Bakterinės nėštumo nepakankamumo priežastys

Be virusinės infekcijos, bakterinė infekcija ir bakterijų bei virusų asociacijos vaidina svarbų vaidmenį nutraukiant nėštumą.

Pastaraisiais metais buvo paskelbti tyrimai, rodantys normalios lytinių takų mikrofloros sutrikimų vaidmenį priešlaikiniame nėštumo nutraukime. Sporadinio nėštumo nutraukimo atveju infekcija yra pagrindinė persileidimo priežastis, ypač antrąjį ir trečiąjį nėštumo trimestrus. Chorioamnionitas dažniausiai yra kylančios infekcijos, kuri labiau būdinga antrajam nėštumo trimestrui, pasekmė. Infekcija gali tiesiogiai paveikti vaisių ir galbūt dėl uždegimą skatinančių citokinų, turinčių citotoksinį poveikį, aktyvacijos. Nėštumo persileidimas gali būti susijęs su hipertermija, padidėjusiu prostaglandinų kiekiu ir priešlaikiniu vaisiaus šlapimo pūslės plyšimu dėl mikrobų proteazių.

Kalbant apie įprastą persileidimą, infekcijos vaidmuo kelia daug prieštaringų klausimų, ir daugelis mano, kad infekcija įprasto persileidimo atveju nevaidina tokio vaidmens kaip sporadinio persileidimo atveju. Tačiau pastaraisiais metais daugelis tyrimų parodė svarbų infekcijos vaidmenį įprasto persileidimo atveju.

Bakterinė vaginozė nustatoma beveik pusei moterų, sergančių įprastu infekcinės kilmės persileidimu.

Daugelio tyrėjų duomenimis, chlamidiozė nustatoma atitinkamai 57,1 % ir 51,6 % moterų, patyrusių persileidimą. Siūloma atlikti moterų, planuojančių pastoti, atrankinį tyrimą dėl chlamidijos. Kai kurių autorių teigimu, chlamidijos veikia per uždegiminius citokinus. Tačiau dauguma tyrėjų mano, kad chlamidiozė dažniau pasitaiko nevaisingoms pacientėms, o ne persileidusiems.

Daugelio autorių teigimu, B grupės streptokokas dažnai siejamas su vaisiaus augimo sulėtėjimu ir periodiškai aptinkamas gimdos kaklelio pasėliuose 15–40 % nėščiųjų. Infekcija gali sukelti priešlaikinį vaisiaus membranų plyšimą, priešlaikinį gimdymą, chorionamnionitą ir bakterinį pogimdyminį endometritą. Naujagimių ligos pasireiškia 1–2 % užsikrėtusių motinų. Naujagimiams, ypač neišnešiotiems kūdikiams, pasireiškia B grupės streptokokų sukeltos ligos – pneumonija, meningitas, sepsis, kurios yra labai sunkios.

Pasak daugumos tyrėjų, persileidimui būdinga ne monoinfekcija, o kombinuota urogenitalinė infekcija, kuri dažnai pasireiškia subklinikine forma, todėl ją sunku aptikti.

Siekdami išsiaiškinti oportunistinių mikroorganizmų vaidmenį persileidimo genezėje, kartu su mikrobiologijos laboratorija atlikome platų makšties mikrocenozės, gimdos kaklelio ir endometriumo mikroorganizmų (oportunistinių saprofitų rūšių, patogenų atstovų) rūšių identifikavimą ne nėštumo metu trijose moterų grupėse: su įprastu persileidimu, turinčiu aiškiai infekcinės kilmės (chorionamnionitu, endometritu, užsikrėtusiu vaisiu), su nesivystančiu nėštumu be akivaizdžių infekcijos požymių ir sveikoms vaisingoms moterims.

