Naujas tyrimas susieja aukštą trigliceridų kiekį su aortos aneurizmos išsivystymu ir plyšimu

Žurnale „Circulation“ paskelbtame straipsnyje, kuriame sujungti žmogaus genetikos ir eksperimentinių modelių tyrimai, prieita prie paprastos išvados: hipertrigliceridemija yra ne tik širdies ir kraujagyslių ligų „palydovas“, bet ir pagrindinis pilvo aortos aneurizmos (AAA) veiksnys. Pelių modeliuose labai didelis TG kiekis lėmė pagreitėjusį aneurizmos augimą, disekciją ir net plyšimą, o TG kiekio sumažinimas (ASO į ANGPTL3) sulėtino progresavimą. Mechanizmas yra toks, kad riebalų rūgštys (palmitatas) „nutraukia“ lizilo oksidazės (LOX), fermento, kuris „sujungia“ elastiną ir kolageną aortos sienelėje, brendimą; be normalaus LOX, audinys tampa laisvas ir pažeidžiamas. Žmonėms Mendelio atsitiktinės atrankos metodu patvirtintas priežastinis ryšys tarp TG turtingų lipoproteinų ir AAA rizikos.

Tyrimo kontekstas

Kodėl AAA yra neišspręsta klinikinė problema
Pilvo aortos aneurizma (AAA) yra „tyli“ būklė, kurios plyšimo atveju mirtingumas yra didelis; nėra veiksmingų vaistų, kurie patikimai sulėtintų jos augimą. Šiandieninė strategija yra ultragarsinis tyrimas rizikos grupėse ir chirurginė operacija, kai pasiekiama skersmens riba. USPSTF rekomendacijos: vienkartinis tyrimas 65–75 metų vyrams, kurie kada nors rūkė; moterims, neturinčioms rizikos veiksnių, – nerekomenduojama.

Kas buvo bandyta anksčiau ir kodėl tai neveikė.
Nemažai „antidegradacijos“ metodų (pvz., doksiciklinas kaip matrikso metaloproteinazės inhibitorius) RCT tyrimuose nesulėtino mažų AAA augimo, todėl sumažėjo vilčių dėl paprasto priešuždegiminio / antimatrikso gydymo.

Lipidų vaidmuo: dėmesys perkeliamas į TG turtingas daleles.
Nors MTL-C išlieka pagrindiniu vainikinių širdies ligų veiksniu, AAA atveju vis daugiau duomenų rodo trigliceridų turtingus lipoproteinus (TRL, likučius). Šiuolaikinės apžvalgos ir genetiniai tyrimai (įskaitant Mendelio atsitiktinės atrankos metodą) patvirtina priežastinį ryšį tarp padidėjusio TG/TRL ir AAA rizikos. Naujame straipsnyje žurnale „Circulation“ (2025 m.) sujungtos MR analizės ir eksperimentai ir padaryta ta pati išvada.

Kraujagyslių sienelių mechanika: kur ji „subtili“
Aortos stiprumą lemia kolageno ir elastino „kryžminiai ryšiai“, už kuriuos atsakinga lizilo oksidazė (LOX). LOX šeima stabilizuoja tarpląstelinę matricą; kai jos trūksta / ji slopinama, aorta tampa laisva ir linkusi plėstis – tai patvirtina tiek apžvalgos, tiek eksperimentiniai modeliai.

Kodėl ANGPTL3 yra patrauklus taikinys
ANGPTL3 slopina lipoproteinų lipazę; jo slopinimas smarkiai sumažina TG (ir iš dalies kitų lipidų) kiekį. Jau yra patvirtintas vaistas nuo ANGPTL3 (evinakumabas) ir kuriami RNR metodai, tai yra, jau egzistuoja „įrankiai“ klinikiniam „mažesnis TG → slopina AAA“ hipotezės tyrimui.

Konteksto santrauka
Šioje srityje pereinama nuo „universalių“ priešuždegiminių idėjų prie lipidų ir matricos ašies: TRL/TG → matricos brendimo sutrikimas ir „kryžminis sujungimas“ (įskaitant per LOX) → aortos sienelės silpnėjimas → AAA augimas/plyšimas. Atsižvelgiant į tai, darbas žurnale „Circulation“ logiškai tikrina priežastinį ryšį su genetika ir modeliuose parodo, kad TG korekcija gali sulėtinti progresavimą – tai yra tiltas tarp epidemiologijos ir mechanizmo, kurio trūko klinikiniams tyrimams pradėti.

Ką tiksliai jie padarė?

