„Prieš nėštumą kylanti rizika“: motinos nutukimas sukelia autizmą prieš nėštumą

Mokslininkai, atlikę tyrimus su pelėmis, parodė, kad motinos nutukimas PRIEŠ apvaisinimą pats savaime gali „perprogramuoti“ besivystančias palikuonių smegenis ir sukelti autizmui būdingus elgesio bruožus patinams. Paaiškėjo, kad raktas į tai yra neuroepigenetika: transkripcijos tinklai ir DNR metilinimas Homer1 gene, kuris kontroliuoja sinapsinį plastiškumą, pasikeitė žievės ir hipokampo lygmenyje. Darbas buvo paskelbtas žurnale „ Cells “ (MDPI).

Fonas

• DOHaD kontekstas: „Vystymosi ligų kilmės“ idėja teigia, kad tėvų būklė prieš nėštumą ir jo metu programuoja vaiko sveikatą per metabolinius ir epigenetinius mechanizmus. Nustatyta, kad DNR metilinimo pokyčiai, histonų modifikacijos ir mikroRNR placentoje bei vaisiaus audiniuose yra nutukimo priežastis.
• Epidemiologija: Žmonėms motinos KMI ≥ 30 prieš nėštumą yra susijęs su padidėjusia NPC/AL tikimybe vaikams; metaanalizės ir didelės apžvalgos pateikia ryšio įrodymų, tačiau pabrėžia painiavos (genetikos, socialinių veiksnių) vaidmenį ir griežtesnių tyrimų modelių poreikį.
• Kodėl laikotarpis „prieš pastojimą“ yra svarbus: motinos nutukimas paveikia oocitą dar prieš apvaisinimą – aprašyti mejozės defektai, mitochondrijos ir DNR metilinimo anomalijos; kai kurie pokyčiai neišnyksta net grįžus prie įprastos mitybos. Tai sukuria pažeidžiamumo langą būtent prieš nėštumą.
• Kaip atskirti priešapstojimo poveikį nuo gestacinio poveikio: „švariam“ testui naudojamas IVF + embrionų perkėlimas / kryžminis ugdymas gyvūnų modeliuose – tai daroma dabartiniame „Cells“ tyrime, kuris rodo, kad HFD poveikis vien prieš apvaisinimą oocitų donorui jau yra pakankamas palikuonių fenotipui.
• HOMER1 neuroepigenetinė ašis: HOMER1/Homer1a yra nuo aktyvumo priklausomi sinapsinio plastiškumo reguliatoriai; Homer1a dalyvauja sužadinamųjų sinapsių palaikymo procesuose, o tai turi įtakos mokymuisi/atminčiai ir tinklo jautrumui. Todėl šiame darbe nustatyti Homer1 izoformų/metilinimo pokyčiai atrodo biologiškai tikėtini.
• Lyčių skirtumai: žmonėms ir gyvūnams su autizmu susiję fenotipai dažniau pasireiškia vyrams; naujausi CDC duomenys patvirtina didesnį ASD paplitimą berniukams (vyrų ir moterų santykis ≈3,4:1 2022 m.), o tai atitinka vyrų pažeidžiamumą modeliuose.
• Praktinė visuomenės sveikatos reikšmė yra ta, kad dėmesys sveikatai prieš pastojimą (svoris, atsparumas insulinui, mityba, uždegimas) yra pateisinamas ne tik dėl akušerinės, bet ir dėl neurologinės raidos rizikos; tačiau ekspertai rekomenduoja anksti apsvarstyti mitybos / gyvenimo būdo pokyčius ir vengti ekstremalių intervencijų prieš pat pastojimą.
• Duomenų rinkinio apribojimai: priežastinis ryšys žmonėms nėra įrodytas; klaidinantys veiksniai yra dideli. Gyvūnų modeliai pateikia mechanistinių užuominų (oocitų epigenetika → smegenys → elgesys), tačiau jas reikia atidžiai pritaikyti klinikinėje praktikoje. Dabartinis straipsnis „Cells“ prideda dar vieną dėlionės detalę: prieš apvaisinimą motinos patirtas poveikis gali palikti ilgalaikį neuroepigenetinį įspaudą palikuonims.

Ką jie padarė?

Siekdama atskirti poveikį prieš pastojimą ir nėštumo metu, komanda naudojo IVF + embrionų perkėlimą ir kryžminį globojimą. Donorės ir (arba) surogatinės motinos 8–10 savaičių buvo šeriamos riebiu maistu (HFD, 45 % kcal riebalų), sudarydamos tris grupes:

1. KONTROLĖ — donorai ir surogatinės motinos, besilaikančios įprastos dietos;
2. GAM-HFD – nutukimas tik oocitų donorams (prieš pastojimą), surogatiniai embrionai normalūs;
3. SUR-HFD – normalūs donorai, nutukimas surogatinėms motinoms (tik nėštumo metu).

