Hiperandrogenizmas kaip nėštumo nesėkmės priežastis

Tarp hormoninių sutrikimų, sukeliančių persileidimą, labai didelę vietą užima hiperandrogenizmas – patologinė būklė, kurią sukelia androgenų sekrecijos ir metabolizmo pokyčiai. Remiantis daugybe tyrimų, 46–77 % menstruacinio ciklo sutrikimų, 60–74 % endokrininio nevaisingumo ir 21–32 % persileidimų tam tikru mastu lemia hiperandrogenizmas. Viena iš sunkiausių hiperandrogenizmo pasekmių yra endokrininis nevaisingumas. Persileidimui būdingos ištrintos „neklasikinės“, „vėlyvos pradžios“ hiperandrogenizmo formos, kurioms sunkiausia nustatyti androgenų pertekliaus šaltinį, įvertinti patogenezę, diagnozuoti ir valdyti taktiką.

Antinksčių kilmės hiperandrogenizmas– jo „ištrintos“ formos, mūsų duomenimis, yra pagrindinis persileidimo veiksnys 30 % moterų, sergančių hiperandrogenizmu. Antinksčių žievė susideda iš trijų zonų: glomerulinės zonos, kuri gamina aldosteroną; fasciculata zonos, kuri gamina kortizolį; retikulinės zonos, kuri gamina daugiau androgenų ir mažiau kortizolio. Metabolizmo procese fermentų sistemų defektas sukelia daugybę hormonų biosintezės takų sutrikimų, dėl kurių virš fermentų sistemos defekto vietos kaupiasi pirmtakai. Tokie defektai, paveldimi kaip autosominis recesyvinis požymis, veikia įvairius fermentus ir sukelia įvairaus sunkumo jų trūkumą, kuris lemia skirtingą klinikinių apraiškų sunkumą.

Pagrindiniai antinksčių gaminami androgenai yra DHEA, DHEA-S ir androstendionas. Tai silpni androgenai, tačiau kūno audiniuose, ypač riebaluose, jie virsta aktyvesniais androgenais – testosteronu ir dihidrotestosteronu ir kt.

Jei AKTH vaidmuo kortizolio ir mineralokortikoidų sintezėje yra aiškiai įrodytas, tai androgenų sintezei, be AKTH, būtini ir kiti stimuliuojantys veiksniai.

Deksametazono, kuris visiškai slopina kortizolio gamybą, vartojimas negali sumažinti androgenų kiekio žemiau 20%, tačiau nepaisant to, deksametazonas slopina androgenų sekreciją greičiau nei kortizolis ir atsistato greičiau, nepaisant to, kad jų kiekis nėra visiškai sumažintas. Nustatyta, kad prolaktinas dalyvauja androgenų, bet ne kortizolio ir androstendiono, sintezėje.

Atrodo, kad insuliną primenantis augimo faktorius stimuliuoja jų kiekį plazmoje. Plazmoje cirkuliuojantys steroidiniai hormonai randami susijungę su baltymais – kortikosteroną surišantis globulinas (CBG arba transkortinas), testosteroną surišantis globulinas (TeBg) ir albuminas. Laisvųjų hormonų yra nedideliais kiekiais.

Neklasikinės, latentinės adrenogenitalinio sindromo formos pradeda pasireikšti suaugus ir primena policistinių kiaušidžių sindromą, tačiau šias ligas reikia diferencijuoti, nes gydymo taktika skiriasi.

Androgenai išsiskiria su šlapimu metabolitų pavidalu, kurie grupuojami į 17-ketosteroidus. Pagal šių metabolitų kiekį galima spręsti apie hiperandrogenizmo lygį, bet ne apie jų šaltinį.

Antinksčių androgenų šaltinį rodo didelis 17a-hidroksiprogesterono ir dehidroepiandrosterono sulfato kiekis kraujyje. Diagnozuojant šį sutrikimą, kuris pasireiškia latentine forma, reikia atlikti funkcinius tyrimus. Jei 17a-hidroksiprogesterono kiekis yra didesnis nei 500 ng/dl – tolesni tyrimai neatliekami, diagnozė aiški.

