Tyrimas atskleidė susijusius biologinius kelius, sukeliančius odos uždegimą sergant psoriaze

Naujame tyrime nustatytas biologinis kelias – susijusių organizmo reakcijų rinkinys, – kuris sukelia psoriazės sukeltą uždegimą. Tyrimo autoriai teigia, kad šie duomenys galėtų padėti sukurti geresnius visų uždegiminių odos ligų, įskaitant atopinį ir alerginį dermatitą, taip pat pūlinio hidradenitą, gydymo būdus.

Uždegimas yra natūrali organizmo reakcija į dirginimą ir infekciją, tačiau jei jis nekontroliuojamas, jis gali sukelti rausvus, pleiskanojančius, niežtinčius pažeidimus, būdingus šioms odos ligoms.

Pagrindiniai NYU Langone Health tyrėjai atrado, kad interleukino-17 (IL-17) signalizacijos kelias, kurio aktyvumą blokuoja esami vaistai nuo uždegimo, psoriazės atveju aktyvina baltymą, vadinamą hipoksijos indukuojamu 1-alfa faktoriumi (HIF-1-alfa). Tyrėjai teigia, kad IL-17 jau seniai žinomas kaip aktyvus uždegimo procese, tačiau iki šiol HIF-1-alfa vaidmuo nebuvo aiškus.

Komanda taip pat nustatė, kad HIF-1alfa leidžia uždegiminėms odos ląstelėms aktyviau skaidyti cukrų energijai gauti, palaikydama jų metabolizmą ir gamindama šalutinį produktą, vadinamą laktatu. Kai uždegiminės T ląstelės suvartoja laktatą, jis sukelia IL-17 gamybą, padidindamas uždegimą.

Rezultatai parodė, kad psoriaze sergančių žmonių odos mėginiuose genų aktyvumo aplink IL-17 ir HIF-1alfa rodikliai buvo panašūs, o tai rodo, kad šie du veiksniai yra susiję. Eksperimentai su pelėmis, kurioms buvo sukelta psoriazė, parodė, kad vėlesnis gydymas eksperimentiniu vaistu, kuris blokuoja HIF-1alfa veikimą, vadinamu BAY-87-2243, pašalino uždegiminius odos pažeidimus.

Be to, 10 pacientų, sėkmingai gydytų priešuždegiminiu vaistu etanerceptu, odos mėginiai parodė sumažėjusį IL-17 ir HIF-1alfa aktyvumą, o tai rodo, kad IL-17 blokavimas taip pat blokuoja HIF-1alfa.

„Mūsų išvados rodo, kad HIF-1alfa aktyvacija yra pagrindinis psoriazės metu pastebimos metabolinės disfunkcijos veiksnys ir kad jos veikimą sukelia IL-17, kita pagrindinė uždegimą signalizuojanti molekulė“, – teigė pagrindinė tyrimo autorė Shruti Naik, daktarė, NYU Grossmano medicinos mokyklos Patologijos ir medicinos katedros bei Ronaldo O. Perelmano dermatologijos katedros docentė.

Papildomi eksperimentai buvo atlikti su penkių psoriaze sergančių pacientų odos mėginiais, kurių sveika ir uždegiminė oda buvo atskirai gydoma BAY-87-2243 arba esamu vietiniu vaistų deriniu (kalcipotrienu ir betametazono dipropionatu).

Tuomet tyrėjai palygino uždegiminių genų aktyvumo skirtumus kaip poveikio matą ir nustatė, kad HIF-1alfa inhibitorius turėjo didesnį poveikį nei esami vietiniai gydymo būdai. Tiksliau, odos mėginiuose, kurie reagavo į HIF-1alfa terapiją, buvo 2698 skirtingai ekspresuojami genai, o mėginiuose, gydytuose standartine terapija, buvo 147 skirtingai ekspresuojami genai.

Atlikus dar 24 psoriaze sergančių pacientų, gydytų IL-17A blokuojančiu vaistu sekukinumabu, odos mėginių genetinę analizę, nustatytas tik sumažėjęs, o ne padidėjęs HIF-1alfa susijusių genų aktyvumas, palyginti su HIF-1alfa genų aktyvumu devynių sveikų pacientų, nesergančių psoriaze, organizme. Tyrėjai mano, kad tai rodo, jog HIF-1alfa veikimo blokavimas priklauso nuo IL-17 blokavimo.

Papildomi eksperimentai su pelėmis parodė, kad cukraus (gliukozės) įsisavinimo odoje blokavimas sulėtino psoriazinės ligos augimą, apribodamas gliukozės metabolizmą arba glikolizę. Sumažėjo uždegiminių T ląstelių skaičius ir IL-17 kiekis. Taip pat nustatyta, kad psoriazinės odos ląstelių kultūrose po glikolizę slopinančio vaisto 2-DG poveikio sumažėjo laktato, pagrindinio glikolizės šalutinio produkto, kiekis.

Tiesioginis laktato gamybos psoriaze sergančioms pelėms taikymas naudojant odos kremą, kurio sudėtyje yra laktatdehidrogenazės, kuri skaido laktatą, taip pat sulėtino ligos progresavimą odoje, sumažino uždegiminių gama delta T ląstelių skaičių ir IL-17 aktyvumą. Nustatyta, kad gama delta T ląstelės pasisavina laktatą ir jį naudoja IL-17 gamybai.

„Mūsų išvados rodo, kad HIF-1alfa arba jo glikolizės metabolinės paramos veikimo blokavimas gali būti veiksminga terapija uždegimui mažinti“, – pridūrė Naikas, kuris taip pat yra Judith ir Stuart Colton autoimuninių ligų centro NYU Langone direktoriaus pavaduotojas.

„Sumažėjusio HIF-1alfa veikimo arba slopinimo įrodymai taip pat galėtų būti biožymuo arba molekulinis parašas, rodantis, kad kiti priešuždegiminiai gydymo būdai veikia“, – teigė dr. Jose W. Sher, tyrimo bendraautoris ir medicinos docentas NYU Grossman medicinos mokykloje.

Šeris, kuris taip pat yra Psoriazinio artrito centro ir Judith bei Stuart Colton autoimuniteto centro Niujorko universitete Langone direktorius, teigia, kad komanda planuoja kurti eksperimentinius vaistus, kurie gali blokuoti HIF-1alfa ir laktato veikimą odoje, „kad būtų nutrauktas užburtas IL-17 sukelto uždegimo ciklas odos ligose. Mūsų tyrimas žymiai išplečia gydymo galimybes“.

Naik pabrėžia, kad nors daugelis prieinamų psoriazės gydymo būdų, įskaitant steroidus ir imunosupresinius vaistus, mažina uždegimą ir simptomus, jie neišgydo ligos. Ji teigė, kad reikia atlikti daugiau eksperimentų, siekiant išsiaiškinti, kuris eksperimentinis vaistas geriausiai slopina HIF-1alfa, prieš pradedant klinikinius tyrimus. Naik ir bendraautoriai Ipsita Subudhi bei Piotr Konieczny pateikė patento paraišką (JAV paraiškos numeris 63/540,794) dėl uždegiminių odos ligų gydymo, pagrįsto jų darbu slopinant HIF-1alfa.

Manoma, kad psoriaze serga daugiau nei 8 milijonai amerikiečių ir 125 milijonai žmonių visame pasaulyje. Ši liga vienodai paveikia tiek vyrus, tiek moteris.

Rezultatai paskelbti žurnale „Immunity“.