Endokrininės persileidimo priežastys

Dar prieš 20 metų manėme, kad dažniausia persileidimo priežastis yra endokrininiai sutrikimai motinos organizme, o dažniausia priežastis – kiaušidžių hipofunkcija. Be to, daugelyje darbų buvo nurodoma, kad tai yra ypatinga hipofunkcija, latentinė hormoninių sutrikimų forma, kuri išryškėja tik atliekant streso testus ir ryšium su padidėjusiu hormoniniu krūviu nėštumo metu.

Šios daugelio tyrėjų išvados daugiausia buvo pagrįstos funkciniais diagnostiniais tyrimais, kurie parodė, kad daugumai moterų, kurioms buvo įprastas persileidimas, buvo kiaušidžių hipofunkcija, kuriai būdinga nepilna liuteininė fazė (ILP) ir pakaitomis ovuliaciniai bei anovuliaciniai ciklai.

Buvo manoma, kad progesterono trūkumas sukelia nepilną endometriumo sekrecinę transformaciją, dėl kurios vaisius nevisiškai įsitvirtina ir galiausiai nutraukia nėštumą. Liuteino fazės nepakankamumas yra terminas, vartojamas endometriumo morfologiniam įvertinimui po ovuliacijos laikotarpio, dažniausiai ciklo pabaigoje, 26-ąją 28 dienų ciklo dieną. Šią diagnozę leidžia nustatyti duomenys apie morfologinių pokyčių ir ciklo dienos neatitikimą. Kai kurios tyrėjų grupės gavo itin įdomių duomenų šia tema. Buvo įrodyta, kad 1,81 dienos paklaida nuo ovuliacijos laiko lemia neteisingą diagnozę. Tiksliai morfologiškai nustatyti LPI įmanoma tik 3 ar vėlesnę dieną po tikslios ovuliacijos datos.

Penkių skirtingų patologų „peržiūrėta“ endometriumo biopsija pateikė penkias skirtingas interpretacijas, dėl kurių gydytojas skirtingai interpretavo šiuos rezultatus ir, tiesą sakant, skyrėsi gydymas. Be to, to paties patologo „aklas“ pakartotinis ankstesnių duomenų vertinimas pateikė tik 25 % vienodų interpretacijų.

Taip pat nustatyta, kad moterims, kurių reprodukcinė funkcija nepažeista ir kurioms anksčiau nebuvo persileidimo, atlikus serijinę endometriumo biopsiją, vieno ciklo metu nustatyta 51,4 % NLF, o kito – 26,7 %.

Geltonkūnio nepakankamumas nevaidina pagrindinio vaidmens nėštumo nutrūkimui. Daugybė eksperimentų ir klinikinių stebėjimų įrodė, kad geltonkūnio pašalinimas ne visada lemia nėštumo nutrūkimą. Taip yra todėl, kad nėštumo metu geltonkūnis nėra vienintelis progesterono šaltinis. Pastarasis taip pat gaminamas antinksčiuose, chorione, o vėliau ir placentoje.

Be to, atlikta eilė tyrimų, skirtų progesterono lygiui nustatyti moterims, patyrusioms persileidimą, parodė, kad NLF diagnozė pagal progesterono lygį nėra geresnė nei morfologinis endometriumo įvertinimas.

Tačiau net jei NLF susidarymo mechanizmas šioje pacientų kategorijoje nėra susijęs su progesterono lygiu, nėštumo nutraukimo mechanizmas yra susijęs su pokyčiais, atsirandančiais endometriume dėl sekrecinių transformacijos procesų sutrikimo, kurį sukelia nepakankama gamyba arba neadekvatus tikslinio organo atsakas į progesteroną. Endometriume yra neišsivysčiusios liaukos, stroma, kraujagyslės, nepakankamas glikogeno, baltymų, augimo faktorių kaupimasis, per didelis kiekis uždegimą skatinančių citokinų, dėl ko nepakankamai išsivysto vaisiaus kiaušinėlis ir dėl to įvyksta persileidimas.

Daugumai moterų, patyrusių įprastinį persileidimą, progesterono lygis antroje ciklo fazėje buvo normos ribose, o pagal funkcinius diagnostinius tyrimus buvo ryškus NLF.

NLF išsivystymas rodo kelis patologinio proceso etapus arba veiksnius – gonadotropiną atpalaiduojančio hormono sumažėjimą, folikulus stimuliuojančio hormono sumažėjimą, nepakankamą liuteinizuojančio hormono kiekį, nepakankamą steroidogenezę arba endometriumo receptorių aparato sutrikimus. Sunku įsivaizduoti, kad moteris, turinti reguliarų ciklą ir lengvą nėštumą, esant normaliam (daugeliu atvejų) progesterono kiekiui, turėjo tokius sunkius menstruacinio ciklo reguliavimo sistemos sutrikimus. Labiausiai tikėtina, kad problema yra endometriume, jo receptorių aparato pažeidime. Sutrikus tikslinio organo reprodukcinei grandiai, organizmo reakcija į normalų hormono lygį yra nepakankama ir kliniškai (pagal funkcinius diagnostinius tyrimus) gali būti pastebimos hipofunkcijos apraiškos.