Jei 17 ONP lygis yra didesnis nei 200 ng/dl, bet mažesnis nei 500 ng/dl, atliekamas AKTH tyrimas (0,25 ml AKTH (Synacthen-depot) į veną, po valandos – kontrolė). Jei 17a-hidroksiprogesterono lygis padidėja daugiau nei 1000 ng/dl, o kai kuriais duomenimis – 236–392 %, galima nustatyti neklasikinės adrenogenitalinio sindromo formos diagnozę.

Adrenogenitalinis sindromas yra autosominiu recesyviniu būdu paveldima liga, paveldima per 21-hidroksilazės genus, esančius ant trumposios 6-osios chromosomos rankos, HLA (pagrindinio audinių suderinamumo komplekso) zonoje. Šiuo metu 21-hidroksilazės genas žymimas terminu CYP21, o jo homogenas yra pseudogenas CYP21P.

Glaudus ryšys tarp 21-hidroksilazės genų ir HLA sistemos (B14.B35) leidžia mums nustatyti galimus aktyvių šios patologijos genų nešiotojus rizikos grupės šeimose.

Teigiama, kad 21-hidroksilazės trūkumo alelinių variantų lokusas lemia skirtingą trūkumo laipsnį, dėl kurio atsiranda fenotipiškai skirtingos šios ligos formos (klasikinė, latentinė ar latentinė).

Kai sutrinka 11 beta-hidroksilazės, fermento, atsakingo už 11-deoksikortizolio pavertimą kortizoliu, o deoksikortikosterono – kortikosteronu, veikla, kortizolio gamyba sumažėja, o AKTH lygis padidėja, o deoksikortizolio ir deoksikortikosterono, DHEA ir androstendiono gamyba padidėja.

Liga gali pasireikšti vaisingo amžiaus, jos apraiškos išnyksta, jai būdingas hirsutizmas, menstruacijų sutrikimai. Klasikinės formos ligai būdinga labai ankstyva pradžia, kartais nuo pat gimimo momento (druskų eikvojimo adrenogenitalinio sindromo forma), ryški virilizacija, hipertenzija ir dažnai lydima miopatijos, retinopatijos. 11-hidroksilazės genas yra 8 chromosomos ilgojoje rankoje, ir ryšio su HLA sistema nenustatyta.

Visiems pacientams buvo padidėjęs androgenų ir deoksikortizolio kiekis plazmoje, ypač po stimuliacijos AKTH.

3-beta-hidroksisteroiddehidrogenazės trūkumas yra gana retas, tačiau šis fermentas dalyvauja tiek antinksčių, tiek kiaušidžių metabolizme ir yra atsakingas už progesterono sintezę iš pregnenolono. Esant šio fermento trūkumui, sutrinka kortizolio gamyba, o pregnenolono perteklius virsta dehidroepiandrosteronu.

Esant daliniam šios sistemos defektui, suaugusioms moterims gali pasireikšti nedidelis hirsutizmas (DHEA ir DHEA-S yra silpni androgenai), tačiau yra menstruacinio ciklo sutrikimų, primenančių policistinių kiaušidžių sindromą.

Ši adrenogenitalinio sindromo forma dažniausiai stebima esant antinksčių navikui. Dažniausiai navikas pažeidžia vieną antinkstį, todėl kortizolio ir AKTH gamyba išlieka pusiausvyros būsenoje.

Jei išsivysto antinksčių žievės tinklinės zonos hiperplazija arba joje susidaro navikas, dėl kurio atrofuojasi kiti antinksčių sluoksniai, adrenogenitalinis sindromas gali būti derinamas su Addisono liga – pirminiu antinksčių žievės nepakankamumu. Esant tinklinės ir fascikulinės zonų hiperplazijai, išsivysto adrenogenitalinis sindromas ir Kušingo sindromas.

Tačiau tokios sunkios ligos nėra būdingos persileidimui.