• Žmonės (genetika): pritaikyta Mendelio atsitiktinės atrankos metodu, derinant genominius, proteominius ir metabolominius duomenis, ir gautas priežastinis signalas: kuo daugiau TG turtingų lipoproteinų ir baltymų/metabolitų, susijusių su TG metabolizmu, tuo didesnė AAA rizika.
• Mechanizmas (ląstelės/audinys): padidėjęs TG ir palmitatas sutrikdė LOX brendimą ir sumažino jo aktyvumą → aortos sienelė praranda „kryžminius ryšius“, plečiasi ir lengviau plyšta. Vietinė LOX perteklinė raiška aortoje pašalino hipertrigliceridemijos „žalą“.
• Pelės (AAA modeliai):
  • Lpl trūkumo (ekstremalios hipertrigliceridemijos) atveju dauguma angiotenzino II modelio gyvūnų nugaišo nuo aortos plyšimo;
  • Apoa5-/- (vidutiniškai didelis TG) – pagreitėjęs AAA augimas;
  • transgeninis žmogaus APOC3 (labai didelis TG) – delaminacija ir plyšimas.
• Terapinis koncepcijos įrodymas: ANGPTL3 antisensinis oligonukleotidas smarkiai sumažino TG ir slopino AAA progresavimą transgeninėse APOC3 pelėse ir Apoe-/-.

Kodėl tai svarbu?

Pilvo aortos aneurizma yra tyli ir mirtina būklė: plyšimas dažnai baigiasi mirtimi, o veiksmingų vaistų, kurie sulėtintų AAA augimą, praktiškai nėra (pagrindas yra stebėjimas / atranka ir chirurgija, kai pasiekiama riba). Naujas darbas pirmą kartą griežtai ir daugiatiesiškai (genetika → mechanizmai → modeliai) rodo, kad TG turtingi lipoproteinai yra pagrindinė patogenezės grandis ir kad tikslinis jų mažinimas gali tapti vaistų strategija kovojant su AAA.

Išsami informacija, į kurią reikia atkreipti dėmesį

• LOX kaip aortos sienelės „silpnoji vieta“. Liziloksidazė „sujungia“ elastino ir kolageno skaidulas. Autoriai parodė, kad palmitatas trukdo LOX brendimui, ir tai yra tiesioginis ryšys tarp riebalų metabolizmo ir aortos mechaninio stiprumo. Kai LOX buvo dirbtinai padidintas aneurizmos vietoje, antianeurizminis poveikis atsinaujino, nepaisant didelio TG kiekio.
• „Atvirkštiniai įrodymai“: farmakologinis TG (ANGPTL3-ASO) sumažinimas slopino AAA dviejuose nepriklausomuose modeliuose, sustiprindamas klinikinį tikėtinumą.

Ką tai (potencialiai) reiškia klinikai?

• Naujas taikinys – TG turtingi lipoproteinai. Pastarųjų metų tyrimai perkėlė AAA dėmesį nuo „grynojo MTL“ į uždegimą ir matricos pertvarkymą. Čia pridedama kieta TG jungtis su aiškiu mechanizmu per LOX. Tai atveria erdvę TG mažinančių vaistų prevenciniams / terapiniams tyrimams – nuo ANGPTL3 slopinimo iki kitų TG metabolizmo korekcijos būdų.
• Biožymenys ir rizikos stratifikacija: jei ryšys patvirtinamas perspektyvinėse kohortose, TG ir TG gausių dalelių kiekiai gali būti įtraukti į rizikos vertinimo algoritmus ir atranką atidžiau stebėti pacientams, sergantiems maža / vidutinio sunkumo AAA.

Svarbūs atsakomybės apribojimai

• Pelės nėra žmonės: ikiklinikiniuose modeliuose parodytas ANGPTL3-ASO terapinis poveikis ir LOX atstatymas; klinikinių duomenų dar nėra. Norint ištirti, ar TG sumažėjimas sulėtina AAA augimą žmonėms, reikalingi atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai.
• MR – apie priežastingumą, bet „vidutiniškai“. Mendelio atsitiktinė atranka sumažina painiojančius veiksnius, bet kalba apie genetiškai nulemtą TG padidėjimą visą gyvenimą, o ne apie trumpalaikius svyravimus konkrečiam pacientui. Perėjimui prie medikamentinės intervencijos reikalingas nepriklausomas tyrimas.

Kontekstas: kodėl šis atradimas prasmingas

Paveikslėlis toks: TG turtingi lipoproteinai → riebalų rūgštys (palmitatas) → LOX defektas → silpna aortos sienelė → AAA augimas / plyšimas. Anksčiau AAA buvo siejama su uždegimu, matricos irimu ir lygiųjų raumenų disfunkcija; šis naujas darbas lipidų komponentą iškelia į šių procesų centrą ir pateikia patikrintą intervencijos „mygtuką“ (TG mažinimas).

Šaltinis: Liu Y. ir kt. Circulation (paskelbta prieš spausdinimą, 2025 m. rugpjūčio 5 d.): „Hipertrigliceridemija kaip pagrindinis pilvo aortos aneurizmos vystymosi ir plyšimo veiksnys: įžvalgos iš genetinių ir eksperimentinių modelių“. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747