Auglio „skydo“ pavertimas ginklu prieš save patį

Pasak Peterio Insio Wango, naviko ląstelės yra „gudrios“. Jie turi grėsmingų būdų, kaip išvengti žmogaus imuninio atsako, kuris kovoja su šiais vėžiniais įsibrovėliais. Auglio ląstelės ekspresuoja užprogramuotas mirties ligando 1 (PD-L1) molekules, kurios veikia kaip apsauginis skydas, kuris slopina mūsų imunines ląsteles ir sudaro kliūtį tikslinėms vėžio imunoterapijai. P >

Wangas, Alfredo E. Manno biomedicinos inžinerijos katedros vedėjas ir Dwighto K. Ir Hildagard E. Baum biomedicinos inžinerijos katedros vedėjas vadovauja laboratorijai, skirtai novatoriškiems tyrimams, susijusiems su inžinerinėmis imunoterapijomis, kurios panaudoja žmogaus imuninę sistemą būsimam arsenalui sukurti kovojant su vėžiu.

Wango laboratorijos tyrėjai sukūrė naują metodą, kuris paverčia klastingus naviko ląstelės gynybos mechanizmus prieš save, paverčiant šias „skydo“ molekules Wang laboratorijos chimerinių antigenų receptorių (CAR) T ląstelių, kurios užprogramuotos pulti vėžį, taikiniais. p>

Darbas, kurį atliko Wang laboratorijos doktorantas Lingshan Zhu, Wang, podoktorantas Longwei Liu ir jų bendraautoriai, buvo paskelbti žurnale ACS Nano.

CAR T-ląstelių terapija – tai revoliucinis vėžio gydymo būdas, kurio metu iš paciento pašalinamos T ląstelės, baltųjų kraujo kūnelių tipas, ir aprūpinami unikaliu chimeriniu antigeno receptoriumi (CAR). CAR prisijungia prie antigenų, susijusių su vėžinėmis ląstelėmis, nukreipdamas T ląsteles sunaikinti vėžines ląsteles.

Naujausias Wango laboratorijos darbas yra sukurtas monokūnas, skirtas CAR T ląstelėms, kurias komanda vadina PDbody, kuris jungiasi prie vėžio ląstelės PD-L1 baltymo, todėl CAR atpažįsta naviko ląstelę ir blokuoja jos apsaugą. P>

"Įsivaizduokite, kad CAR yra tikras automobilis. Turite variklį ir benziną. Bet jūs taip pat turite stabdžius. Iš esmės variklis ir benzinas stumia CAR T, kad judėtų į priekį ir sunaikintų auglį. Tačiau PD-L1 veikia kaip stabdys, kuris jį sustabdo“, – sakė Wang.

Šiame darbe Zhu, Liu, Wang ir komanda sukūrė T ląsteles, kad blokuotų šį slopinamąjį „stabdymo“ mechanizmą ir paverstų PD-L1 molekulę žudymo taikiniu.

"Ši PDbody-CAR chimerinė molekulė gali paskatinti mūsų CAR T užpulti, atpažinti ir sunaikinti naviką. Tuo pačiu metu ji blokuos ir neleis naviko ląstelei sustabdyti CAR T ataką. Taigi mūsų CAR T bus būti galingesnis“, – sakė Wang.

CAR T-ląstelių terapija yra veiksmingiausia gydant „skystąjį“ vėžį, pvz., leukemiją. Mokslininkų tikslas buvo sukurti pažangias CAR T ląsteles, kurios galėtų atskirti vėžines ląsteles nuo sveikų.

Wango laboratorija tiria būdus, kaip pritaikyti technologiją į navikus, kad CAR T ląstelės būtų aktyvuotos naviko vietoje nepažeidžiant sveikų audinių.

Šiame darbe komanda daugiausia dėmesio skyrė labai invazinei krūties vėžio formai, kuri išreiškia baltymą PD-L1. Tačiau PD-L1 taip pat ekspresuoja kitų tipų ląstelės. Todėl mokslininkai ištyrė unikalią naviko mikroaplinką – ląsteles ir matricas, esančias tiesiai aplink naviką – siekdami užtikrinti, kad jų sukurtas PD kūnas specifiškiau prisijungtų prie vėžio ląstelių.