Trijų grupių moterų endometriumo juostelės išgrandų mikrobiologiniai tyrimai parodė, kad 67,7 % moterų, sergančių infekcinės kilmės persileidimu, 20 % moterų, kurioms buvo neišsivystęs nėštumas, endometriume buvo aptiktas besimptomis mikroorganizmų išlikimas, o kontrolinėje grupėje jų neaptikta. Endometriume aptikta daugiau nei 20 oportunistinių mikroorganizmų rūšių. Iš viso išskirtos 129 padermės, įskaitant obligatinius anaerobus, kurie sudarė 61,4 % (bakteroidai, eubakterijos, peptostreptokokai ir kt.), mikroaerofilus – 31,8 % (vyravo lytinių organų mikoplazmos ir difteroidai), o fakultatyvius anaerobus – 6,8 % (D, B grupės streptokokai, epidermio stafilokokai). Tik 7 moterys turėjo monokultūrą, o likusios turėjo 2–6 tipų mikroorganizmų asociacijas. Kiekybinis mikroorganizmų augimo įvertinimas parodė, kad masinis endometriumo išvešėjimas (103–105 ^KFV/ ml) nustatytas tik 6 iš 50 moterų, kurioms endometriumo pasėlio rezultatai buvo teigiami. Visoms šioms moterims buvo nustatyti aerobiniai-anaerobiniai ryšiai ir mikoplazmos, kuriose vyravo koliforminės bakterijos arba D grupės streptokokai. Šios pacientės turėjo labiausiai sunkų savaiminių persileidimų skaičių. Likusioms moterims endometriumo mikrofloros kiekis svyravo nuo 102 iki ^5x105 KFV ^/ ml endometriumo homogenato.

Nustatytas aiškus ryšys tarp mikroorganizmų buvimo endometriume ir morfologinių endometriumo struktūros pokyčių. Histologinis „lėtinio endometrito“ diagnozės patvirtinimas atliktas, kai I menstruacinio ciklo fazėje gautoje endometriumo stromoje buvo aptikti infiltratai, daugiausia sudaryti iš limfocitų, plazminių ląstelių, taip pat histocitų ir neutrofilų, kas atitinka literatūros duomenis. Histologiniai lėtinio uždegimo proceso požymiai nustatyti 73,1 % pagrindinės grupės ir 30,8 % lyginamosios grupės moterų, o kontrolinės grupės moterims jų neaptikta.

Lyginant lygiagretaus histologinio ir mikrobiologinio endometriumo tyrimo, gauto pirmoje menstruacinio ciklo fazėje, rezultatus, nustatyta, kad mikroorganizmų išskyrimo iš endometriumo atvejais histologiniai uždegimo požymiai buvo aptikti 86,7 % atvejų. Tuo pačiu metu, histologiškai diagnozavus lėtinį endometritą, sterilūs endometriumo pasėliai rasti 31,6 % moterų. Šie rezultatai rodo, viena vertus, oportunistinių mikroorganizmų pagrindinį vaidmenį uždegiminio proceso išlikime endometriume, kita vertus, mūsų nepilną lėtinio endometrito sukėlėjų nustatymą, pirmiausia, matyt, dėl virusinės ir chlamidinės etiologijos, nes maždaug 1/3 patikrintų histologinių lėtinio endometrito diagnozių nebuvo patvirtintos išskyrus sukėlėją.

Be to, nustatyta, kad esant mikroorganizmams endometriume, 70 % moterų makšties mikrocenozėje pasireiškė disbiozės apraiškos. Tuo pačiu metu moterų grupėje, kurioms buvo atliktos sterilios endometriumo kultūros, didžiajai daugumai pacienčių (73,3 %) makšties mikrocenozės sudėtis atitiko normos kriterijus.

Disbiotinės makšties mikrocenozės apraiškos susideda iš staigaus laktofloros kiekio sumažėjimo, tokių mikroorganizmų kaip gardnerella, bakteroidai, fusobakterijos, vibrionai dominavimo, t. y. šioje moterų grupėje makšties mikrofloroje vyravo obligatinis anaerobinis komponentas, o moterų grupėje, kuriose buvo sterilios endometriumo kultūros, pagrindinis makšties mikrocenozės komponentas buvo laktobacilos.