Palikuonims buvo atlikta daugybė testų: ultragarsinis vokalizavimas (2012-08-10 PND), trijų kamerų socialinio pasirinkimo testas (25 PND), savęs priežiūros testas (30 PND) ir „plus labirinto“ testas (40 PND). Molekulinei analizei buvo paimta žievė (RNR sekvenavimas) ir hipokampas (WGBS – viso genomo bisulfito sekvenavimas).

Pagrindiniai rezultatai

• Elgesys: Autizmui būdingi bruožai (ryšio/bendravimo užmezgimas, socialumas, stereotipija) buvo pastebėti GAM-HFD grupės vyrams, t. y., kai nutukimas buvo tik prieš pastojimą (oocitų donorams). Nutukimo atveju reikšmingų pokyčių tik nėštumo metu (SUR-HFD) nebuvo. Nerimas nepakito. Elgesio grupių dydis: n = 7.
• Transkriptomas: žievėje Homer1 baltymo zonoje susitelkė „autizmo klasteriai“; „nepaveiktiems“ tos pačios GAM-HFD linijos broliams ir seserims buvo aktyvuoti kiti, tikriausiai kompensaciniai moduliai (stresas/apoptozė/metabolizmas).
• Epigenetika: hipokampe globalinių metilinimo pokyčių nebuvo, tačiau ryškus vaizdas išryškėjo alternatyviame Homer1 promotoriuje: „ASD klasifikuojamose“ pelėse jis buvo demetilintas, kontrolinėje grupėje – hipermetilintas, o „atspariose“ NESTED pelėse – tarpinis. Tai susiję su padidėjusia trumpos, aktyvumo sukeltos Homer1a izoformos, kuri keičia posinapsinę architektūrą, raiška.

Kodėl tai svarbu?

• Šis darbas atkreipia dėmesį į kritinį laikotarpį prieš nėštumą, kai motinos medžiagų apykaitos būsena gali nustatyti ilgalaikes palikuonių neurologinės raidos trajektorijas per epigenetinį neuronų genų perprogramavimą. Tai papildo epidemiologinius signalus, siejančius motinos nutukimą ir autizmo spektro sutrikimo (ASS) riziką.
• Konkrečios Homer1/Homer1a ašies identifikavimas suteikia etaloną biomarkeriams ir būsimoms intervencijoms, nukreiptoms į izoformoms būdingą reguliavimą ir sinapsinį plastiškumą.

Ko tai neįrodo (svarbios išlygos)

• Tai riboto skaičiaus pelių modelis; molekulinės analizės atliktos su nedideliu pogrupiu (n = 3 kiekvienoje sekvenavimo grupėje), be ląstelių tipo išskyrimo. Reikalingas patvirtinimas kitose padermėse / amžiaus grupėse ir išilginėse serijose.
• Pats IVF / superovuliacija gali paveikti epigenetiką, nors visos grupės čia buvo atliktos tomis pačiomis procedūromis. Priežastingumas metilinimo → elgesio lygmenyje reikalauja funkcinio patvirtinimo (promotoriaus / izoformos manipuliavimo).
• Išvadų negalima tiesiogiai pritaikyti žmonėms: epigenetinė topologija ir pažeidžiamumo ribos skirtingoms rūšims skiriasi.

Praktinės pastabos ir kas toliau

• Medicininė prasmė slypi prieš nėštumą vykdomoje prevencijoje: svorio, atsparumo insulinui, mitybos ir uždegimo kontrolė prieš planuojant nėštumą gali būti ne mažiau svarbi nei priežiūra nėštumo metu. (Ši išvada pagrįsta rezultatų logika; šis darbas dar nenustato klinikinių rekomendacijų žmonėms.)
• Moksliniai žingsniai: (1) Homer1a parašų patvirtinimas nepriklausomuose modeliuose / audiniuose ir atskirų ląstelių tipų lygmeniu; (2) priežastiniai testai (alternatyvus promotoriaus metilinimo redagavimas, izoformų optogenetika / chemogenetika); (3) kraujo epigenetinių pakaitinių veiksnių paieška ankstyvai patikrai.

Šaltinis: Allan NP ir kt. Motinos nutukimas iki apvaisinimo sukelia pelių palikuonims autizmo spektro sutrikimą primenantį elgesį dėl neuroepigenetinės disreguliacijos. Cells 14(15):1201, 2025. Atvira prieiga. https://doi.org/10.3390/cells14151201