Mūsų atlikti tyrimai su pacienčių, kurioms pasireiškė gimdos hipofunkcijos ir hipoplazijos klinikiniai požymiai, parodė, kad daugeliui moterų steroidinių hormonų kiekis kraujyje menstruacinio ciklo dinamikos metu buvo normos ribose. Tai leido mums nustatyti dviejų fazių menstruacinį ciklą. Estradiolio kiekis plazmoje taip pat buvo normalus. Tačiau buvo pastebėtas neatitikimas tarp estradiolio kiekio ir kariopiknotinio indekso verčių, todėl buvo galima daryti prielaidą apie nepakankamą atsaką į hormono veikimą. Progesterono gamyba taip pat atitiko normalias vertes, t. y. progesterono kiekis antroje ciklo fazėje rodė visišką geltonkūnio steroidogeninį aktyvumą – 31,8–79,5 nmol/l. Tiriant šių pacienčių endometriumo funkcinę būklę, nustatyta, kad bendro estradiolio kiekis citozolyje ir ląstelių branduoliuose buvo reikšmingai sumažėjęs, palyginti su normaliu jo kiekiu plazmoje, o citoplazminių ir branduolinių receptorių skaičius buvo patikimai sumažėjęs. Tiriant moteris, kurioms vėlyvuoju nėštumo laikotarpiu buvo įprastas persileidimas, nustatyta, kad ciklo proliferacinėje fazėje lytinių hormonų priėmimo pokyčiai yra nereikšmingi, palyginti su praktiškai sveikų moterų pokyčiais.

Pokyčiai susideda iš 2 kartų padidėjusio branduolio estrogenų receptorių kiekio (p<0,05) ir 3 kartus padidėjusio branduolio progesterono receptorių kiekio (p<0,05). Tačiau reikšmingi lytinių hormonų priėmimo skirtumai tarp sveikų moterų ir moterų, turinčių įprastų vėlyvų persileidimų, buvo nustatyti ciklo sekrecijos fazėje. Padidėjo citoplazminių, branduolinių ir bendrųjų estrogenų receptorių kiekis. Branduolinių receptorių kiekis padidėjo žymiai labiau nei citoplazminių receptorių (p<0,05). Didžiausi pokyčiai ciklo sekrecijos fazėje moterims, patyrusioms persileidimą, buvo branduolinių progesterono receptorių kiekyje, kuris padidėjo 3 kartus. Citoplazminių ir bendrųjų progesterono receptorių kiekis padidėjo nereikšmingai. Abiejų lytinių hormonų receptorių kiekio pokyčius lydėjo ER/RP receptorių santykio padidėjimas estrogenų receptorių naudai, palyginti su šiais duomenimis kontrolinėje grupėje. Šiuo atžvilgiu NLF buvo kliniškai nustatytas.

Taigi, daugeliui pacienčių, patyrusių persileidimą, esant pakankamai lytinių hormonų gamybai, gali išlikti morfologinis atsilikimas ir vienos iš svarbiausių reprodukcinės sistemos grandžių – gimdos endometriumo – nepilnavertiškumas. Biologiniam hormonų poveikiui audiniams svarbus ne tik steroidų kiekis organizme, bet ir visų įmanomų hormoninio poveikio realizavimo būdų išsaugojimas.

Daugeliui moterų, patyrusių persileidimą, defektinė liuteininė fazė yra susijusi su kitomis priežastimis, o ne su defektine steroidogeneze: dažni abortai su gimdos gleivinės kiuretažu, lėtinis endometritas, gimdos malformacijos ir infantilizmas, intrauterininės sąaugos. Tokių pacienčių gydymas progesteronu, kaip taisyklė, nesukelia poveikio. Todėl diagnozuojant NLF, reikėtų taikyti diferencijuotą požiūrį į reprodukcinės funkcijos atkūrimą. Taip pat manoma, kad receptorių jungties sutrikimai gali būti sutrikusios progesterono receptoriaus geno raiškos pasekmė. Specifinės gydymo molekulės gali būti gautos klonuojant.

Šiuo metu yra tyrimų, kuriuose pabrėžiama, kad hormonų kiekio sumažėjimas nėštumo metu yra ne dėl to, kad motina turi sutrikimų, o dėl to, kad nepakankamai apvaisintas kiaušinėlis neskatina motinos tinkamai gaminti hormonų. Prastai apvaisinto kiaušinėlio susidarymas gali būti dėl LH hipersekrecijos ir FSH hiposekrecijos pirmoje ciklo fazėje. Hipoestrogenizmas dominuojančio folikulo atrankos etape lemia LH ovuliacijos piko sumažėjimą ir estradiolio kiekio sumažėjimą, preovuliacinio folikulo vystymosi greičio sulėtėjimą, priešlaikinę mejozės indukciją, intrafolikulinį pernokimą ir oocito degeneraciją. Estradiolio gamybos sumažėjimas lemia nepakankamą progesterono gamybą ir tinkamos endometriumo sekrecinės transformacijos nebuvimą. Tokiomis sąlygomis folikulogenezės stimuliavimas duos geresnį poveikį nei progesterono vartojimas po ovuliacijos.

Taigi, molekulinės biologijos ir endokrinologijos pažanga leidžia teigti, kad NLF nėra dažna persileidimo priežastis, kaip manyta prieš 10 metų. NLF gali sukelti ir kiti sutrikimai, kurių negalima pašalinti tik skiriant progesterono preparatus nėštumo metu. Daugybė daugiacentrių tyrimų parodė tokio persileidimo gydymo metodo neefektyvumą.

Gydymas gali būti paskirtas tik po aiškios diagnozės ir nėštumo nutraukimo mechanizmų supratimo.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]