Nustatyta, kad taikinys neutralizuoja toksiškus baltymus sergant Parkinsono liga
Paskutinį kartą peržiūrėta: 14.06.2024
Visas „iLive“ turinys yra peržiūrėtas medicinoje arba tikrinamas, kad būtų užtikrintas kuo didesnis faktinis tikslumas.
Mes turime griežtas įsigijimo gaires ir susiejamos tik su geros reputacijos žiniasklaidos svetainėmis, akademinių tyrimų institucijomis ir, jei įmanoma, medicininiu požiūriu peržiūrimais tyrimais. Atkreipkite dėmesį, kad skliausteliuose ([1], [2] ir tt) esantys numeriai yra paspaudžiami nuorodos į šias studijas.
Jei manote, kad bet koks mūsų turinys yra netikslus, pasenęs arba kitaip abejotinas, pasirinkite jį ir paspauskite Ctrl + Enter.
UAB (Barselonos autonominis universitetas) tyrėjai nustatė vietą ankstyvuosiuose alfa-sinukleino baltymo agregatuose, kuriuos galima nukreipti, kad jis netaptų toksiškomis amiloidinėmis fibrilėmis, kurios kaupiasi Parkinsono liga sergančių žmonių smegenyse. Stilius>.
Šis atradimas neseniai buvo paskelbtas Amerikos chemijos draugijos žurnale tyrime, kuris gilina supratimą apie šių pradinių agregatų arba oligomerų struktūrines savybes ir atveria duris naujų terapinių strategijų kūrimui, siekiant jas inaktyvuoti.
Tyrimą atliko mokslininkai Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols ir Irantzu Palhares iš Biotechnologijos ir biomedicinos instituto (IBB) bei Biochemijos ir molekulinės biologijos katedros.
Alfa-sinukleino agregacija yra būdingas Parkinsono ligos ir kitų sinukleinopatijų požymis. Tai dinamiškas procesas, kurio metu baltymai savaime susirenka ir sudaro oligomerus, kurie ilgainiui virsta toksiškomis amiloidinėmis fibrilėmis, kurios kaupiasi paciento smegenyse.
Alfa-sinukleino oligomerai atlieka pagrindinį vaidmenį vystantis ir progresuojant ligai, todėl yra perspektyvūs gydymo ir diagnostikos tikslai, ypač ankstyvosiose ligos stadijose. Tačiau jų laikinas ir labai dinamiškas pobūdis riboja jų struktūros tyrimą ir apsunkina gydymo metodus, kuriais siekiama juos blokuoti.
Ankstesniame tyrime mokslininkai nustatė, kad maža molekulė, bakterinis peptidas PSMα3, slopina alfa-sinukleino agregaciją, prisijungdamas prie oligomerų, blokuodamas fibrilių perėjimą ir slopindamas neurotoksiškumą. Šiame tyrime jie nustatė, kur, kaip ir kada šis jungimasis vyksta oligomeruose, nustatydami pagrindinę struktūrinio konversijos proceso sritį, susijusią su Parkinsono ligos patogeneze.
"Mes nustatėme sekos struktūrą, kuri reikalinga oligomerams paversti fibrilėmis, taip atveriant naują lauką molekulėms, nukreiptoms į oligomerus, kurti. Naudodami šią sritį galime sukurti naujas molekules, kurios daug kuo imituoja PSMα3 savybes. Didesnis afinitetas ir stiprumas“, – aiškina Ventura, IBB Baltymų susilankstymo ir konformacinių ligų tyrimų grupės direktorius ir tyrimo koordinatorius.
Sujungę struktūrines, biofizines ir biochemines analizes, mokslininkai nustatė, kad PSMα3 veikia prisijungdamas prie vieno alfa-sinukleino galo (N-galo), kuris reguliuoja oligomerų pavertimo fibrilėmis procesą. Surištas peptidas apima du nedidelius gretimus baltymo regionus P1 ir P2, kurie, kaip įrodyta, yra labai svarbūs šiam patologiniam perėjimui.
"Šis regionas yra idealus terapinis taikinys, nes jį atpažįsta tik oligomeruose esantys peptidai; tai leidžia mums nukreipti agregatus nepažeidžiant funkcinės monomerinės alfa-sinukleino formos, kuri yra būtina normaliai smegenų funkcijai", - sako Ventura.
p>Tyrimas taip pat turi įtakos mūsų supratimui apie paveldimos Parkinsono ligos formos molekulinius mechanizmus. Ši forma, kuri dažniausiai pasireiškia jaunesnio amžiaus žmonėms, dažnai siejama su mutacijomis, esančiomis alfa-sinukleino P2 srityje, pvz., G51D mutacija, kuri sukelia vieną agresyviausių ligos formų.
Tyrėjai parodė, kad G51D mutacija nustatytame kritiniame regione sukelia konformacinius svyravimus, kurie sulėtina oligomerų virsmą fibrilėmis. Dėl šio sulėtėjimo kaupiasi toksiški, ilgai gyvenantys oligomerai, kuriuos neefektyviai apdoroja molekuliniai chaperonai, bandantys juos suskaidyti.
„Mūsų atradimas gali padėti sukurti specifinius peptidus, galinčius nukreipti į šias mutavusias alfa-sinukleino formas, taigi pritaikyti individualų požiūrį į gydymą tiems, kurie serga paveldima Parkinsono ligos forma. Jau dirbame kurdami šios molekulės“, – sako Ventura.