Didžiausias TTN mutacijų turinčių šeimų tyrimas paaiškina, kas ir kada susirgs kardiomiopatija

Tarptautinė Viktoro Chango širdies instituto vadovaujama komanda išanalizavo 3158 žmonių iš 1043 šeimų, turinčių mutacijas TTN, dažniausiame genetiniame dilatacinę kardiomiopatiją (DKM) lemiančiame faktoriuje, duomenis. Sutrumpėjusių TTN variantų nešiotojai turėjo 21 kartą didesnę DCM riziką nei jų giminaičiai, neturintys šios mutacijos. Tačiau svarbus ne tik genomas: antsvoris, didelis alkoholio vartojimas, taip pat hipertenzija ir 2 tipo diabetas ligos pradžią nukėlė į ankstesnį amžių; prieširdžių virpėjimo istorija maždaug padvigubino tikimybę susidurti su DCM. Darbas buvo paskelbtas žurnale „ European Heart Journal“.

Tyrimo kontekstas

• Apie ką kalbame? Išsiplėtusi kardiomiopatija (DKM) – tai būklė, kai kairysis širdies skilvelis išsitempia ir susilpnėja, dėl to sumažėja širdies pumpavimo funkcija. Tai viena iš dažniausių širdies nepakankamumo ir širdies defibriliatorių implantavimo priežasčių.
• TTN genas ir jo sutrumpinti variantai. TTN koduoja titiną – milžinišką sarkomeros spyruoklinį baltymą. Sutrumpinti TTN variantai (TTNtv) – kai baltymas per anksti nutrūksta – yra dažniausia šeiminės DCM genetinė priežastis. Tačiau yra niuansas: TTNtv aptinkamas ir kai kuriems sveikiems žmonėms, o jų „kenksmingumas“ priklauso nuo geno srities, kurioje įvyko lūžis (svarbūs širdyje aktyviai naudojami egzonai), taip pat nuo foninių veiksnių.
• Kodėl kai kurie nešiotojai yra „apdrausti“, o kiti – ne. TTNtv penetrantas yra nepilnas: rizika yra, tačiau pradžios amžius ir sunkumas labai skiriasi. Įtariama ilgą laiką: kūno svoris ir medžiagų apykaitos profilis, alkoholis, arterinė hipertenzija, cukrinis diabetas, miokardito / virusinių infekcijų epizodai, sunki chemoterapija, nėštumas / pogimdyvinis laikotarpis, taip pat ritmo sutrikimai (pavyzdžiui, prieširdžių virpėjimas) kaip įvykių „palydovas“ ir galimas greitintuvas.
• Kas iki šiol nebuvo aišku. Yra daug atvejų aprašymų ir nedidelių šeimos serijų, tačiau trūksta didelių, sistemingų duomenų apie tai, kiek kiekvienas modifikuojamas veiksnys pakeičia riziką ir kiek metų jis pailgina pasireiškimą. Dėl to sunku:
  • kalbėti su šeimomis suprantama „asmeninės rizikos“ kalba;
  • suprasti, kas ir kada turi sustiprinti stebėjimą (echokardiografiją/MRT, ritmo stebėjimą);
  • planuoti ankstyvas intervencijas (nuo griežto kraujospūdžio ir svorio kontrolės iki prevencinių strategijų aptarimo).
• Kodėl mums reikalingas didelis šeimos registras? Tik didelėse giminaičių grupėse, turinčiose tą pačią mutaciją, galime:
  • atskirti pačios mutacijos įtaką nuo gyvenimo būdo ir gretutinių ligų įtakos;
  • atsižvelgti į lytį ir amžių;
  • patikslinti „rizikos žemėlapį“ ir pritaikyti jį realioje atrankinės patikros ir prevencijos praktikoje.
• Praktinė tokio darbo prasmė. Jei žinome, kad TTNtv nešiotojo rizika ypač padidėja, tarkime, esant antsvoriui, dideliam alkoholio kiekiui ir hipertenzijai, galime iš anksto sudaryti asmeninį planą: ankstyva stebėsena, agresyvus rizikos veiksnių gydymas, atsargumas dėl kardiotoksinių krūvių ir sąmoningas požiūris į ritmo sutrikimus. Tai neatšaukia genetikos, bet suteikia svertų debiuto laiko ir sunkumo atžvilgiu.

Ką tiksliai jie padarė?