"Mes žinome, kad naviko mikroaplinkos pH yra palyginti žemas - jis šiek tiek rūgštus", - sakė Zhu. "Taigi mes norėjome, kad mūsų PD kūnas turėtų geresnį prisijungimo gebėjimą rūgštinėje mikroaplinkoje, o tai padės mūsų PD organizmui atskirti naviko ląsteles nuo kitų aplinkinių ląstelių."

Siekdama pagerinti gydymo tikslumą, komanda naudojo patentuotą genetinių vartų sistemą, vadinamą SynNotch, kuri užtikrina, kad CAR T ląstelės su PDkūnu atakuotų tik vėžines ląsteles, kurios ekspresuoja kitą baltymą, žinomą kaip CD19, ir sumažina sveikų ląstelių pažeidimo riziką.

"Paprasčiau tariant, T ląstelės bus aktyvuotos tik naviko vietoje dėl šios SynNotch blokavimo sistemos", - sakė Zhu. "Ne tik pH yra rūgštesnis, bet ir auglio ląstelės paviršius lems, ar T ląstelė yra aktyvuota, todėl galime kontroliuoti du lygius."

Zhu pažymėjo, kad komanda naudojo pelės modelį, o rezultatai parodė, kad SynNotch blokavimo sistema nukreipia CAR T ląsteles su PDkūnu, kad jos aktyvuotųsi tik naviko vietoje, sunaikindamos naviko ląsteles ir išlikdamos saugios kitoms gyvūno dalims.

Evoliucijos įkvėptas PDbody kūrimo procesas

Komanda naudojo skaičiavimo metodus ir sėmėsi įkvėpimo iš evoliucijos proceso, kad sukurtų tinkintus PDkūnus. Nukreipta evoliucija yra procesas, naudojamas biomedicinos inžinerijoje, siekiant imituoti natūralios atrankos procesą laboratorijoje.

Tyrėjai sukūrė nukreiptos evoliucijos platformą su milžiniška jų sukurto baltymo iteracijų biblioteka, kad išsiaiškintų, kuri versija gali būti efektyviausia.

„Mums reikėjo sukurti kažką, kas atpažintų PD-L1 naviko paviršiuje“, – sakė Wang.

„Naudodami kryptingą evoliuciją, pasirinkome daugybę skirtingų monokūnų mutacijų, kad pasirinktume, kuri iš jų prisijungtų prie PD-L1. Pasirinkta versija turi šias savybes, kurios gali ne tik atpažinti naviką PD-L1, bet ir blokuoti slopinimo mechanizmą, kurią turi, ir nukreipti CAR T ląstelę į naviko paviršių, kad atakuotų ir sunaikintų naviko ląsteles.“

„Įsivaizduokite, jei norėtumėte rasti labai specifinę žuvį vandenyne, tai būtų tikrai sunku“, - sakė Liu. "Tačiau dabar, naudodami mūsų sukurtą nukreiptos evoliucijos platformą, turime būdą, kaip nukreipti šiuos specifinius baltymus su norima funkcija."

Tyrėjų komanda dabar tiria, kaip optimizuoti baltymus, kad būtų sukurtos dar tikslesnės ir veiksmingesnės CAR T ląstelės, prieš pradėdami naudoti klinikines priemones. Tai taip pat apima baltymų integravimą su Wang laboratorijos naujoviškomis ultragarso programomis, kad būtų galima nuotoliniu būdu valdyti CAR T ląsteles, kad jos aktyvuotųsi tik naviko vietose.

„Dabar turime visus šiuos genetinius įrankius, kad galėtume manipuliuoti, kontroliuoti ir programuoti šias imunines ląsteles, kad jos turėtų kuo daugiau galios ir veiktų“, – sakė Wang. "Tikimės sukurti naujų būdų, kaip nukreipti jų funkciją ypač sudėtingam kietųjų navikų gydymui."