Kalbant apie gimdos kaklelio kanalo mikroflorą, sterilios išskyrų kultūros abiejose grupėse buvo gana retos (8 % ir 37,8 % moterų pagrindinėje ir palyginamojoje grupėse, tačiau statistiškai reikšmingai rečiau pagrindinėje moterų grupėje). Tais atvejais, kai pagrindinės grupės moterims gimdos kaklelio gleivėse aptinkamas mikroorganizmų augimas, žymiai dažniau pasitaiko kelių bakterijų rūšių asociacijos. Tokie pagrindiniai pūlingų-uždegiminių procesų sukėlėjai kaip Escherichia, enterokokai, genitalijų mikoplazmos ir obligatiniai anaerobai (bakteroidai, peptostreptokokai) 4 kartus dažniau aptinkami moterų, kurių endometriume yra mikroorganizmų, gimdos kaklelio kanale. Gardnerella, Mobiluncus, Clostridia gimdos kaklelio kanale buvo aptiktos tik pacientėms, kurioms endometriume buvo mikroorganizmų.

Disbiotinių procesų vystymasis apatinių lytinių takų mikrocenozėje yra pagrindinė patogenetinė grandis kylančios endometriumo infekcijos mechanizme, ypač pacientams, sergantiems gimdos kaklelio nepakankamumu. Atsižvelgiant į tai, kad makšties mikrocenozės sudėtis yra hormoniškai priklausoma būklė, makšties kolonizacijos atsparumo lygio sumažėjimas gali būti susijęs su hormoniniu nepakankamumu, kuris pasireiškė daugumai mūsų pacienčių.

Naujausi tyrimai parodė, kad vietinis imunitetas kinta lėtinio endometrito fone. Jei sveikų moterų endometriume ne nėštumo metu B, T, NK ląstelių ir makrofagų yra nereikšmingi kiekiai, tai sergant lėtiniu endometritu, vietiniame lygmenyje smarkiai suaktyvėja ląstelinės ir humoralinės uždegiminės reakcijos. Tai pasireiškia padidėjusia leukocitų infiltracija į endometriumą, T limfocitų, NK ląstelių, makrofagų skaičiumi, staigiu IgM, IgA, IgG titrų padidėjimu. Vietinių imuninių reakcijų suaktyvėjimas gali sutrikdyti placentos kiaušidžių darbą, choriono invaziją ir vystymąsi, o galiausiai – nėštumo nutraukimą, jei tai įvyksta lėtinio endometrito fone.

Ilgą laiką užsitęsusi virusinė-bakterinė infekcija gali pakeisti užkrėstų ląstelių antigenų struktūrą dėl faktinių užkrėstų antigenų, įtrauktų į paviršiaus membranų struktūrą, ir sukelti naujų ląstelinių antigenų, kuriuos lemia ląstelės genomas, susidarymą. Šiuo atveju išsivysto imuninis atsakas į heterogenizuotus autoantigenus, dėl kurio atsiranda autoantikūnų, kurie, viena vertus, daro destruktyvų poveikį paties organizmo ląstelėms, bet, kita vertus, yra apsauginė reakcija, kuria siekiama palaikyti homeostazę. Autoimuninės reakcijos, virusinė-bakterinė endometriumo kolonizacija yra vieni iš dažniausių etiologinių veiksnių, sukeliančių lėtinės DIC sindromo formos atsiradimą.

Nėštumo atveju autoimuninės reakcijos ir infekcijos suaktyvėjimas gali sukelti išsėtinę intravaskulinę koaguliaciją, vietinės mikrotrombozės atsiradimą placentos srityje su infarktų susidarymu, po kurio seka placentos atsiskyrimas.

Taigi, lėtinė mišri virusinė-bakterinė infekcija pacientams, sergantiems įprastu persileidimu, ilgai išliekanti organizme ir išliekanti besimptomė, sukelia hemostazės ir imuninės sistemos aktyvaciją vietiniu lygmeniu, kurios tiesiogiai dalyvauja kiaušialąstės mirties ir atmetimo procesuose.

