Kaip vaikų imuninė sistema „išmoksta“ atpažinti streptokoką A ir ką tai reiškia būsimai vakcinai

Streptococcus pyogenes – jau minėtas A grupės streptokokas – atrodo kaip nekenksmingas peršalimo palydovas, tačiau jis sukelia tonzilitą, impetigą (piodermiją), skarlatiną ir sunkiais atvejais reumatinę širdies ligą. Jis siejamas su maždaug pusės milijono mirčių kasmet, o pagrindinė našta tenka mažas ir vidutines pajamas gaunančioms šalims. Vakcina galėtų radikaliai pakeisti situaciją, tačiau kyla esminis klausimas: kokie natūralios apsaugos mechanizmai apskritai susidaro žmonėms ir į ką „taiko“ bakterijos?

Gambijos tyrėjų komanda į šį klausimą atsakė pačiu „gyviausiu“ būdu: metus stebėjo šeimas, reguliariai imdami tepinėlius iš gerklės ir odos, taip pat kraujo tyrimus – nuo naujagimių iki pagyvenusių žmonių. Rezultatas – retas „filmas“, kuriame išsamiai aprašoma, kaip žmonėms, kontaktuojant su bakterijomis, susidaro humoralinis imunitetas (antikūnai), ir kurie antikūnai yra susiję su realia apsauga nuo naujų infekcijos epizodų. Tyrimas buvo paskelbtas žurnale „ Nature Medicine“.

Kas tiksliai buvo tirta?

Mokslininkai tyrinėjo antikūnus prieš dvi bakterijų taikinių klases:

1. Konservuoti antigenai yra regionai, būdingi daugeliui padermių:

• SLO (streptolizinas O): toksinas, kuris naikina kraujo ląsteles.
• SpyCEP: fermentas, kuris „kerta“ signalizacijos molekules (pvz., IL-8), neleisdamas imuninėms ląstelėms patekti į infekcijos vietą.
• SpyAD: daugiafunkcinis baltymas, svarbus bakterijų prisitvirtinimui ir dalijimuisi.
• GAC: grupinis angliavandenis streptokokų paviršiuje.

Be to, buvo išmatuotas DNaseB, dažnai kaip neseniai įvykusio kontakto su bakterijomis „švyturys“.

2. M baltymas yra labiausiai „imunogeniškas“ S. pyogenes paviršiuje. Jo viršūnė labai skiriasi priklausomai nuo padermės (jų yra šimtai, todėl ir vadinami „emm tipais“). Antikūnai prieš jį paprastai yra specifiniai tipui: jie labai gerai atakuoja „savo“ tipą, bet blogiau atakuoja kitus.

Tuo pačiu metu buvo atlikti funkciniai testai: ar serumas su dideliu šių antikūnų kiekiu tikrai kažką daro – blokuoja toksiną, trukdo fermentui, padeda imuninėms ląstelėms „suvalgyti“ bakterijas.

Dizainas: nuo gimdymo namų iki kiemo

• Motinos ir kūdikio kohorta (94 poros): motinos ir virkštelės kraujas gimimo metu, vėliau keliais momentais pirmaisiais vaiko gyvenimo metais.
• Namų ūkiai (SpyCATS): 442 žmonės iš 44 šeimų, mėnesiniai vizitai ir neplanuoti vizitai dėl simptomų. Per 13 mėnesių: 108 ligos epizodai (daugiausia pioderma) ir 90 nešiojimo epizodų (bakterijos yra, simptomų nėra).

Tai svarbu: Gambijoje piodermija ir nešiojimas nėra neįprasti, vaikai dažnai gana anksti susiduria su skirtingais viruso kamienais.

Įdomiausia – punktas po punkto

1) Motinos antikūnai yra... ir greitai išnyksta

Per placentą kūdikiai gauna gana padorius IgG kiekius prieš SLO/SpyAD/SpyCEP (dar blogiau – prieš angliavandenių GAC). Tačiau pirmaisiais mėnesiais šių antikūnų kiekis sumažėja. Maždaug kas ketvirtas vaikas (23 %) patiria serologinį „šuolį“ – tai neabejotinas pirmojo kontakto su bakterijomis ir nuosavos apsaugos formavimosi pradžios ženklas.

2) Antikūnų kiekio padidėjimas yra stipriausias vaikams iki 2 metų amžiaus

Ir tai po bet kokių įvykių: tonzilito, piodermijos ir net besimptomio nešiojimo – tiek ryklėje, tiek ant odos. Logiška: kuo žemesnė „bazinė“ juosta, tuo aukštesnė „banga“ po susidūrimo su antigenu.

3) Pagrindinė išvada: didelis antikūnų prieš SLO, SpyAD ir SpyCEP kiekis yra susijęs su mažesne naujų reiškinių rizika.

Autoriai atidžiai parodė, kad jei šių trijų konservatyvių antigenų IgG lygis viršija tam tikrą ribą, tikimybė, kad per ateinančias savaites pasireikš kultūriniu tyrimu patvirtintas epizodas (liga ar nešiojimas), yra mažesnė. Ir poveikis išliko net atsižvelgiant į amžių, lytį, šeimos dydį ir... antikūnų prieš M baltymą lygį.

Vertimas į žmogaus kalbą: antikūnai prieš įprastus padermių taikinius nėra tik gražus grafikas. Jie iš tiesų susiję su praktine apsauga.

Be to, jei kelių šių antikūnų kiekis buvo aukštas vienu metu, apsauga atrodė stipresnė – tarsi šarvų sluoksniai.

