Į vaistus panašus inhibitorius žada užkirsti kelią gripui

Šiandien galimi vaistai nuo gripo nukreipiami į virusą tik tada, kai jis jau užsikrėtė, bet ką daryti, jei vaistai galėtų užkirsti kelią infekcijai? Dabar Scripps instituto ir Alberto Einšteino medicinos koledžo mokslininkai sukūrė į vaistus panašias molekules, kurios gali tai padaryti, trukdančios pirmajai gripo infekcijos stadijai. p>

Šie inhibitoriai blokuoja viruso patekimą į organizmo kvėpavimo takų ląsteles, konkrečiai nukreipdami į hemagliutininą – baltymą, esantį A gripo virusų paviršiuje. Šios išvados, paskelbtos žurnale Proceedings of the National Academy of Sciences, yra svarbus žingsnis į priekį kuriant vaistą, galintį užkirsti kelią gripo infekcijai.

„Stengiamės nukreipti į patį pirmąjį gripo infekcijos etapą, nes būtų geriau užkirsti kelią infekcijai, bet šios molekulės taip pat gali būti naudojamas viruso plitimui slopinti po užsikrėtimo“, – sako tyrimo pagrindinis autorius Ianas Wilsonas, DPhilas, Scripps instituto struktūrinės biologijos profesorius.

Inhibitorius reikia toliau optimizuoti ir išbandyti, kad būtų galima juos įvertinti kaip antivirusinius žmonėms, tačiau mokslininkai teigia, kad šios molekulės galiausiai gali padėti išvengti sezoninių gripo infekcijų ir jas gydyti. Ir skirtingai nei vakcinų, inhibitorių tikriausiai nereikės kasmet atnaujinti.

Tyrėjai anksčiau nustatė mažą molekulę F0045(S), kurios gebėjimas prisijungti prie H1N1 gripo virusų ir juos slopinti yra ribotas.

„Pradėjome kurdami didelio našumo hemagliutinino surišimo testą, kuris leido mums greitai patikrinti dideles mažų molekulių bibliotekas ir šiuo procesu radome švino junginį F0045(S),“ – sako tyrimo pagrindinis autorius Dennisas Wolanas, PhD, vyresnysis mokslo darbuotojas. Kompanija. Genentech ir buvęs Scripps instituto docentas.

Šiame tyrime komanda siekė optimizuoti F0045(S) cheminę struktūrą, kad sukurtų molekules, pasižyminčias geresnėmis į vaistus panašiomis savybėmis ir specifiškesniu gebėjimu prisijungti prie viruso. Norėdami pradėti, Volano laboratorija naudojo „SuFEx paspaudimų chemiją“, kurios pradininkas buvo du kartus Nobelio premijos laureatas ir bendraautoris C. Barry Sharpless, mokslų daktaras, kad sukurtų didelę kandidatų biblioteką su įvairiais originalios F0045(S) struktūros pakeitimais. Nuskaitydami šią biblioteką, tyrėjai nustatė dvi molekules – 4(R) ir 6(R) – su geresniu surišimo gebėjimu, palyginti su F0045(S).

Tada Wilsono laboratorija sukūrė rentgeno kristalų struktūras iš 4(R) ir 6(R), susietų su gripo hemagliutinino baltymu, kad nustatytų molekulių surišimo vietas, jų geresnio rišimosi mechanizmus ir tobulinimo sritis.

„Mes parodėme, kad šie inhibitoriai daug tvirčiau jungiasi su viruso hemagliutinino antigenu nei pradinė švino molekulė“, - sako Wilsonas. „Naudodami paspaudimų chemiją išplėtėme junginių gebėjimą sąveikauti su gripu, priversdami juos nukreipti į papildomas kišenes antigeno paviršiuje“.

Kai tyrėjai ištyrė 4(R) ir 6(R) ląstelių kultūroje, kad patvirtintų jų antivirusines savybes ir saugumą, jie nustatė, kad 6(R) buvo netoksiškas ir daugiau nei 200 kartų pagerino antivirusinį aktyvumą ląstelėse. Palyginti su F0045(S).

Galiausiai mokslininkai taikė tikslinį metodą, kad toliau optimizuotų 6(R) ir sukurtų junginį 7, kuris parodė dar geresnį antivirusinį poveikį.

„Tai yra galingiausias iki šiol sukurtas mažos molekulės hemagliutinino inhibitorius“, – sako tyrimo vadovė Seiya Kitamura, kuri dirbo projekte kaip doktorantė Scripps institute ir dabar yra Alberto Einšteino medicinos koledžo docentė..

Būsimuose tyrimuose komanda planuoja toliau optimizuoti 7 junginį ir išbandyti inhibitorių su gripo gyvūnų modeliais.

"Kalbant apie stiprumą, bus sunku pagerinti molekulę, tačiau reikia atsižvelgti ir optimizuoti daugybę kitų savybių, tokių kaip farmakokinetika, metabolizmas ir tirpumas vandenyje", - sako Kitamura.

Kadangi šiame tyrime sukurti inhibitoriai yra skirti tik H1N1 gripo padermėms, mokslininkai taip pat stengiasi sukurti panašius inhibitorius kitoms gripo padermėms, pvz., H3N2 ir H5N1.