Buvo atrastas antibiotikas lolamicinas, kuris naikina pavojingas bakterijas nepažeisdamas žarnyno mikrobiomo.

Neseniai Nature paskelbtas tyrimas parodė, kad JAV mokslininkai sukūrė ir atrado naują selektyvų antibiotiką, vadinamą lolamicinu, kuris nukreiptas į gramneigiamų lipoproteinų transportavimo sistemą. Bakterijos. Tyrėjai nustatė, kad lolamicinas yra veiksmingas prieš daugeliui vaistų atsparius gramneigiamus patogenus, yra veiksmingas pelių infekcijos modeliuose, išsaugo žarnyno mikrobiomą ir apsaugo nuo antrinių infekcijų.

Antibiotikai gali sutrikdyti žarnyno mikrobiomą, todėl padidėja jautrumas patogenams, tokiems kaip C. Difficile, ir padidėja virškinimo trakto, inkstų ir hematologinių problemų rizika. Dauguma antibiotikų, nesvarbu, gramteigiamų ar plataus spektro, kenkia žarnyno komensaliams ir sukelia disbiozę. Tik gramneigiamų antibiotikų poveikis mikrobiomui neaiškus dėl jų retumo. Juos sunku aptikti, nes daugumą antibiotikų taikinių turi gramteigiamos ir gramneigiamos bakterijos. Žarnyno mikrobiome yra įvairių gramneigiamų bakterijų, todėl nepatogūs antibiotikai, tokie kaip kolistinas, gali sukelti didelę disbiozę ir apriboti jų naudojimą.

Nepaisant didėjančio naujų antibakterinių vaistų nuo gramneigiamų bakterijų dėl atsparių infekcijų poreikio, Maisto ir vaistų administracija (FDA) per pastaruosius 50 metų nepatvirtino jokios naujos klasės. Atradimą apsunkina sudėtinga membranos struktūra ir gramneigiamų bakterijų ištekėjimo siurbliai. Norint sukurti tik gramneigiamą antibiotiką, kuris išsaugo mikrobiomą, reikia nukreipti į svarbų baltymą, būdingą tik gramneigiamoms bakterijoms, turintiems didelių patogeninių ir kommensinių bakterijų homologijos skirtumų. Šiame tyrime mokslininkai sukūrė ir pranešė apie naują antibiotiką lolamiciną, kuris nukreiptas į periplazminių lipoproteinų Lol transportavimo sistemą, svarbią įvairiems gramneigiamiems patogenams.

Šiame tyrime mokslininkai taikė LolCDE, pagrindinį gramneigiamų bakterijų Lol sistemos komponentą. Siekiant rasti galimus šios sistemos inhibitorius, buvo atlikti ekranai, kurie vėliau buvo susintetinti ir įvertinti. Lolamicino veiksmingumas buvo patikrintas prieš daugeliui vaistų atsparius klinikinius E. Coli, K. Pneumoniae ir E. Cloacae izoliatus. Jautrumo tyrimai buvo atlikti su lolamicinu ir kitais junginiais.

Sukurti lolamicinui atsparūs mutantai ir palyginti jų tinkamumas. Baktericidinis lolamicino poveikis buvo tiriamas naudojant augimo kreives. Konfokalinė mikroskopija buvo naudojama siekiant stebėti tikslinių bakterijų fenotipinius pokyčius. Lolamicino surišimo vietoms ir slopinimo mechanizmui ištirti buvo naudojamas molekulinis modeliavimas ir dinaminis modeliavimas, ansamblio prijungimas ir klasterių analizė.

Be to, pelės tris dienas buvo gydomos piridino pirazolu (1 junginys) ir lolamicinu intraperitoniniu būdu. Lolamicino biologiniam prieinamumui įvertinti buvo atlikti farmakokinetikos tyrimai. Infekcijos modeliai buvo naudojami siekiant palyginti lolamicino ir 1 junginio veiksmingumą gydant pneumoniją ir septicemiją, o lolamicinas taip pat buvo vartojamas per burną. Pelių mikrobiomos buvo analizuojamos naudojant jų išmatų mėginius taikant 16S ribosomų RNR seką. Be to, antibiotikais gydomos pelės buvo veikiamos C. Difficile, kad būtų galima įvertinti jų gebėjimą pačios pašalinti patogeną.