4) Ar šie antikūnai iš tikrųjų „veikia“?

Taip. Kur „surišančiojo“ IgG kiekis buvo didesnis:

• serumas geriau slopino SLO toksino sukeltą hemolizę,
• stipriau sutrikdė SpyCEP fermento gebėjimą „pjauti“ IL-8,
• žymiai padidėjusi opsonifagocitozė (imuninės ląstelės lengviau „supakuoja“ taikinius) – tiek su dalelėmis, tiek su visomis emm1 bakterijomis.

5) O kaip dėl antikūnų prieš M-baltymą?

Jie taip pat auga po įvykių – bet, kaip ir tikėtasi, stipriau „savo“ tipo (homologinių), silpniau „giminaičių“ grupėje ir beveik visai ne „užsieniečių“ grupėje. Didesnis „grupei svarbių“ antikūnų prieš M baltymą kiekis taip pat buvo susijęs su sumažėjusia rizika. Tačiau – ir tai svarbu – net atsižvelgiant į anti-M, apsaugos ryšys su antikūnais prieš SLO/SpyAD/SpyCEP išliko nepriklausomas.

Kodėl tai didelis žingsnis vakcinos srityje

Yra dvi pagrindinės strategijos:

• Daugiavalentės vakcinos, papildytos M baltymu: tai dažniausiai pasitaikančių emm tipų „kokteilis“ ir viltis kryžminės apsaugos „klasteriuose“. Problema ta, kad tokiose šalyse kaip Gambija atmainos yra labai įvairios ir sunku patekti „į viršūnę“.
• Vakcinos nuo konservatyvių antigenų (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC ir kt.): teoriškai „platus skėtis“ nuo daugelio atmainų.

Šio tyrimo naujumas yra tas, kad jis buvo įrodytas realiame gyvenime: didelis antikūnų prieš SLO/SpyAD/SpyCEP kiekis yra susijęs su apsauga. Ne tik pelėms ir mėgintuvėliui. Tai rimtas argumentas, kodėl šiuos taikinius reikėtų įtraukti į vakcinas, ypač regionuose, kuriuose yra margaspalvis emm tipų „zoologijos sodas“.

Kada skiepytis?

Duomenys rodo du scenarijus:

• Ankstyvasis skiepijimas: iki 11 mėnesių didelė dalis vaikų jau yra susipažinę su streptokoku, o iki 2 metų imuninė sistema intensyviai „suderinama“. Ankstyva vakcinacija gali sustabdyti pirminius ir pasikartojančius epizodus, kurie gali „suaktyvinti“ pavojingas autoimunines pasekmes (reumatą).
• Ir vėliau tai naudinga: net paaugliai ir suaugusieji ne visi turi antikūnų prieš konservatyvius antigenus „lygiu“, todėl vakcinos sustiprinantis poveikis taip pat nėra nereikalingas.

Tiksli amžiaus grupei pritaikyta strategija turėtų būti nustatyta remiantis klinikiniais tyrimais ir ligos naštos modeliavimu.

O kaip dėl piodermos ir tonzilito?

Stipriausią apsauginį signalą dėl nešiojimo tyrėjai pastebėjo ryklėje. Odos epizodų atveju aplinkos indėlis (odos mikrotraumos, higiena, karštis/drėgmė) gali „numesti“ antikūnų vaidmenį. Tai svarbu planuojant tyrimą: vertinamieji taškai yra faringitas ir piodermija, tačiau nereikėtų tikėtis tokio paties poveikio.

Apribojimai, kad nebūtų pervertinti

• Kultūra yra mažiau jautri nei PGR: kai kurie epizodai galėjo būti nepastebėti.
• Mėnesiniai apsilankymai neužfiksuoja trumpų pervežimų.
• Kai kurių M-peptidų tyrimai turėjo ribotą specifiškumą (autoriai atliko jautrius tyrimus, kad tai įvertintų).
• Nebuvo pakankamai galios atskirti ligos ir nešiotojo būsenos „apsaugos slenksčius“.

Tačiau išvados yra patikimos, nes:

• analizė buvo atlikta daug kartų per metus,
• buvo naudojami funkciniai testai (ne tik „Indiax antikūnai“),
• Buvo atsižvelgta į amžių, lytį, šeimos dydį ir anti-M lygį.

Kas toliau?

• SLO/SpyAD/SpyCEP (ir galbūt GAC) vakcinų tyrimai didelės naštos šalyse, įskaitant vaikus iki 2 metų amžiaus.
• Serologinių tyrimų standartizavimas, kad būtų galima palyginti „apsaugos ribas“ skirtinguose centruose.
• Ilgesni kohortos stebėjimai, siekiant suprasti apsaugos trukmę ir jos ryšį su konkrečiais klinikiniais rodikliais (krūtinės angina, pioderma, reumatu).

Svarbiausia vienoje pastraipoje

Labai endeminėse aplinkose vaikai labai anksti ir dažnai susiduria su streptokoku A. Stipriausias antikūnų atsakas būna kūdikiams iki 2 metų amžiaus. Didelis antikūnų prieš SLO, SpyAD ir SpyCEP kiekis žmonėms yra susijęs su mažesne naujų infekcijos epizodų rizika, ir šie antikūnai funkciškai „veikia“. Tai yra stiprus argumentas už vakcinacijos strategijas, nukreiptas į konservuotus antigenus (be M baltymo), ir už ankstyvo vakcinacijos amžiaus svarstymą.