Lėtinio endometrito sąlygomis nėštumo metu imuninė sistema, evoliuciškai pasiryžusi atpažinti ir pašalinti svetimus antigenus, gali sukelti nepakankamą motinos organizmo atsaką į nėštumo vystymąsi.

Naujausi tyrimai parodė, kad daugiau nei 60 % moterų, patyrusių įprastinį persileidimą, kraujo ląstelės (limfokinai ir monocitai) po inkubacijos su trofoblastinėmis ląstelėmis in vitro gamina tirpius faktorius, kurie turi toksinį poveikį embriono ir trofoblastų vystymosi procesams. Moterims, kurių reprodukcinė funkcija nepažeista ir kurioms persileidimai įvyko dėl genetinių ar anatominių priežasčių, šis reiškinys nenustatomas. Biocheminiai tyrimai parodė, kad embriotoksinės savybės priklauso citokinams, kuriuos gamina 1 tipo CD4+ ląstelės, ypač interferonas.

Interferono sistema filogenezės metu susiformavo kartu su imunine sistema, tačiau ji skiriasi nuo pastarosios. Jei imuninė sistema siekia palaikyti organizmo baltyminės aplinkos pastovumą, jos funkcija yra atpažinti ir sunaikinti į organizmą patekusius svetimkūnius, įskaitant virusus ir bakterijas, tai interferonas apsaugo organizmą nuo svetimos genetinės informacijos plitimo, o savo genetinę medžiagą – nuo žalingo poveikio. Skirtingai nuo imuninės sistemos, interferono sistema neturi specializuotų organų ir ląstelių. Ji egzistuoja kiekvienoje ląstelėje, nes kiekviena ląstelė gali būti užkrėsta ir turi turėti sistemą svetimai genetinei informacijai, įskaitant virusines nukleorūgštis, atpažinti ir pašalinti.

Priklausomai nuo gamybos šaltinio, interferonai skirstomi į

• I tipas – neimuninis (įskaitant α-IFN ir β-IFN). Šio tipo interferoną gamina visos branduolinės ląstelės, įskaitant ir neimunokompetentingas;
• II tipo – imuninis – γ-IFN – jo gamyba yra imunokompetenčių ląstelių funkcija ir realizuojama imuninio atsako procese.

Kiekvienas interferono tipas turi savo geną. Interferono genai yra lokalizuoti 21 ir 5 chromosomose. Normaliomis sąlygomis jie yra represuotos būsenos, o jų aktyvavimui būtina indukcija. Indukcijos metu išskiriamas IFN ląstelės išskiria į kraują arba aplinkinį tarpląstelinį skystį. Iš pradžių buvo manoma, kad pagrindinis interferono biologinis vaidmuo yra jo gebėjimas sukurti imunitetą virusinei infekcijai. Šiuo metu nustatyta, kad interferonų poveikis yra daug platesnis. Jie aktyvina ląstelinį imunitetą, stiprindami natūralių žudikų citotoksiškumą, fagocitozę, antigenų pateikimą ir histosuderinamumo antigenų ekspresiją, monocitų ir makrofagų aktyvaciją ir kt. Interferono antivirusinis poveikis susijęs su dviejų fermentų – baltymų kinazės ir 2-5' oligoadenilatsintetazės – sintezės indukcija ląstelės viduje. Šie du fermentai yra atsakingi už imuniteto virusinei infekcijai sukėlimą ir palaikymą.