Lolamicinas, LolCDE komplekso inhibitorius, parodė didelį aktyvumą prieš specifinius gramneigiamus patogenus, kurie mažai kaupiasi E. Coli. Lolamicinas pasižymėjo selektyvumu, išsaugodamas ir gramteigiamas, ir gramneigiamas komensalines bakterijas. Jis parodė minimalų toksiškumą žinduolių ląstelėms ir išliko veiksmingas esant žmogaus serumui. Lolamicinas parodė didelį aktyvumą prieš daugeliui vaistų atsparius klinikinius E. Coli, K. Pneumoniae ir E. Cloacae izoliatus. Lolamicinas pranoko kitus junginius, pasižymėdamas siauru minimalių slopinančių koncentracijų diapazonu ir veiksmingumu prieš daugeliui vaistų atsparias padermes.

Atsparių padermių lolCDE seka neatskleidė jokių su atsparumu lolamicinui susijusių mutacijų, o tai išryškino jo, kaip perspektyvaus kandidato į antibiotikus, potencialą. Lolamicinas parodė žemą atsparumo tarp padermių dažnį. LolC ir LolE baltymai buvo nustatyti kaip taikiniai su specifinėmis mutacijomis, susijusiomis su atsparumu. Lolamicinas parodė baktericidinį arba bakteriostatinį poveikį tirtoms bakterijoms. Buvo pastebėtas lolamicinu apdorotų ląstelių patinimas, o tai rodo lipoproteinų transportavimo sutrikimą. Lolamicinui atsparių mutantų fenotipiniai atsakai į gydymą pasikeitė, o tai rodo, kad dalyvauja LolC ir LolE.

Lolamicinas sutrikdė lipoproteinų transportavimą, konkurenciškai slopindamas jungimąsi BS1 ir BS2 vietose. Hidrofobinės sąveikos pasirodė esančios pagrindinės, paaiškinančios junginių su pirminiais aminais efektyvumo sumažėjimą. Atsparumo mutacijos paveikė lolamicino surišimo afinitetą, pabrėždamos jų vaidmenį destabilizuojant surišimo vietas. Lolamicinas, palyginti su 1 junginiu, buvo veiksmingesnis mažinant bakterijų naštą ir padidinant išgyvenamumą infekcijų modeliuose su daugeliui vaistų atspariomis bakterijomis, tokiomis kaip E. Coli AR0349, K. Pneumoniae ir E. Cloacae.

Lolamicino vartojimas per burną parodė didelį biologinį prieinamumą ir veiksmingumą, sumažino bakterijų kiekį ir padidino pelių, užkrėstų kolistinui atsparia E. Coli, išgyvenamumą. Lolamicinas turėjo minimalų poveikį žarnyno mikrobiomui, išlaikydamas jo turtingumą ir įvairovę, palyginti su amoksicilinu ir klindamicinu. Minimali C. Difficile kolonizacija buvo pastebėta lolamicinu gydomose pelėse ir kontroliniuose gyvūnuose. Priešingai, pelėms, gydomoms amoksicilinu arba klindamicinu, nepavyko išvalyti C. Difficile, todėl per visą eksperimentą buvo nustatyta didelė kolonizacija.

Apibendrinant, šiame novatoriškame tyrime nustatyta, kad lolamicinas yra specifinis antibiotikas, galintis sumažinti žarnyno mikrobiomo pažeidimą ir užkirsti kelią antrinėms infekcijoms. Norint patvirtinti klinikinį vaisto naudą, reikalingi tolesni tyrimai ir klinikiniai tyrimai. Ateityje mikrobiomą išsaugantis lolamicino poveikis klinikinėje praktikoje gali suteikti reikšmingų pranašumų, palyginti su dabartiniais plataus spektro antibiotikais, pagerindamas pacientų rezultatus ir bendrą sveikatą.