Tyrimas pabrėžia, kad reikia specifinių ląstelių tipo gydymo ŽIV gydymui

Ilinojaus universiteto mokslininkai įrodė, kaip svarbu taikyti specifinius ląstelių tipus gydant ŽIV. Jų tyrimas, paskelbtas Proceedings of the National Academy of Sciences, yra vienas iš pirmųjų, išnagrinėjusių diferencinį arba specifinį ląstelių tipui moduliuojant ŽIV latentinį laiką mieloidinėms ląstelėms.. Ląstelės, imuninės ląstelės, gaminamos kaulų čiulpuose.

Viena iš pagrindinių kliūčių norint pašalinti ŽIV infekciją yra delsos valdymas arba laikotarpis, per kurį užkrėsta ląstelė neveikia ir negali gaminti viruso. Latentinės ŽIV ląstelės kaupiasi organizme vietose, vadinamose rezervuarais. Latentiniai rezervuarai yra problemiški, nes jie bet kuriuo metu gali pradėti gaminti virusą.

Norint visiškai išnaikinti ligą, reikės pašalinti visas paslėptas ląsteles iš organizmo arba nuolatinio atsparumo aktyvavimo dirgikliams. Tačiau pakartotinį aktyvavimą gali sukelti įvairūs veiksniai, įskaitant signalus, kurie nukreipia mieloidinių ląstelių diferenciaciją.

ŽIV latentinės trukmės reguliavimas monocitų kilmės makrofaguose (MDM) gali kelti viruso plitimo pavojų. Monocitų diferencijavimas į makrofagus gali sukelti ŽIV pakartotinį aktyvavimą, galintį paskatinti viruso plitimą į audinius (viršuje kairėje). Klinikinis kandidatas Auranofinas sumažina viruso DNR kraujyje ir skatina ŽIV latentinį laiką T ląstelėse ir monocituose, tačiau sukelia ŽIV reaktyvaciją sergant MDM (apačioje kairėje). MDM hipoteziame, kad Auranofin slopindamas TrxR, kaupiasi reaktyviosios deguonies rūšys (ROS), o tai sukelia NF-κB aktyvavimą ir ŽIV LTR promotoriaus aktyvavimą (dešinėje). TrxR slopinimas potencialiai sumažina substrato redukciją, leisdamas Tat baltymui išlikti daugiausia oksiduotam, kur jis gali prisijungti prie TAR ir inicijuoti ŽIV transkripciją. Šaltinis: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Daugelį metų ŽIV gydymo tyrimai buvo sutelkti į du metodus, žinomus kaip „šok ir nužudyk“ bei „blokuok ir užrakink“. Pirmasis veikia kartu su antiretrovirusiniu gydymu, kad suaktyvintų latentiškai užkrėstas ląsteles ir sunaikintų jas per apoptozę arba užprogramuotą ląstelių mirtį, o antroji užkrėstos ląstelės pereina į gilią latentinę būseną, iš kurios jos negali vėl aktyvuotis pačios.

Šių metodų tyrimai tradiciškai buvo sutelkti į baltųjų kraujo kūnelių tipą, vadinamą T ląstelėmis, kurios yra pagrindinis ŽIV infekcijos taikinys. Tačiau latentiniai rezervuarai susideda ne tik iš T ląstelių; iš tikrųjų juose yra daugybė skirtingų ląstelių tipų, kurių kiekvienas turi savo unikalius ŽIV geno ekspresijos modelius.

„Yra didžiulė ląstelių įvairovė, net ir vienoje linijoje“, - sakė mikrobiologijos docentas ir straipsnio autorius Collinas Kiefferis. "Reakcijos kintamumas šiuose rezervuaruose didėja su kiekvienu nauju ląstelių tipu."

Kiefferio laboratorijos magistrantė Alexandra Blanco norėjo ištirti ląstelių tipus, kurių tradiciniuose ŽIV tyrimuose nepastebėta. Sutelkdama dėmesį į mieloidines ląsteles, ji sukūrė klonų biblioteką, kurioje buvo 70 latentiškai užkrėstų monocitų populiacijų. Tada Blanco išanalizavo klonų populiacijas ir jų reakciją į aktyvaciją. Atsakymai labai skyrėsi, pabrėždami didelę vieno tipo ląstelių įvairovę.

Šis pastebėjimas kelia naują klausimą: ar skirtingų tipų ląstelės iš tikrųjų skirtingai reaguoja į ŽIV latentinį gydymą? Iš tiesų, jų tyrimo rezultatai parodė, kad kai kurie anti-ŽIV gydymo vaistai gali padidinti latentinį laiką T ląstelėse ir monocituose, o makrofaguose jie gali pakeisti delsą.

"Ne visos kūno ląstelės yra vienodos", - sakė Kiefferis. „Taigi prasminga, kad ne visos užkrėstos ląstelės į virusą reaguos vienodai.“

Jų dokumente pabrėžiama, kad ateityje gydant ŽIV reikia atsižvelgti į visus ląstelių tipus ir į tai, kaip kiekviena ląstelė gali reaguoti į galimą gydymą.

Jų išvados pagrįstos Roy Dar, buvusio Ilinojaus bioinžinerijos profesoriaus, kurio laboratorija tyrė ŽIV geno ekspresijos nevienalytiškumą, tyrimais.

„Jis jį pradėjo, o mes perėmėme ir atnešėme ten, kur jis yra dabar“, – sakė Kiefferis. "Taigi bendradarbiavimas tikrai paskatino šiuos rezultatus. Tai pavertė nauja mūsų laboratorijos kryptimi, ir mes tuo labai džiaugiamės."

Papildoma ir netikėta Blanco analizės išvada atskleidė ląstelių dydžio ir formos pokyčius, reaguojant į infekciją, o tai rodo, kad ŽIV gali pakeisti ląstelių morfologiją. Kitas Blanco tikslas – nustatyti biologinius mechanizmus, kuriais grindžiami šie fenotipiniai pokyčiai.

Kiefferis ir jo laboratorijos nariai taip pat nekantrauja pakartoti savo rezultatus, kurie daugiausia buvo atlikti naudojant ląstelių liniją, pirminėse ląstelėse. Kieffer paaiškino, kad pakartojus rezultatus į žmogų panašesnį modelį, klinikinė tyrimo svarba pagerėtų.

„Norėtume atlikti didesnius T ląstelių, monocitų ir makrofagų ekranus, kad nustatytų galimus vaistus, kurie galėtų veikti visuose šių tipų ląstelėse“, - sakė Blanco. "Galėtume rasti dar daugiau molekulių, kurios nesielgia pagal ląstelių tipą."