Nors interferono sistema neužkerta kelio viruso dalelei patekti į organizmą, ji smarkiai apriboja jo plitimą. Tuo pačiu metu antiproliferacinis ir imunomoduliacinis interferono poveikis gali reikšmingai prisidėti prie antivirusinio interferono poveikio įgyvendinimo. Interferono sistema gali blokuoti virusu užkrėstų ląstelių proliferaciją ir vienu metu sukonfigūruoti beveik visas imuninės sistemos grandis patogenui pašalinti. Taip susijungia imuninės sistemos ir interferono sistemos sąveika. Šiuo atveju interferonas yra pirmoji gynybos linija nuo viruso, o imuninė sistema įsijungia šiek tiek vėliau. Priklausomai nuo interferono dozės, jis veikia antikūnų gamybą B ląstelėse. Antikūnų susidarymo procesą reguliuoja T pagalbininkai. T pagalbininkai, priklausomai nuo ant jų ekspresuojamų pagrindinio histosuderinamumo komplekso antigenų, skirstomi į du Th1 ir Th2 potipius. Citokinai, tarp kurių yra ir γ-IFN, slopina antikūnų susidarymą. Visų tipų interferonai stimuliuoja praktiškai visas makrofagų funkcijas ir skatina NK ląstelių, kurios atlieka nespecifinę ir nuo antigeno priklausomą virusu užkrėstų ląstelių lizę, funkcinį aktyvumą.

Fiziologinio nėštumo metu, priklausomai nuo gestacinio amžiaus, vyksta sudėtingas interferono sistemos pertvarkymas. Nemažai autorių atkreipia dėmesį į interferono genezės suaktyvėjimą pirmajame trimestre, o vėliau jo sumažėjimą antrajame ir trečiajame trimestruose. Nėštumo metu interferoną gamina ne tik motinos kraujo ląstelės, bet ir vaisiaus kilmės ląstelės bei audiniai. Pagal savo fizines ir biologines savybes trofoblastinis interferonas priklauso IFN-α ir yra nustatomas motinos ir vaisiaus kraujyje. Pirmajame trimestre trofoblastas pagamina 5–6 kartus daugiau interferono nei trečiajame trimestre. Veikiamas virusų, trofoblastas išskiria interferonų mišinį.

Viena iš interferono funkcijų nėštumo metu yra užkirsti kelią transplacentiniam virusinės infekcijos plitimui. Virusinės infekcijos metu interferono kiekis padidėja tiek motinos, tiek vaisiaus kraujyje.

Kitas patogeninis trofoblastų interferono antivirusinio aktyvumo mechanizmas yra susijęs su jo gebėjimu sukelti pagrindinio audinių suderinamumo komplekso I klasės antigenų ekspresiją trofoblastuose. Tai padidina ląstelių, sąveikaujančių su virusais: citotoksinių T ląstelių, makrofagų, NK ląstelių, aktyvumą ir tokiu būdu suaktyvina vietinius uždegiminius pokyčius, kurie užkerta kelią virusinės infekcijos plitimui iš motinos vaisiui. Tačiau per didelis uždegiminių citokinų, įskaitant interferonus, aktyvavimas dėl didelės infekcijos dozės gali sukelti imunines reakcijas, skirtas patogenui eliminuoti, tuo pačiu sutrikdant normalų trofoblastų ir placentos vystymąsi bei funkciją.

Pastaruoju metu interferonas-γ buvo laikomas citotoksiniu veiksniu moterims, turinčioms įprastų persileidimų. Yra žinoma, kad normaliai interferono būklei būdingas mažas serumo kiekis (>4 U/ml) ir ryškus leukocitų bei limfocitų gebėjimas gaminti šiuos baltymus reaguojant į induktorius. Normaliomis sąlygomis visų tipų interferonas sintetinamas tam tikru proporcingu santykiu. Skirtingų tipų interferono gamybos disproporcija gali sukelti patologinį procesą. Ūminės virusinės infekcijos sukelia staigų serumo interferono kiekio padidėjimą, tuo pačiu metu aktyvuojami nuo interferono priklausomi tarpląsteliniai antivirusiniai mechanizmai. Pirminio lytinių organų pūslelinės epizodo metu interferono sistemos aktyvacijos greitis antivirusinėje gynyboje nėra pakankamai didelis, kad sulėtėtų viruso plitimas. Tai, matyt, gali būti viena iš šios ligos lėtiškumo priežasčių.

Pasikartojančių virusinių infekcijų metu stebimas interferono gamybos procesų slopinimas, kuris pasireiškia serumo interferono foniniais rodikliais kartu su smarkiai slopinamu limfocitų ir leukocitų gebėjimu gaminti α-, β- ir γ-interferoną. Ši interferono sistemos būsena vadinama interferono trūkumu.

