Onkonutraceutikai: kaip „Viduržemio jūros regiono“ biokomponentai gali sumažinti uždegimą ir nutraukti naviko atsparumą

„Nutrients“ paskelbė Magna Grecia universiteto (Katanzaro) tyrėjų atliktą apžvalgą, kurioje nagrinėjama vėžio prevencija ir gydymo palaikymas mitybos ir maisto papildų požiūriu. Autoriai nagrinėja mechanizmus, kuriais Viduržemio jūros dietos komponentai – nuo bergamočių polifenolių iki alyvuogių oleuropeino ir resveratrolio – trukdo oksidaciniam stresui, uždegimui, naviko mikroaplinkai ir ląstelių ciklui. Pagrindinė idėja paprasta, bet svarbi: daugelis natūralių molekulių veikia „dualistiškai“ – jos apsaugo sveikus audinius kaip antioksidantai, tačiau naviko ląstelėse jos sukelia prooksidacines ir proapoptozines kaskadas, kurios teoriškai padeda tiek prevencijai, tiek kaip chemoterapijos adjuvantas.

Fonas

Vėžys išlieka viena pagrindinių priešlaikinės mirties priežasčių visame pasaulyje. IARC skaičiuoja, kad 2022 m. užregistruota beveik 20 milijonų naujų atvejų ir 9,7 mln. mirčių, o iki 2050 m. diagnozuotų atvejų skaičius gali išaugti iki 35 mln. Senstant visuomenei ir didėjant rizikos veiksnių (rūkymo, alkoholio, nutukimo) daliai, didėja susidomėjimas paprastomis, pritaikomomis prevencijos ir palaikomosios priežiūros strategijomis, pirmiausia mityba ir maisto papildais.

Viduržemio jūros regiono mitybos modelis – „branduolys“, kurį sudaro daržovės ir vaisiai, neskaldyti grūdai, ankštiniai augalai, riešutai, žuvis ir ypač tyras alyvuogių aliejus kaip pagrindiniai riebalai – nuosekliai siejamas su mažesniu sisteminiu uždegimu. RCT ir perspektyvinių tyrimų metaanalizėse šis modelis greičiausiai sumažino C reaktyvaus baltymo (CRP) ir IL-6 kiekį (nors ir su dideliu heterogeniškumu), o tai biologiškai atitinka idėją „aušinti“ uždegiminę mikroaplinką, svarbią kancerogenezei ir naviko progresavimui.

Taip gimė onkonutraceutikos – natūralių maisto bioaktyviųjų medžiagų (polifenolių, flavonoidų, terpenoidų ir kt.), kurios gali veikti dvejopai, koncepcija: normaliuose audiniuose – kaip antioksidantai / priešuždegiminiai agentai; naviko ląstelėse – kaip „prooksidantai“, kurie sukelia stresą apoptozei ir trukdo piktybinių ląstelių išgyvenimui. Alyvuogių komponentų – hidroksitirozolio ir oleuropeino – apžvalgos rodo NF-κB/STAT3 signalų moduliaciją, įtaką citokinų (TNF-α, IL-6) raiškai ir ląstelių ciklo signalams, todėl juos galima laikyti standartinės terapijos adjuvantais.

Tuo pačiu metu „perkėlimas iš mėgintuvėlio į palatą“ susiduria su keliomis kliūtimis: biologiniu prieinamumu (daugelis polifenolių yra prastai absorbuojami ir greitai metabolizuojami), sudėties kintamumu (priklauso nuo veislės, technologijos ir laikymo), taip pat vaistų sąveikos rizika ir poreikiu išbandyti sinergiją su specifiniais chemoterapijos režimais griežtuose atsitiktinių imčių kontroliuojamuose tyrimuose (RCT). Todėl dabartinėse apžvalgose pabrėžiama: perspektyvų yra – nuo toksiškumo mažinimo iki naviko atsako sustiprinimo – tačiau įrodymų bazė turėtų pereiti nuo ikiklinikinių prie gerai suplanuotų klinikinių tyrimų, kontroliuojant formas, dozes ir kombinuotus režimus.

