Sukurtos pirmosios žmogaus mini smegenys su funkciniu kraujo ir smegenų barjeru

Naujas Cincinnati Children's ekspertų komandos atliktas tyrimas sukūrė pirmąsias pasaulyje mažąsias žmogaus smegenis su visiškai veikiančiu kraujo ir smegenų barjeru (BBB).

Šis reikšmingas laimėjimas, paskelbtas žurnaluose Cell Stem Cell, žada paspartinti supratimą ir pagerinti įvairių smegenų ligų, įskaitant insultą, smegenų kraujagyslių ligas, gydymo būdus. Smegenų vėžys, Alzheimerio liga, Hantingtono liga, Parkinsono liga ir kitos neurodegeneracinės būklės.

„Autentiško žmogaus BBB modelio nebuvimas buvo pagrindinė kliūtis tiriant neurologines ligas“, – sakė tyrimo vadovas dr. Ziyuan Guo.

„Mūsų proveržis yra susijęs su žmogaus BBB organoidų generavimu iš žmogaus pluripotentinių kamieninių ląstelių, imituojančių žmogaus neurovaskulinį vystymąsi, kad būtų sukurtas tikslus augančio ir veikiančio smegenų audinio barjero vaizdas. Tai svarbus pažanga, nes šiuo metu naudojami gyvūnų modeliai. Tiksliai neatspindi žmogaus smegenų vystymosi ir BBB funkcionalumo."

Kas yra kraujo ir smegenų barjeras?

Skirtingai nuo kitų mūsų kūno dalių, smegenų kraujagyslėse yra papildomas sluoksnis sandariai supakuotų ląstelių, kurios smarkiai riboja molekulių, kurios iš kraujotakos gali patekti į centrinę nervų sistemą (CNS), dydį.

Tinkamai veikiantis barjeras palaiko smegenų sveikatą, nes neleidžia kenksmingoms medžiagoms patekti į smegenis ir leidžia gyvybiškai svarbioms maistinėms medžiagoms pasiekti smegenis. Tačiau ta pati kliūtis taip pat neleidžia daugeliui potencialiai naudingų vaistų patekti į smegenis. Be to, kai BBB nesusiformuoja tinkamai arba pradeda irti, atsiranda arba pablogėja keletas neurologinių sutrikimų.

Dėl didelių skirtumų tarp žmonių ir gyvūnų smegenų daugelis perspektyvių naujų vaistų, sukurtų naudojant gyvūnų modelius, vėliau neveikia taip, kaip tikėtasi atliekant bandymus su žmonėmis.

"Dabar, pasitelkę kamieninių ląstelių bioinžineriją, sukūrėme naujovišką platformą, pagrįstą žmogaus kamieninėmis ląstelėmis, kuri leidžia tyrinėti sudėtingus mechanizmus, valdančius BBB funkciją ir disfunkciją. Tai suteikia precedento neturinčias galimybes atrasti naujus vaistus ir terapines intervencijas, “, - sako Guo.

Ilgai užsitęsusios problemos įveikimas

Tyrėjų komandos visame pasaulyje lenktyniauja siekdamos sukurti smegenų organoidus – mažytes, augančias 3D struktūras, imituojančias ankstyvąsias smegenų formavimosi stadijas. Skirtingai nuo ląstelių, auginamų plokščiame laboratoriniame inde, organoidų ląstelės yra tarpusavyje susijusios. Jos savaime organizuojasi į sferines formas ir „bendrauja“ viena su kita, kaip tai daro žmogaus ląstelės embriono vystymosi metu.

Cincinnati Children's pirmauja kuriant kitų tipų organoidus, įskaitant pirmuosius pasaulyje funkcinius žarnyno, skrandžio ir stemplės organoidus. Tačiau iki šiol jokiam tyrimų centrui nepavyko sukurti smegenų organoido, turinčio specialų barjerinį sluoksnį, esantį žmogaus smegenų kraujagyslėse.

Mes juos vadiname naujais modeliais „BBB assembloids“

Tyrėjų komanda savo naująjį modelį pavadino „BBB asambliais“. Jų pavadinimas atspindi pasiekimą, dėl kurio šis proveržis buvo įmanomas. Šie asembleoidai sujungia dviejų skirtingų tipų organoidus: smegenų organoidus, kurie atkartoja žmogaus smegenų audinį, ir kraujagyslių organoidus, kurie imituoja kraujagyslių struktūras.

