Nustatytas naujas baltymas, kuris taps diabeto gydymo tikslu

Esminis lygis yra diabetas, kurį sukelia stresas. Mikroskopinis stresas, sukeliantis uždegimą ir užkertant kelią insulino kasos gamybai, ir sisteminis stresas dėl cukraus kiekio kraujyje reguliuojančio hormono praradimo. Mokslininkai iš Kalifornijos San Francisko universiteto (University of California, San Francisco, UCSF) atrado molekulę, kuris vaidina svarbų vaidmenį streso padidėjimas ankstyvosiose stadijose diabetas - baltymų TXNIP (Tioredoksinas-bendrauja baltymo). Ši molekulė stimuliuoja uždegiminio proceso atsiradimą, kuris sukelia insulino gaminamos kasos ląstelių mirtį.

Tyrimo rezultatai skelbiami žurnale "Cell Metabolism" kartu su Vašingtono universiteto mokslininkų darbe "St. Louis" (Vašingtono universitetas, St. Louis).

Šis tyrimas gali būti vadinamas naujų vaistų kūrimo planu, kurio veikimo mechanizmas bus TXNIP poveikio blokavimas ir baltymų sustiprinto uždegiminio proceso prevencija arba sustabdymas. Mokslininkai, dirbantys šioje srityje, mano, kad ši strategija gali būti naudinga pacientams ankstyvoje ligos stadijoje, kai diabetas tik pradeda vystytis ar artimiausioje ateityje (šis periodas vadinamas "medaus mėnuo").

Daugybė klinikinių tyrimų parodė, kad mitybos pokyčiai ir kiti metodai gali sulėtinti cukrinio diabeto pasireiškimą kai kuriems žmonėms ir net užkirsti kelią jo plėtrai kiti. Pagrindinis tikslas šiame tyrime - rasti būdą pratęsti "medaus mėnesį" neterminuotą, aiškina jos direktorius Feroz Papa (Feroz Tėtis), MD, PhD, docentas medicinos bent UCSF ir tyrinėtojas UCSF diabeto centro (UCSF Diabetas centre) ir Kalifornijos instituto kiekybinių Biotechnologijos (Kalifornijos kiekybinių biotechnologijų institutas).

Diabeto pagrindas yra specializuotų kasos ląstelių - beta ląstelių, insulino gaminančių hormonų, reguliavimo cukraus kiekio kraujyje funkcijos sutrikimas. Viena beta ląstelė gali sintetinti vieną milijoną insulino molekulių per minutę. Tai reiškia, kad apie milijardą sveikų kasos beta ląstelių kasmet sukuria daugiau insulino molekulių nei smėlio grūdeliai bet kokiame paplūdimyje ir bet kurioje pasaulio dykumoje. Jei beta ląstelės miršta, kasa negali gaminti pakankamai insulino, o organizmas negali palaikyti tinkamo cukraus kiekio kraujyje. Tai yra būtent tai, kas atsitinka su diabetu.

Pastaraisiais metais atlikti tyrimai leido Dr. Pope ir jo kolegoms padaryti išvadą, kad endoplazminio retikulumo (ER) stresas yra beta ląstelių ir diabeto sunaikinimo pagrindas.

Endoplazminis retikulumas yra bet kurioje ląstelėje, o jos membranos dengtos struktūros yra aiškiai matomos mikroskopu. Visose ląstelėse ER vaidina svarbų vaidmenį, padėdamas apdoroti ir krekuoti baltymus, kuriuos jie sintezuoja. Bet beta ląstelėms ši struktūra yra ypač svarbi dėl jų specializuotos funkcijos - insulino sekrecijos.