Nėštumo nutraukimo mechanizmas latentinėse adrenogenitalinio sindromo formose yra susijęs su hormonų apykaitos procesų sutrikimu, anovuliacijos buvimu ir nepilna antroji menstruacinio ciklo fazė, kuri yra klinikinė latentinės adrenogenitalinio sindromo formos apraiška. Klasikinėje ligos formoje stebima amenorėja ir nevaisingumas.

Pacientėms, kurioms pasireiškė įprastinis persileidimas su antinksčių hiperandrogenizmu, nustatytas padidėjęs 17-OP, 17KS ir DHEA kiekis, rodantis sutrikusią steroidogenezę, panašiai kaip vėlyvojo adrenogenitalinio sindromo su 21-hidroksilazės trūkumu atveju. Po deksametazono testo nustatytas reikšmingas 17KS, DHEA, 17-OP ir kortizolio kiekio sumažėjimas (atitinkamai 80,9%, 92%, 75,8% ir 90%). Nepakankamas kortizolio, DHEA ir 17-OP koncentracijos padidėjimas (236–392%) po AKTH testo moterims, kurioms pasireiškė lengvi hiperandrogenizmo požymiai ir šiek tiek pakitusi bazinė hormonų koncentracija, atskleidė paslėptas antinksčių hiperandrogenizmo formas. 90,5% šios grupės pacienčių turėjo reguliarų dviejų fazių menstruacinį ciklą, lengvą hirsutizmą (hirsutizmo skaičius 9,4±0,6), t. y. klinikinės hiperandrogenizmo apraiškos buvo silpnai išreikštos. 76,2 % pacienčių anksčiau buvo buvęs įprastas persileidimas, o 23,8 % – antrinis nevaisingumas.

Kiaušidžių genezės hiperandrogenizmas - policistinių kiaušidžių sindromas buvo nustatytas tik 12,1% tų, kurios kreipėsi į persileidimo skyrių dėl nėštumo nutraukimo anamnezėje po sėkmingo nevaisingumo gydymo.

Dėl sudėtingos nėštumo eigos šioje pacienčių kategorijoje nusprendėme sutelkti dėmesį į šią hiperandrogenizmo formą, nors jai būdingas nevaisingumas, nereguliarios menstruacijos iki amenorėjos, hirsutizmas. Pagrindinis androgenų hiperprodukcijos šaltinis šioje pacienčių grupėje yra kiaušidės. Citochromo p450c17, androgenus formuojančio fermento kiaušidėse ir antinksčiuose, disreguliacija, matyt, yra pagrindinis patogeninis policistinių kiaušidžių sindromo vystymosi mechanizmas.

Policistinių kiaušidžių sindromo priežastys lieka neaiškios. Manoma, kad ši liga prasideda nuo adrenarchės. Adrenarchės metu stimuliuojama antinksčių žievės tinklinė zona (panašiai kaip streso metu), dėl to padidėja antinksčių androgenų sekrecija ir dėl to padidėja estrogenų susidarymas periferijoje (riebaliniame audinyje, odoje). Padidėjęs estrogenų kiekis sutrikdo LH/FSH santykį, kuris stimuliuoja kiaušides gaminti androgenus. Šio sindromo androgeninis pagrindas persikelia iš antinksčių į kiaušides. Sutrikusi androgenų sekrecija antinksčių žievėje stebima 50 % pacienčių, sergančių policistinių kiaušidžių sindromu, ir ši kombinuota hiperandrogenizmo forma dažniausiai stebima mūsų klinikoje, tiriant moteris, patyrusias persileidimą ir hiperandrogenizmą.

Yra įrodymų, kad policistinių kiaušidžių sindromas yra paveldimas kaip X chromosoma susijusi patologija.