Sujungimo procesas prasidėjo nuo 3–4 milimetrų skersmens smegenų organoidų ir maždaug 1 milimetro skersmens kraujagyslių organoidų. Maždaug per mėnesį šios atskiros struktūros susiliejo į vieną kiek daugiau nei 4 milimetrų skersmens (apie 1/8 colio arba sezamo sėklos dydžio) sferą.

Vaizdo aprašymas: dviejų tipų organoidų suliejimo procesas, siekiant sukurti žmogaus smegenų organoidą, apimantį kraujo ir smegenų barjerą. Kreditas: Cincinnati vaikų ir ląstelių kamieninės ląstelės.

Šie integruoti organoidai apibendrina daugelį sudėtingų neurovaskulinių sąveikų, stebimų žmogaus smegenyse, tačiau jie nėra išsamūs smegenų modeliai. Pavyzdžiui, audinyje nėra imuninių ląstelių ir jis neturi ryšių su likusia kūno nervų sistemos dalimi.

Sinsinačio vaikų tyrimų grupės padarė kitokią pažangą sulydant ir sluoksniuodamos skirtingų ląstelių tipų organoidus, kad sukurtų sudėtingesnius „naujos kartos organoidus“. Ši pažanga padėjo paskatinti naują darbą kuriant smegenų organoidus.

Svarbu pažymėti, kad BBB agregoidai gali būti auginami naudojant neurotipines žmogaus kamienines ląsteles arba žmonių, sergančių tam tikromis smegenų ligomis, kamienines ląsteles, taip atspindint genų variantus ir kitas sąlygas, dėl kurių gali sutrikti kraujo ir smegenų barjero funkcija. p>

Pradinis koncepcijos įrodymas

Siekdama parodyti galimą naujųjų agregoidų naudą, tyrėjų grupė panaudojo pacientų gautą kamieninių ląstelių liniją, kad sukurtų asambloidus, kurie tiksliai apibendrino pagrindinius retos smegenų būklės, vadinamos smegenų kaverniniu apsigimimu, ypatybes.

Šis genetinis sutrikimas, kuriam būdingas kraujo ir smegenų barjero vientisumo sutrikimas, sukelia nenormalių kraujagyslių sankaupas smegenyse, kurios dažnai primena avietes. Sutrikimas žymiai padidina insulto riziką.

„Mūsų modelis tiksliai atkartojo ligos fenotipą, suteikdamas naujų įžvalgų apie smegenų kraujagyslių ligų molekulinę ir ląstelinę patologiją“, – sako Guo.

Galimos programos

Bendraautoriai mato daug galimų BBB assembleloidų pritaikymo būdų:

• Suasmenintas vaistų patikrinimas: iš pacientų gauti BBB agregoidai gali būti naudojami kaip avatarai, skirti pacientams pritaikyti gydymą pagal jų unikalų genetinį ir molekulinį profilį.
• Ligos modeliavimas: daugeliui neurovaskulinių sutrikimų, įskaitant retas ir genetiškai sudėtingas būkles, trūksta tinkamų tyrimų modelių. Sėkmė kuriant BBB agregatus gali paspartinti žmogaus smegenų audinio modelių kūrimą daugiau sąlygų.
• Didelio našumo vaistų atradimas: padidinus asamblioidų gamybą, galima tiksliau ir greičiau išanalizuoti, ar galimi smegenų vaistai gali veiksmingai pereiti per BBB.
• Aplinkos toksinų tyrimas: dažnai remiantis gyvūnų modelių sistemomis, BBB asambeloidai gali padėti įvertinti toksinį aplinkos teršalų, vaistų ir kitų cheminių junginių poveikį.
• Imunoterapijos kūrimas: tiriant BBB vaidmenį sergant neurouždegiminėmis ir neurodegeneracinėmis ligomis, nauji asembleoidai gali padėti imuninei terapijai pristatyti smegenis.
• Bioinžinerijos ir biomedžiagų tyrimai: biomedicinos inžinieriai ir medžiagų mokslininkai gali pasinaudoti BBB laboratoriniu modeliu, kad išbandytų naujas biomedžiagas, vaistų tiekimo priemones ir audinių inžinerijos strategijas.

„Apskritai, BBB assembleloidai yra revoliucinė technologija, turinti platų poveikį neuromokslams, vaistų atradimui ir personalizuotai medicinai“, – sako Guo.