• Iki šiol įtraukėme didžiausią šeimos kohortą su patvirtintomis TTN mutacijomis: 3158 dalyvius iš 1043 šeimų Australijoje, Šiaurės Amerikoje, Europoje, Jungtinėje Karalystėje ir Pietų Korėjoje. Visi dalyviai buvo kliniškai įvertinti ir genetiškai ištirti. Tada susiejome mutacijos tipą ir amžių diagnozės nustatymo metu su medicininiais ir elgesio rizikos veiksniais (hipertenzija, koronarinė širdies liga, nutukimas, diabetas, skydliaukės ligos, alkoholis, fizinis aktyvumas ir kt.).
• Pagrindiniai rodikliai: DCM rizika TTNtv x21 nešiotojams, palyginti su genetiškai artimais šeimos nariais be mutacijos; vyrams diagnozė buvo nustatyta anksčiau nei moterims.
• Svarbi „pastaba paraštėse“: prie ankstesnių „genetinių“ darbų autoriai pridėjo modifikuojamų veiksnių analizę. Antsvoris ir didelis alkoholio vartojimas, taip pat hipertenzija ir diabetas paspartino ligos atsiradimą; prieširdžių virpėjimas buvo susijęs su dviguba rizikos padidėjimu.

Kodėl tai svarbu?

• DCM yra dažna liga – maždaug 1 iš 250 žmonių – ir dažnai sukelia širdies nepakankamumą bei staigų širdies sustojimą. Supratimas, kas šeimoje yra „rizikos grupėje“, gali padėti anksti stebėti ir užkirsti kelią ligai.
• TTN galima ištirti „iš kraujo“. Yra atliekami sutrumpintų TTN variantų tyrimai, kurie leidžia aiškiau nustatyti, kokia didelė yra nešiotojo rizika ir kokie įpročiai bei ligos yra ypač pavojingi, susiję su šia mutacija.
• Autoriai pabrėžia, kad paveldimumas nėra mirties nuosprendis. Elgesio pokyčiai (svorio metimas, alkoholio vartojimo kontrolė), gretutinių ligų gydymas ir ankstyva širdies terapijos pradžia gali atidėti DCM metams ir dešimtmečiams – tai reikėtų išbandyti būsimuose prevencijos tyrimuose.

Ką tai reiškia praktiškai (jei šeimoje jau nustatyta TTN mutacija)

• Šeimos ir gydytojai: TTNtv operatoriams naudingas reguliarus echokardiografijos / MRT stebėjimas, ritmo stebėjimas, griežtas darbas su rizikos veiksniais (kraujospūdžiu, svoriu, cukrumi) ir saikingas alkoholio vartojimas. Kalbama ne apie „sterilų gyvenimą“, o apie bendros širdies apkrovos sumažinimą.
• Klinikų specialistams: rezultatai patvirtina individualų nešiotojų patikrinimą (atsižvelgiant į lytį ir gretutines ligas) ir ankstyvos intervencijos besimptomiams pacientams planavimą: kada ir kam skirti terapiją prieš pasireiškiant simptomams, yra atviras klausimas, kurį dabar galima patikrinti.

Svarbūs atsakomybės apribojimai

• Tyrimas yra stebėjimo: jis rodo sąsajas, o ne priežastinį ryšį. Gyvenimo būdo ir gretutinių ligų stebėjimas yra prasmingas, tačiau straipsnis nepateikia „visam laikui išgydomo DCM“.
• Tai konkrečiai taikoma šeiminiams atvejams, susijusiems su TTN; šie rezultatai nėra visiškai taikomi kitiems genams ir „sporadinėms“ kardiomiopatijoms.
• Nors išsamesnė informacija pateikiama pranešimuose spaudai ir naujienose, visas straipsnis šiuo metu yra internete adresu DOI 10.1093/eurheartj/ehaf380 (išankstinio publikavimo puslapis jau paskelbtas). Stebėkite galutinę versiją, kurioje rasite visas metodologines detales.

Išvada

TTN genas labai padidina DCM riziką, tačiau ligos pasireiškimo laikas labai priklauso nuo širdies būklės – svorio, kraujospūdžio, cukraus, alkoholio ir gretutinių diagnozių. Ir tai gera žinia: šiandien galime daryti įtaką daliai rizikos, o mokslas ruošia dirvą ankstyvai prevencinei terapijai nešiotojams.

Šaltinis ir išsami informacija: Viktoro Chango širdies tyrimų instituto spaudos medžiaga ir naujienos apie publikaciją žurnale „European Heart Journal“ ( DOI: 10.1093/eurheartj/ehaf380 ).