Šis sindromas nesusijęs su sutrikimais pagumburio-hipofizės-kiaušidžių sistemoje. Dėl perteklinės androgenų gamybos aromatizacijos periferiniuose audiniuose padidėja estrogenų, daugiausia estrono, kiekis, sutrinka EVE santykis. Pagal grįžtamojo ryšio mechanizmą slopinamas FSH kiekis ir atitinkamai padidėja LH kiekis, o tai veda prie papildomos androgenų stimuliacijos. Esant dideliam androgenų kiekiui, folikulinė atrezija prasideda labai anksti. Folikulinė atrezija lemia FSH sumažėjimą ir LH padidėjimą. Tuo pačiu metu padidėja GnRH pulsinė sekrecija, kurią sukelia progesterono gamybos sumažėjimas ir opioidų-dopaminerginių slopinamųjų poveikių disociacija. Padidėjęs estrogenų kiekis, kuris nėra cikliškai kintantis, sukelia savaime palaikomą lėtinės anovuliacijos būseną.

Maždaug pusė pacienčių, sergančių kiaušidžių hiperandrogenizmu, yra nutukusios. Šioms pacientėms dažnai pasireiškia hiperinsulinemija ir atsparumas insulinui, tačiau tai labiau tikėtina dėl nutukimo nei dėl hiperandrogenizmo. Insulinas keičia steroidogenezę, nepriklausomai nuo gonadotropinų sekrecijos policistinių kiaušidžių sindromo atveju. Insulinas ir insuliną primenantis augimo faktorius I yra kiaušidžių stromos ląstelėse, o specifinis defektas (sumažėjęs autofosforilinimas) prisijungiant prie insulino receptorių stebimas 50 % pacienčių, sergančių policistinių kiaušidžių sindromu. Šiuo atžvilgiu pacientėms, sergančioms policistinių kiaušidžių sindromu, dažnai suserga diabetu, todėl nėštumo metu būtina stebėti gliukozės toleranciją. Angliavandenių apykaitą galima normalizuoti mažinant svorį, o tai taip pat sumažina androgenų kiekį.

Policistinių kiaušidžių sindromo diagnozė nustatoma remiantis klinikiniais, hormonų tyrimo ir ultragarso duomenimis. Tyrimų duomenimis, pacientams, sergantiems policistinių kiaušidžių sindromu, pasireiškia ryškesnės androgenizacijos apraiškos: plaukuotųjų plaukų skaičius 15,2 ± 0,6; padidėjęs kūno masės indeksas (26,3 ± 0,8). Visoms pacientėms buvo oligomenorėja, anovuliacija, reikšmingas generatyvinės funkcijos sumažėjimas (pirminio nevaisingumo anamnezėje, o po nutraukto nėštumo 64,7 % – antrinis nevaisingumas).

Hormonų tyrimas visoms pacientėms parodė didelę LH, T koncentraciją, padidėjusį FSH lygį. Ultragarso tyrimu 78,6 % pacientų nustatytos padidėjusios kiaušidės, būdingas vaizdas – padidėjęs kiaušidžių tūris, stromos hiperplazija, daugiau nei 10 atretinių folikulų, 5–10 mm dydžio, išsidėsčiusių periferijoje po sustorėjusia kapsule.

Mišrus hiperandrogenizmas – ši pacienčių grupė yra heterogeniškiausia pagal hormonų kiekį (taip pat ir klinikinius parametrus). Tarp hiperandrogenizmu sergančių moterų kontingento ši grupė buvo gausiausia ir sudarė 57,9 %. Šiai grupei būdingas patikimas DHEA lygio padidėjimas (p < 0,001) ir vidutinė hiperprolaktinemija (p < 0,001). Palyginti su antinksčių hiperandrogenizmu sergančių moterų hormoniniais parametrais, mišria forma sergančioms pacientėms nebuvo patikimo 17-OP padidėjimo, o 17KS išsiskyrimo lygis buvo padidėjęs tik 51,3 % moterų. Skiriamasis kiaušidžių hiperandrogenizmu sergančių pacienčių hormonų kiekio bruožas buvo vidutinis LH padidėjimas esant normalioms FSH vertėms; 1/3 pacienčių FSH kiekis buvo sumažėjęs.