Mišrios lėtinės virusinės infekcijos atveju IFN statusui būdingas beveik visiškas leukocitų gebėjimo gaminti γ-IFN nebuvimas.

Autoimuninių sutrikimų atveju imuninės sistemos ir interferono būklę dažniausiai apibūdina atvirkštinės koreliacijos: esant normaliam ar net padidėjusiam imuninės sistemos funkcionavimo lygiui, pastebimas interferono genezės slopinimas.

Taigi, tiek autoimuninėms patologijoms, tiek lėtinėms virusinėms ligoms būdingas gilus interferono genezės slopinimas – interferono trūkumo būsena. Skirtumas tarp jų yra tik priešinga serumo interferono dinamika: autoimuninių ligų atveju pastarasis yra padidėjęs, lėtinių mišrių virusinių infekcijų atveju jis išlieka foninių verčių ribose.

Interferono gamybos slopinimo laipsnis rodo lėtinio proceso sunkumą ir tinkamo gydymo poreikį, atsižvelgiant į nustatytus IFN statuso parametrų pokyčius.

Kaip minėta pirmiau, T helperiai skirstomi į du tipus, priklausomai nuo ekspresuojamų pagrindinio audinių suderinamumo komplekso antigenų, taip pat nuo išskiriamų citokinų tipo: Th1 ir Th2. TM ląstelės išskiria IL-2, TNF-beta, IFN-γ, kurie stimuliuoja ląstelinio imuniteto procesus. Th2 ląstelės išskiria il-4, il-5, il-10, kurie slopina ląstelinio imuniteto reakcijas ir skatina antikūnų sintezės indukciją. Normaliai besivystančio nėštumo metu, pradedant ankstyvosiomis stadijomis, kraujyje vyrauja reguliaciniai Th2 citokinai. Juos išskiria vaisiaus placentos kompleksas visus tris trimestrus ir jie vienu metu nustatomi tiek decidualiniame audinyje, tiek placentos ląstelėse. Th1 citokinai (IFN-γ ir il-2) sintetinami nereikšmingais kiekiais, palyginti su citokinų kiekiu pirmąjį trimestrą, ir vos nustatomi antrajame ir trečiajame trimestruose. Th1 ir Th2 citokinai yra antagonistiniuose santykiuose. Tai paaiškina aukštą Th2 lygį normalaus nėštumo metu. Manoma, kad Th2 citokinai blokuoja ląstelinį imuninį atsaką, skatina trofoblastų vystymąsi ir invaziją bei stimuliuoja steoidogenezę (progesteronas, hCG). Vienalaikis nedidelis γ-IFN kiekis yra būtinas norint apriboti trofoblastų invaziją.

Esant klinikinei persileidimo grėsmei, citokinų profilis pasikeičia link γ-IFN ir il-2 dominavimo, o mažiausias H-4 ir il-10 kiekis. Dauguma T helperinių ląstelių moterų, patyrusių įprastinį persileidimą, endometriume priklauso Th1 tipui. Šį citokinų atsako variantą lydi il-2, γ-IFN gamyba, ir šis atsakas nepriklauso nuo amžiaus ar ankstesnių nėštumų skaičiaus.

Uždegiminiai citokinai aktyvina NK ląstelių citotoksines savybes ir makrofagų fagocitinį aktyvumą, kurių padidėjęs kiekis randamas pacientų, sergančių lėtiniu endometritu, endometriume ir decidualiniame audinyje, ir gali turėti tiesioginį žalingą poveikį trofoblastams. Yra žinoma, kad Th1 citokinai slopina žmogaus chorioninio gonadotropino sintezę. Apibendrinant, procesai, sukeliantys uždegiminius citokinus, slopina ir galiausiai gali sustabdyti nėštumo vystymąsi ankstyvosiose stadijose, taip dalyvaudami įprastinio persileidimo patogenezėje.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]