelių, daugiausia makrofagų, T limfocitų ir kepenų Kupffer ląstelių. TNOa 1975 m. Atrado E. Karswellas ir jo kolegos; tai polipeptidas, kurio masė yra 17 kD. Jis turi sudėtingą pleiotropinį poveikį: jis skatina MHC II klasės molekulių ekspresiją imunokompetentingose ląstelėse; stimuliuoja interleukinų IL-1 ir IL-6 gamybą, prostaglandino PGE2 (jis veikia kaip neigiamas TNF sekrecijos mechanizmo reguliatorius); Tai daro chemotaktinį aktyvumą prieš subrendusių T-limfocitų ir tt Svarbiausias fiziologinis vaidmuo TNF - .. Ląstelių augimo moduliacija organizme (augimo reguliavimo ir tsitodifferentsiruyuschaya funkcija). Be to, jis selektyviai slopina piktybinių ląstelių augimą ir sukelia jų išsiskyrimą. Manoma, kad TNF augimą moduliuojantis aktyvumas gali būti naudojamas priešinga kryptimi, ty skatinti normalią augimą ir slopinti piktybinių ląstelių augimą.

Limfotoksino arba TNF-beta, - .. M M baltymai apie 80 kDa ir yra sintetinamas kai kurių T-limfocitų subpopuliacijų, taip pat turi galimybę Łyse ląsteles taikinius guolis užsienio antigenų. Gebėjimas aktyvuoti NK-ląstelių, K ląstelių, makrofagų funkciją, neutrofilų turėti kitų peptidų, ypač peptidus, kurie yra fragmentai IgG molekulės, pvz taftein (cytophilous polipeptido, išskirto iš CH2 domenas), fragmentus, Fab, Fc tt Tik dėka nuolat sąveikaujant imuninei sistemai suteikia priešvėžinį imunitetą.

Dauguma žmonių neturi vėžį, o ne todėl, kad jie neturi mutantas vėžines ląsteles, taip, kad pastarosios, kuris kilo laiku yra pripažįstamos ir sunaikinta citotoksinių T-limfocitų ir kitose imuninei sistemai anksčiau nei laiko duoti piktybinis sėklą. Šie žmonės priešvėžiniai imunitetas veikia patikimai. Priešingai, pacientams, sergantiems vėžiu, mutantas ląstelės nėra aptikta metu arba ne sunaikinti imuninę sistemą, ir laisvai ir nekontroliuojamai daugintis. Todėl, kad vėžys - tai yra imunodeficitas pasekmė. Kas yra imunitetas taip kenčiantį nurodo - būtina išsiaiškinti, nustatyti efektyvesnius būdus kovoje su liga. Šiuo atžvilgiu, didelis dėmesys skiriamas vėžio bioterapii būdais, remiantis išsamia ir nuoseklia naudojimą moduliatoriai Biologinės ir imunologinį reaktyvumą, ty. E. Cheminių medžiagų sintetinamas imuniteto ląsteles, kurios gali pakeisti tarp reakcijos kūno sąveiką su vėžinių ląstelių ir teikti priešvėžinį imunitetą. Su tokiais modifikatorius imunologinio reaktyvumas tampa įmanoma daryti įtaką apskritai nuo imuninės sistemos, ir pasirinktinai bent atskirų jos mechanizmus, įskaitant kontroliuoti formavimo aktyvuojant veiksnius, proliferaciją, diferenciaciją, sintezę, interleukinų,, auglio nekrozės faktoriaus, limfotoksino, interferonų ir T. N ., siekiant pašalinti imunodeficito ir vėžio gydymo būseną padidinti jos veiksmingumą. Jau turi išgydyti žmogaus mieloma naudojant limfokinas aktyvuota žudikas ląstelių, ir interleukino-2. Eksperimentinio ir klinikinė imunoterapija nurodyta šias sritis vėžio.

• Įvesta imuninės sistemos aktyvuota ląstelė į naviko audinius.
• Limfos ir / arba monokinų naudojimas.
• Bakterinės kilmės imunomoduliatorių (efektyviausių LPS ir peptidoglikano darinių) ir jų sukeliamų produktų, ypač TNF, naudojimas.
• Priešvėžinių antikūnų, įskaitant monokloninius antikūnus, naudojimas.
• Kombinuotas skirtingų krypčių naudojimas, pavyzdžiui, pirmasis ir antrasis.

Imunologinių reaktyvumo moduliatorių naudojimo vėžio bioterapijai perspektyvos yra neįprastai plačios.

[1], [2], [3], [4], [5],