Klinikinis vaizdas pacientams, sergantiems mišria hiperandrogenizmo forma, apėmė simptomus, būdingus pacientams, sergantiems antinksčių ir kiaušidžių hiperandrogenizmu. 49,9% moterų buvo sutrikęs menstruacinis ciklas (oligomenorėja, amenorėja), pastebėta anovuliacija ir nevaisingumas. Remiantis ultragarso duomenimis, 46,1% šios grupės pacienčių turėjo padidėjusias kiaušides, o 69,2% - mikrocistinių pokyčių, būdingų policistinių kiaušidžių sindromui.

Pacienčių, kurių 17KS lygis buvo padidėjęs, plaukuotųjų plaukų skaičius (18,3 ± 1,0) ir KMI (26,5 ± 0,7) buvo žymiai didesni nei šios grupės moterų, kurių 17KS lygis buvo normalus. Daugumai pacienčių (96 %) buvo EEG pokyčių, 60,6 % – kraniogramų pokyčių. Kas antras pacientas gyvenime patyrė stresinių situacijų, traumų ir turėjo aukštą infekcinių ligų indeksą.

Deksamfeno ir žmogaus chorioninio gonadotropino testo naudojimasleido mums nustatyti mišrų perteklinio androgenų kiekio šaltinį: tendenciją didėti 17KS lygiui, patikimą testosterono ir 17-hidroksiprogesterono kiekio padidėjimą po stimuliacijos hCG vartojant deksametazoną.

Medicininio-genetinio tyrimo, atlikto su hiperandrogenizmu sergančiomis moterimis, duomenys parodė, kad 14,3 % moterų, sergančių antinksčių ir mišriomis hiperandrogenizmo formomis, turėjo šeiminių reprodukcinės funkcijos sutrikimų ir hirsutizmo formų. Pacienčių, sergančių šiomis hiperandrogenizmo formomis, giminaičiams, palyginti su populiacijos duomenimis, nevaisingumo dažnis buvo 4 kartus didesnis, persileidimų – 10 kartų, menstruacijų ciklo sutrikimų – 11 kartų, o hirsutizmo – 14 kartų. Pacienčių, sergančių kiaušidžių hiperandrogenizmo forma, genetinis ligos pobūdis buvo mažiau ryškus. Tuo pačiu metu 50 % pacienčių turėjo hirsutizmo, menstruacijų ciklo sutrikimų, savaiminių abortų ir įgimtų apsigimimų šeimos anamnezę.

Klinikinių ir hormoninių tyrimų, atliktų su pacientėmis, sergančiomis įvairiomis hiperandrogenizmo formomis ir patyrusiomis persileidimą, rinkinys parodė, kad šios formos iš esmės yra vienos patologijos klinikinio polimorfizmo, priklausančio nuo patologinio proceso trukmės ir gylio, pasireiškimas, turintis vieną pagrindinę priežastį – pagumburio-hipofizės-antinksčių-kiaušidžių santykių pažeidimą įvairiuose moters organizmo vystymosi etapuose. Reikšmingą vaidmenį šių sutrikimų genezėje vaidina aplinkos veiksniai (įvairios ligos, infekcijos, traumos, psichoemocinis stresas ir kt.), kurie yra patologinio proceso įgyvendinimo veiksnys pacientėms, turinčioms paūmėjusį genetinį foną. Remiantis gautais duomenimis, pacientėms, sergančioms antinksčių hiperandrogenizmu, galima priskirti pradinę ligos stadiją. Tai rodo klinikinės ir hormoninės būklės ypatumai su šiek tiek išreikštais androgenizacijos simptomais, didelis reabilituotų pacientų dažnis. Gilėjant pagumburio-hipofizės-antinksčių sistemos sutrikimams, į patologinį procesą įsitraukia kiaušidės, jose atsiranda struktūrinių ir funkcinių sutrikimų, dėl kurių susiformuoja sunkesnės mišrios patologijos formos, kurios kelia didelių sunkumų diagnozuojant ir gydant, o šiai pacientų grupei – itin didelių sunkumų valdant nėštumą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]