RNR imunoterapija: universali priemonė nuo vėžio ir autoimuninių ligų

Mokslininkai M. Savguira ir kolegos iš kelių pirmaujančių centrų apibendrino RNR imunoterapijos, kuri sujungia mRNR technologijų lankstumą ir imuninės moduliacijos galią kovojant su vėžiu ir autoimuniniais sutrikimais, apžvalgoje „ Trends in Molecular Medicine advances“.

Kas yra RNR imunoterapija?

Jie pagrįsti linijinėmis mRNR molekulėmis, koduojančiomis arba pačius naviko antigenus, arba autoantigenus, arba imunomoduliacinius faktorius (citokinus, kontrolinių taškų inhibitorius). Skirtingai nuo DNR vektorių, mRNR neintegruojasi į genomą, yra greitai transliuojama ir vėliau suskaidoma, o tai padidina saugumą.

Pagrindinės taikymo sritys

1. MRNR pagrindu sukurtos vėžio vakcinos

   • Personalizuotos platformos, apimančios pacientui būdingus naviko neoantigenus, jau parodė didelį veiksmingumą ankstyvuosiuose melanomos ir plaučių vėžio klinikiniuose tyrimuose.

2. MRNR koduojami citokinai ir chimeriniai receptoriai (CAR-mRNR T ląstelės)

   • IL-12 arba IL-2 transliacija tiesiai į naviko mikroaplinką sustiprina vietinį imuninį atsaką be sisteminio toksiškumo.

   • CAR-T ląstelės, užprogramuotos mRNR, gali būti „perprogramuotos“ skirtingiems tikslams be ilgalaikės genetinės modifikacijos.

3. Autoimuninių ir uždegiminių ligų terapija

   • MRNR vakcinos, koduojančios tolerantiškas autoantigenų versijas, gali grąžinti imuninę sistemą į savarankiško toleravimo būseną sergant 1 tipo diabetu ir išsėtine skleroze.

Techniniai pasiekimai

• Optimizuoti nukleozidai (pseudouridinas, acetil-5-metilcitidinas) padidina mRNR stabilumą ir sumažina ankstyvą uždegiminę reakciją po vartojimo.
• Lipidų nanodalelės (LNP) su nauja sudėtimi ir krūvio profiliu leidžia tiksliai pristatyti mRNR į dendritines ląsteles arba tikslinius audinius.
• Daugiakomponentys mRNR kokteiliai: antigenų, adjuvantų ir imunomoduliatorių derinys leidžia tiksliai sureguliuoti atsako tipą ir stiprumą.

Privalumai ir iššūkiai

• Universalumas ir mastelio keitimas: platformą galima lengvai pritaikyti prie bet kokių naujų tikslų ir padidinti gamybą.
• Saugumas: Dėl integracijos į genomą stokos ir greito mRNR katabolizmo sumažėja ilgalaikio mutageniškumo rizika.
• Iššūkiai:
  • Tolesnis pristatymo į „šaltus“ navikus, kurių imuninė infiltracija maža, optimizavimas;
  • Vietinio ir sisteminio uždegimo valdymas siekiant sumažinti šalutinį poveikį;
  • Optimalių neoantigenų ir dozių parinkimas autoimuninėms ligoms gydyti.

„RNR imunoterapija apjungia geriausias abiejų pasaulių savybes: genetinio kodavimo tikslumą ir imuninės moduliacijos galią. Tai išties universali medicinos ateities platforma“, – apibendrina M. Savguira.

Perspektyvūs klientai

• III fazės klinikiniai personalizuotų mRNR vakcinų nuo melanomos ir plaučių vėžio tyrimai prasidės 2026 m.
• „Universalių“ LNP platformų, galinčių tiekti įvairias RNR formules naudojant vieną gamybos receptą, atsiradimas.
• Plėtojamos autoimuninės indikacijos: būsimuose tyrimuose bus tiriamas mRNR tolerancijos modelio veiksmingumas reumatoidinio artrito ir uždegiminės žarnyno ligos atveju.

Autoriai pabrėžia keturis pagrindinius dalykus:

1. Platformos lankstumas ir pritaikomumas
   „mRNR metodo dėka leidžia greitai pertvarkyti terapiją atsižvelgiant į naujus onkogenus ar autoantigenus, o tai yra labai svarbu personalizuotai medicinai“, – pažymi M. Savguira.

2. Efektyvumo ir saugumo balansavimas
   „Optimizuoti nukleozidai ir modernus LNP tiekimas užtikrina galingą imuninį atsaką be ilgalaikės svetimų baltymų ekspresijos ir integracijos į genomą rizikos“, – priduria bendraautorius prof. K. Shen.

3. Sinergija su esamais metodais.
   „RNR vakcinos ir CAR-mRNR T ląstelės gali būti derinamos su kontrolinių taškų inhibitoriais arba chemoterapija, siekiant maksimalaus poveikio“, – pabrėžia dr. A. Robinsonas.

4. Tolesnių tyrimų poreikis
   „Turime suprasti, kaip optimaliai dozuoti ir laike reguliuoti vietinę mRNR raišką, kad išvengtume per didelio uždegimo ir autoimuninių reakcijų“, – daro išvadą dr. L. Gonzalezas.

RNR imunoterapija atveria naują tikslaus gydymo erą, kuri gali prisitaikyti prie bet kokios imuninės sistemos patologijos – nuo agresyvaus vėžio iki sudėtingų autoimuninių ligų.