Mitochondrijos, imunitetas ir sportas: naujas kovos su su amžiumi susijusiu nutukimu taikinys

JAV Nacionalinio širdies, plaučių ir kraujo instituto (NHLBI, NIH) mokslininkai – Jin Ma, Annie Son, Yulim Son, Ping-Yuan Wang ir Paul Hwang – paskelbė apžvalgą žurnale„Trends in Endocrinology & Metabolism“, kurioje apibendrina įrodymus, kad mitochondrijų įgimtas imuninis signalizavimas atlieka pagrindinį vaidmenį, kaip griaučių raumenys prisitaiko prie fizinio krūvio ir įgyja metabolinį atsparumą nutukimui ir senėjimui.

Problema

Tradiciškai uždegiminė reakcija po fizinio krūvio buvo laikoma raumenų mikropažeidimų „šalutiniu poveikiu“. Tačiau vis daugiau įrodymų rodo, kad kontroliuojamas imuninis atsakas yra svarbus raumenų medžiagų apykaitos programų atkūrimui – jis sumažina riebalų sankaupas, pagerina jautrumą insulinui ir stiprina ląstelių atsparumą stresui.

CGAS–STING–NF-κB pagrindas

1. Sumažėjęs CHCHD4 ir TRIAP1 kiekis

   • Reguliariai mankštinantis, griaučių raumenų mitochondrijose sumažėja dviejų baltymų, CHCHD4 ir TRIAP1, dalyvaujančių mitochondrijų homeostazėje, kiekis.

2. CGAS-STING aktyvinimas

   • Šių baltymų trūkumas sukelia mitochondrijų DNR „nutekėjimą“ į citozolį, kur ją atpažįsta cGAS (ciklinės GMP-AMP sintazės) jutiklis.

   • CGAS generuoja antrąjį pasiuntinį cGAMP, kuris aktyvuoja STING adapterį endoplazminiame tinkle.

3. NF-κB kelio įtraukimas

   • STING priklausoma kinazių kaskada sukelia transkripcijos faktorių NF-κB, kuris reguliuoja už mitochondrijų biogenezę, angiogenezę ir antioksidacinę apsaugą atsakingų genų raišką.

Biologinis poveikis

• Prisitaikymas prie mokymo

  • Stimuliuojamas naujų mitochondrijų ir kapiliarų tinklo formavimasis, pagerėja raumenų aerobinis pajėgumas.

• Metabolinis atsparumas

  • Mutantinės pelės, turinčios CHCHD4 haploinfektyvumą, buvo apsaugotos nuo nutukimo vėlyvame gyvenime, nepaisant dietos su dideliu kalorijų kiekiu.

• Ląstelių atsparumas

  • Įjungti antioksidacinių fermentų ir chaperonų genai (Hsp70, MnSOD) padidina atsparumą oksidaciniam ir terminiam stresui.

Autorių pareiškimai

„Esame pirmieji, surinkę įrodymų, kad įgimto imuniteto mitochondrijų jutikliai ne tik tarpininkauja uždegimui, bet ir skatina pagrindinius medžiagų apykaitos prisitaikymus prie fizinio krūvio“, – sako Jin Ma.

„cGAS-STING kelio taikymas raumenyse yra perspektyvi kryptis kuriant „molekulinius pratimus“, kurie galėtų suteikti kai kuriuos pratimų teikiamus privalumus pacientams, negalintiems jų atlikti“, – priduria Paulas Hwangas.

Transliavimo perspektyvos

1. Fitneso mimetikai: mažos molekulės STING agonistai arba CHCHD4/TRIAP1 modifikatoriai gali imituoti mankštos poveikį.
2. Metabolinių ligų terapija. Šios ašies stimuliavimas gali tapti nauja strategija gydant nutukimą, 2 tipo cukrinį diabetą ir sarkopeniją vyresnio amžiaus žmonėms.
3. Pagerėjęs atsigavimas. Mitochondrijų atsparumo stiprinimas paspartins reabilitaciją po traumų ir operacijų.

Šis tyrimas pabrėžia dvejopą mitochondrijų ir įgimto imuniteto prigimtį: be apsaugos nuo patogenų, jos yra signalizacijos centrai, jungiantys fizinį aktyvumą su medžiagų apykaitos sveikata ir atsparumu stresui.