Atsižvelgiant į tai, naujoje apžvalgoje žurnale „Nutrients“ dėmesys sutelkiamas ne į „mitybą apskritai“, o į konkrečius Viduržemio jūros regiono modelio biokomponentus, jų taikinius (uždegimą, oksidacinį stresą, naviko mikroaplinką, ląstelių ciklą) ir taikymo scenarijus – nuo prevencijos iki adjuvantinės paramos vėžio gydymui. Tai logiškas tiksliosios mitybos tendencijos tęsinys, kai vertingos ne tik kalorijos ir makropasiskirstymas, bet ir atskirų maistinių medžiagų molekulinis poveikis kartu su terapija.

Ką tiksliai parodė apžvalga?

• Tai patofiziologinė apžvalga: apibendrinti klinikiniai ir ikiklinikiniai duomenys apie Viduržemio jūros dietą (MedDiet) ir pagrindinius maisto papildus (polifenolius, flavonoidus, terpenoidus) vėžio prevencijos ir palaikymo kontekste. Dėmesys skiriamas tam, kaip šios medžiagos moduliuoja oksidacinį stresą, uždegimą, naviko mikroaplinką, ląstelių ciklą ir atsparumą vaistams.
• Į autorių sudarytą trumpąjį sąrašą įtraukta bergamočių polifenolių frakcija (BPF), cinaropikrinas (Cynara cardunculus), oleuropeinas (alyvuogės), kvercetinas, resveratrolis ir net serotoninas kaip mitybos tarpininkas. Tyrimų duomenimis, daugelis jų veikia kaip antioksidantai sveikose ląstelėse, o vėžio ląstelėse sukelia „stresą apoptozei“.
• Atskira tema – sinergija su chemoterapija: natūralūs komponentai gali sustiprinti naviko atsaką ir sumažinti toksiškumą (kardio-/hepato-), taip pat trukdyti atsparumo vaistams mechanizmams. Tai vadinama „onkonutraceutikais“ – nutraceutikos integravimu į onkostrategijas.

Šioje dėlionėje Viduržemio jūros dieta yra ne tik „fonas“, bet ir gyvenimo būdo modelis: daug daržovių, vaisių, ankštinių augalų, neskaldytų grūdų ir riešutų, ypač tyras alyvuogių aliejus kaip pagrindiniai riebalai, reguliariai vartojama žuvis, saikingai vartojamas raudonasis vynas. Remiantis populiacijos ir klinikiniais tyrimais, šis modelis yra susijęs su mažesne daugelio navikų rizika, geresne medžiagų apykaita ir „sveikesne“ mikrobioma, o tai netiesiogiai veikia kancerogenezę ir gydymo toleravimą.

Pagrindinės molekulės ir jų „pataikymų“ vieta

• BPF (bergamotė): mažina tarpląstelinius ROS/MDA, didina savo antioksidacinių fermentų (SOD/GPx) aktyvumą; per ROS kontrolę veikia NF-κB, HIF-1α ir angiogenezę (VEGF). Teoriškai tai vienu metu apsaugo normalius audinius ir padaro navikus pažeidžiamus (prooksidantas vėžio ląstelėse → apoptozė).
• Cinaropikrinas (artišokas/usnis): seskviterpeno laktonų grupės narys, įvertintas kaip uždegiminių takų ir ląstelių ciklo modifikatorius, todėl jis yra potencialus chemoterapijos adjuvanto kandidatas.
• Oleuropeinas (alyvuogių/EVOO): tipiškas „MedDiet“ „klijų“ komponentas: antioksidacinis ir priešuždegiminis poveikis, įtaka NF-κB/STAT ašiai; duomenys patvirtina „foninio“ uždegimo sumažėjimą ir audinių apsaugą.
• Kvercetinas/resveratrolis: plataus spektro polifenoliai; aptariamas jų vaidmuo reguliuojant atsparumą vaistams (DNR atkūrimas, išstūmimas, taikiniai) ir proapoptozėje, taip pat aptariamas sinergijos su citostatikais potencialas.
• Serotoninas: laikoma signaline molekule, galinčia keisti naviko mikroaplinką ir sąveikauti su ląstelės ciklu; klinikinė reikšmė dar nenustatyta.

Kodėl „dualumas“ yra ne minusas, o pliusas? Nes slenkstis/dozė ir kontekstas lemia, kuria kryptimi pasisuks poveikis. Žemas ir vidutinis oksidacinis stresas aktyvuoja NF-κB ir citokinus (IL-6, TNF-α), o per didelis jis suardo DNR ir stumia ląstelę į apoptozę: per mitochondrijų kelią (citochromas c → APAF1 → kaspazės) ir išorinius mirties receptorius (Fas/TNF-R/TRAIL). Šioje „riboje“ daugelis maisto papildų iš tikrųjų gali apsaugoti normalias ląsteles nuo terapijos toksiškumo, tačiau stumia naviko ląsteles į mirtį.

