Akupresūra osteoartritui: kaip blokuoti skausmą ir uždegimą per jonų kanalus

Osteoartritas (OA) paveikia šimtus milijonų žmonių, sukeldamas sąnarių kremzlių pažeidimus, uždegimą ir lėtinį skausmą. Iki šiol visi prieinami vaistai tik palengvino simptomus, nesustabdydami patogenezės. Naujoje apžvalgoje žurnale „ Trends in Pharmacological Sciences“ apibendrinami vis daugiau įrodymų, kad membraniniai jonų kanalai yra chondrocitų gyvavimo ir skausmo suvokimo procesų „epicentre“, todėl yra pagrindiniai terapiniai taikiniai.

Pagrindiniai „žaidėjai“ ir jų vaidmenys

1. Nav1.7 (natrio kanalas)

   • Išreiškiamas nociceptoriuose sinovijoje ir aplink kremzlę.

   • Pagerina skausmo signalų perdavimą iš sąnario į nugaros smegenis.

   • Tikslūs Nav1.7 blokatoriai jau ikiklinikinių tyrimų stadijose demonstruoja galingą analgeziją be bendrosios anestezijos.

2. TRP kanalai (TRPV1, TRPA1 ir kt.)

   • Jie jaučia fizinius ir cheminius dirgiklius (temperatūrą, oksidų tarpininkus).

   • Jų perkonfigūracija sergant OA sukelia skausmo receptorių padidėjusį jautrumą.

   • TRPV1 antagonistai mažina sinovijos skausmą ir patinimą osteoartrito modelyje.

3. Piezo1/2 (mechanosensoriniai kanalai)

   • Svarbus mechanotransdukcijai chondrocituose: reaguoja į kremzlės suspaudimą ir tempimą, reguliuoja Ca²⁺ patekimą.

   • Esant lėtiniam sinovinio skysčio pertekliui, jų peraktyvavimas sukelia kalcio streso kaskadą, dėl kurios atsiranda chondrocitų apoptozė.

   • Pjezo inhibitoriai apsaugo kremzles ir pagerina judrumą ikiklinikinių tyrimų metu.

4. P2X receptoriai (P2X3, P2X7)

   • Ligandų valdomi jonų kanalai, aktyvuojami ekstraląstelinio ir viduląstelinio ATP.

   • ATP agregacija uždegimo paveiktame sąnaryje sukelia ilgalaikę nocicepciją ir uždegimą skatinančių citokinų išsiskyrimą per P2X7.

   • Monokloniniai antikūnai prieš P2X7 mažina kremzlės patinimą ir uždegimo žymenis.

5. ASIC (rūgštį jutantys jonų kanalai) ir chlorido kanalai

   • Uždegtuose sąnariuose užfiksuojamas vietinis pH sumažėjimas, dėl kurio padidėja skausmas.

   • Jų aktyvumo moduliavimas normalizuoja tarpląstelinį pH ir apsaugo nuo matricos skaidymo.

Terapinės strategijos

• Mažų molekulių blokatoriai: daugelis jų jau pasiekė ikiklinikinę fazę, o žiurkių ir triušių modeliuose pastebėtas skausmo sumažėjimas, kremzlės nykimas ir uždegimas.
• Biologiniai agentai: antikūnai ir biologiniai „ardymo“ fragmentai veikia unikalias alosterines vietas kanaluose, išlaikydami normalią fiziologiją kituose audiniuose.
• Genų terapija: naudojant AAV vektorius arba lipidų nanodaleles siRNA arba CRISPR/Cas9 konstrukcijoms pristatyti, siekiant sumažinti kenksmingų jonų kanalų ekspresiją tiesiogiai chondrocituose.
• Pertvarkymas: jau licencijuoti vaistai nuo plaučių ar neurologinių ligų, veikiantys identiškus kanalus, yra testuojami osteoartritu sergantiems pacientams, taip paspartinant klinikinius tyrimus.

Problemos ir sprendimai

1. Selektyvumas

• Daug kanalų yra ir kituose audiniuose (nervuose, kardiomiocituose).
• Sprendimas: vietinis tiekimas (geliai, implantai) ir kontroliuojamas atpalaidavimas per pH ir fermentams jautrius nešiklius, kad vaistas veiktų tik sąnario ertmėje.

2. Į pacientą orientuota terapija

• OA yra heterogeniška liga: skirtingiems pacientams vyrauja mechanotransdukcija, uždegimas arba nocicepcija.
• Sprendimas: Biožymenų patikra (padidėjusios specifinio kanalo raiškos sinovijoje nustatymas), siekiant stratifikuoti pacientus ir paskirti tinkamiausią blokatorių.

Autoriai pabrėžia keturis pagrindinius dalykus:

1. Jonų kanalų vaidmuo osteoartrito patogenezėje
   „Mes parodėme, kad ne tik uždegimas ir mechaninis dilimas, bet ir Nav1.7, TRP ir pjezoelektrinių kanalų iškraipymas tiesiogiai veikia chondrocitų išgyvenamumą ir skausmo suvokimą“, – pažymi pagrindinis apžvalgos autorius.

2. Selektyvios moduliacijos potencialas
   „Mažos molekulės ir alosteriniai antikūnai, nukreipti prieš specifinius kanalų potipių variantus, jau parodė kremzlės degradacijos slopinimą be sisteminio šalutinio poveikio ikiklinikiniuose modeliuose“, – pabrėžia bendraautorius dr. I. Kim.

3. Esamų vaistų perkėlimas į kitas rinkas
   „Vaistai, sukurti neurologijai (Nav1.7 blokatoriai) arba plaučių hipertenzijai (TRP kanalų moduliatoriai), gali būti greitai pritaikyti osteoartrito klinikoje, o tai žymiai paspartins naujų gydymo būdų atsiradimą“, – priduria dr. A. Patel.

4. Poreikis stratifikuoti pacientus
   „OA gali būti „mechanotransdukcinis“, „uždegiminis“ arba „nociceptinis“ – svarbu nustatyti, kurie kanalai vyrauja konkrečiam pacientui, kad būtų galima skirti tikslinius inhibitorius ir pasiekti maksimalų veiksmingumą“, – apibendrina dr. S. Lee.

Perspektyvūs klientai

Apžvalgos autorių teigimu, kombinuotas metodas – vienu metu veikiant keliems pagrindiniams kanalams – gali visapusiškiau palengvinti simptomus ir sulėtinti osteoartrito progresavimą. Be to, tiksliosios osteoartrito medicinos, pagrįstos jonų kanalais, kūrimas žada suasmenintus „išmaniuosius“ vaistus, kurie gali ne tik „išjungti“ skausmą, bet ir palaikyti kremzlių ląstelių gyvybingumą su minimaliu sisteminiu poveikiu.