Į Endoplazminis tinklas (ER), kad nepataisomai aukšto lygio išskleistų baltymų kaupimasis sukelia hiperaktyvaciją viduląstelinių signalų kelius, vadinamas atsakymą į išskleistų baltymų (skleidėsi baltymų atsakymą, VPV), kurios tikslas yra įgalinti programos apoptozės. Mokslininkai nustatė, kad baltymas TXNIP yra svarbus mazgas "terminalo reaguojant į išskleistų baltymų." Baltymų TXNIP greitai sukeltas IRE1α, pasižymintis kinazės / endoribonuclease (RNazės) Endoplazminis tinklas. Hiperaktyvus IRE1α baltymas padidina mRNR TXNIP stabilumą, mažinant lygį destabilizacijai TXNIP MicroRNA miR-17. Savo ruožtu, padidėjęs baltymo kiekis TXNIP aktyvuoja inflamasomu NLRP3, sukelia skaldymą procaspase-1 ir sekrecijos interleukino 1β (IL-1β) pelių Akita pašalinimas txnip genas sumažina mirties kasos beta ląsteles metu streso ER ir slopina diabeto dėl neteisingo laipsniško proinsulino . Pagaliau, mažų molekulių inhibitorių, iš RN-aze IRE1α slopina sintezės TXNIP, blokuoja IL-1β sekreciją. Tokiu būdu, kelias IRE1α-TXNIP terminalas naudojamas kaip atsakas į išskleistų baltymų skatinti aseptinis uždegimą ir programuojamą ląstelių mirtį, ir gali būti taikiniu veiksmingų narkotikų kūrimu, skirto gydymui ląstelių degeneracinių ligų.

Jei priimsite beta-elementą miniatiūrinei gamyklai, ER gali būti vadinamas laivybos sandėliu - vieta, kurioje galutinis produktas gražiai supakuotas, pateikiamas su adresų etiketėmis ir išsiųstas į paskirties vietą.

Sveikas ląstelių endoplazminis tinklas yra panašus į gerai organizuotą sandėlį: prekės greitai apdorojamos, supakuojamos ir siunčiamos. Ir ER streso būsena primena griuvėsius su laisvais nesupakuotais kroviniais visur. Kuo ilgiau tai tęsiasi, tuo daugiau visko patenka į skilimą, o kūnas radikaliai išsprendžia šią problemą: ji beveik uždega gamyklą į žemę ir uždaro sandėlį.

Remiantis moksliniu požiūriu, ląstelė inicijuoja ER, vadinamą "reakcija į išsiskleidusius baltymus". Šis procesas aktyvuoja uždegimą, kurį medijuoja interleukino-1 baltymas (IL-1), ir galiausiai apima apoptozės programoje užprogramuotą ląstelių mirtį.

Kūno mastu tokie nuostoliai nėra tokie baisūs: kasos blakstienų liekanos kasoje, dauguma žmonių gali sau leisti pragyvenimui prarasti nedidelę jų dalį. Problema ta, kad labai daug žmonių sudegina per daug "sandėlių".

"Kasoje nėra tokio didelio rezervo - jei šios ląstelės pradės mirti, likusieji turės dirbti" du ", - aiškina daktarė Papa. Kai kuriame lūžio taške yra sutrikusi pusiausvyra ir vystosi diabetas.

Pripažindama uždegiminio proceso svarbą diabeto vystymuisi, keli farmacijos kompanijos jau atlieka naujų vaistų klinikinius tyrimus, kurių tikslas yra baltymų interleukinas-1.

Savo darbe dr Popiežius ir jo kolegos pabrėžti vaidmenį iki šiol nepakankamai pagrindinis veikėjas šiame procese - TXNIP baltymai - kaip naujas tikslines narkotikų: TXNIP dalyvauja pradedant destruktyvus stresas ER atsakas į išskleistų baltymų, uždegimas ir ląstelių mirtį.

Tyrėjai nustatė, kad šio proceso pradžioje IRE1 baltymas sukelia TXNIP, kuris tiesiogiai sukelia IL-1 sintezę ir uždegimą. Pašalinus TXNIP iš lygtys saugo ląsteles nuo mirties. Iš tiesų, kai pelės be TXNIP kerta gyvūnus, linkusius vystytis diabetu, palikuonys yra visiškai imunos nuo šios ligos, nes jų insulino gaminantys beta ląstelės gali išgyventi.

Pasak Dr. Papa, TXNIP slopinimas žmonėms gali apsaugoti jų beta ląsteles, galbūt uždelstą diabeto atsiradimą - idėja, kurią dabar reikia išvystyti ir galiausiai išbandyti klinikiniais tyrimais.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]