Kur tiksliai jie trukdo?

• Oksidacinis stresas ir DNR: ROS skatina HIF-1α/VEGF, EMT ir metastazes; ROS perteklius sukelia 8-okso-dG, dvigubos grandinės trūkius ir epigenetinius sutrikimus (DNMT/HDAC).
• Uždegimas ir NF-κB/STAT3: Maisto papildai gali slopinti NF-κB, o tai tuo pačiu metu mažina IL-6/TNF-α ir sutrikdo chemoterapijos atsparumo mechanizmus.
• Ląstelių ciklas / apoptozė: kaspazės aktyvacija, MOMP, Bcl-2 / Bcl-XL disbalansas; plius „metalų chelatacija“, telomerinis poveikis ir netgi poveikis vaistų apdorojimo fermentams.

Svarbu suprasti užduoties mastą. Onkologija susiduria ne tik su didėjančiu sergamumu (IARC skaičiavimais, apie 20 mln. naujų atvejų ir 9,7 mln. mirčių per metus), bet ir su atsparumu terapijai bei chemoterapijos ir spindulinės terapijos šalutiniu poveikiu. Todėl domimasi „minkštais“ adjuvantais, kurie gali padidinti standartinių režimų veiksmingumą, sumažinti toksiškumą ir pertvarkyti naviko mikroaplinką.

Ką autoriai laiko perspektyviais (ir ko dar trūksta)

• Klinikinis – taip, bet su inžinerija: daugelis natūralių molekulių turi silpnųjų vietų biologinio prieinamumo ir farmakokinetikos srityse. Mums reikia formulių / nanomedžiagų nešiklių, tikslinio dozavimo ir ilgalaikio saugumo.
• Dėmesys sinergijai: projektuoti tyrimus, siekiant nustatyti adityvų / superadityvų poveikį su konkrečiais chemoterapijos režimais, o ne tirti patį maisto papildą „atskirai“.
• Perėjimas nuo „dietos apskritai“ prie tikslų: „MedDiet“ išlieka pagrindine strategija, tačiau adjuvantams reikia atsako biožymenų, naviko fenotipo stratifikacijos ir mechanistinių vertinamųjų baigčių.

Ir vis dėlto tai vis dar apžvalga, o ne savarankiško gydymo vadovas. Autoriai pabrėžia: norint, kad „onkonutraceutikai“ iš koncepcijos taptų įrankiu, reikalingi griežti atsitiktinių imčių kontroliuojami tyrimai (RCT), kuriuose būtų kontroliuojamos dozės, formos ir kombinuoti režimai, taip pat realūs tikslai – sumažinti toksiškumą, pagerinti toleravimą ir gyvenimo kokybę, galbūt sustiprinti atsaką ir nepakeisti onkoterapijos.

Ką tai reiškia skaitytojui (atsargios praktinės išvados)

• Viduržemio jūros regiono mitybos modelis yra protingas pagrindas bet kuriame etape: jis susijęs su mažesniu „foniniu“ uždegimu ir geresne medžiagų apykaita, o EVOO, daržovės/vaisiai, ankštiniai augalai ir žuvis suteikia natūralų biologinių komponentų „kokteilį“.
• Jokių papildų „slapta“. Aptarkite visus maisto papildus su onkologu aktyvaus gydymo metu: net „natūralios“ medžiagos sąveikauja su citostatikais ir kepenų vaistų metabolizmu.

Santrauka

Darbe aiškiai apibrėžiama onkonutraceutikos sritis – nuo „MedDiet“ kaip „fono“ iki specifinių molekulių su tikėtinais mechanizmais ir sinergijos su chemoterapija galimybe. Klinikinių rekomendacijų dar toli gražu nėra, tačiau kryptis aiški: mažiau uždegimo ir „kuro“ navikui, daugiau atakų prieš jo pažeidžiamumus – ir visa tai mitybos, farmakologijos ir onkologijos sankirtoje.

Šaltinis: Altomare C. ir kt. Maisto papildų potencialas kovojant su vėžio vystymusi ir progresavimu: patofiziologinė perspektyva. Nutrients 17(14):2354, 2025 m. liepos 18 d. Atvira prieiga. https://doi.org/10.3390/nu17142354