Oksitocinas, oksitocino receptoriai ir gimdymo sužadinimo bei gimdymo stimuliavimo veiksmingumas

Pagrindinis oksitocino biologinis poveikis žinduoliams, tiek in vivo, tiek in vitro, yra skatinti gimdos raumenų ir mioepitelinių ląstelių, supančių pieno liaukos alveoles, susitraukimą. Dar prieš atsirandant žymėtam oksitocinui, buvo nustatyta, kad egzogeninio oksitocino išsiskyrimo greitis žindančioms žiurkėms buvo žymiai didesnis nei nežindančioms žiurkėms, o ^eH -oksitocino pasiskirstymas audiniuose nenėščioms žiurkėms parodė, kad gimda pasižymi santykinai dideliu afinitetu oksitocinui. Specifinės oksitocino prisijungimo vietos nustatytos gimdoje, pieno liaukoje ir kituose šio hormono taikiniuose organuose. Taigi, prisijungimo vietos yra neatsiejama gimdos ir pieno liaukos oksitocino receptorių sistemos dalis.

Manoma, kad apie oksitocino receptoriaus cheminę sudėtį beveik nieko nežinoma. Daroma prielaida, kad oksitocinas veikia plazmines membranas, nes šis hormonas keičia miometriumo ir pieno latakų elektrofiziologinę būklę.

Tiriant estrogenų poveikį oksitocino receptoriams gimdoje, nustatyta, kad estrogenai sukelia savaiminių gimdos susitraukimų padidėjimą ir oksitocino uterotoninį aktyvumą. Gimdos jautrumas oksitocino veikimui tampa maksimalus, kai padidėja endogeninių estrogenų koncentracija tiek proestrus, tiek rujos stadijoje, o tai tikriausiai lemia padidėjęs oksitocino receptorių vietų skaičius gimdoje.

Moters gimda reaguoja į oksitociną viso nėštumo metu. Gimdos jautrumas šiam hormonui didėja nėštumui progresuojant, o maksimumą pasiekia prieš pat gimdymą arba jo metu. Tai gali būti dėl estrogeno kiekio kraujyje padidėjimo nėštumo metu, o gimdymo pradžios signalas yra ne pats oksitocino kiekio kraujyje padidėjimas, o gimdos gebėjimas reaguoti į šį padidėjimą.

Ciklinis AMP ir kalcis akivaizdžiai vaidina svarbų vaidmenį oksitocino veikimo mechanizmuose. Oksitocinas gali padidinti tarpląstelinio Ca2 ⁺ tiekimą ir skatinti šio jono išsiskyrimą iš tarpląstelinių saugyklų.

^{Ca2 +} tiekimo šaltinis, atrodo, priklauso nuo gimdos elektrocheminės būsenos. Pavyzdžiui, ekstraląstelinis Ca2 ⁺ stimuliuoja depoliarizuoto miometriumo susitraukimą, o viduląstelinis Ca2 ⁺ – poliarizuoto miometriumo susitraukimą. Tikslūs oksitocino veikimo mechanizmai dar nėra nustatyti.

Šiuo atžvilgiu svarbus egzogeninio oksitocino kiekis kraujyje. Fuchs ir kt. palygino oksitocino kiekį savaiminio ir oksitocino sukelto gimdymo metu. Oksitocino kiekis kraujo plazmoje abiejose grupėse nesiskyrė, kai gimdos anga buvo išsiplėtusi 2 cm ir 4 cm. Pradedant nuo 4–6 cm, 7–9 cm ir 10 cm gimdos anga, statistiškai reikšmingas oksitocino koncentracijos padidėjimas kraujo plazmoje buvo pastebėtas tiek savaiminio gimdymo metu, tiek oksitocino sukelto gimdymo metu, kai infuzijos dažnis buvo atitinkamai 4–6, 7–9 ir 10–16 milivienetų/min. (mU/min.). Amico ir kt. (1984) tyrė oksitocino kiekį 11 moterų, gimdančių silpnai, kraujo plazmoje. Bazinis oksitocino kiekis svyravo 0,4–5,94 pg/ml intervale. Šioms gimdyvėms buvo skiriamas sintetinis oksitocinas, palaipsniui didinant infuzijos dažnį 1 milivienetu/min., o pastovus oksitocino kiekis kraujo plazmoje buvo pasiektas po 40 min. Nustatytas tiesinis ryšys tarp infuzuotos oksitocino dozės ir vidutinio oksitocino kiekio kraujo plazmoje atitinkamais vienetais.

Kartu su oksitocino kiekio nustatymu kraujo plazmoje, svarbus yra gimdos jautrumo oksitocinui nustatymas. Pastarasis labai skiriasi skirtingoms pacientėms, o gimdos jautrumas oksitocinui palaipsniui didėja nėštumo pabaigoje, pasiekdamas maksimumą išnešioto nėštumo metu ir toliau didėja net gimdymo metu. Taigi, net ir esant santykinai pastoviam oksitocino kiekiui kraujo plazmoje, gimdos aktyvumas didėja nėštumo dinamikoje.

Ilgą laiką buvo manoma, kad motinos kraujyje esanti oksitocinazė neleidžia cirkuliuojančiam oksitocinui pasiekti ribinės vertės nėštumo metu. Tačiau ši hipotezė nebuvo patvirtinta. Londone dirbantis C. N. Smythas sukūrė oksitocino testą ir parodė, kad didžiausias gimdos jautrumas oksitocinui pasiekiamas gimdymo dieną, kuri sutampa su gimdos kaklelio brendimu, nors nežinoma, ar yra ryšys tarp gimdos jautrumo ir gimdos kaklelio brendimo.

Nustatytas ryšys tarp steroidų kiekio kraujyje ir gimdos jautrumo oksitocinui. Taigi, padidėja kortizolio, estradiolio ir dehidroepiandrosterono sulfato kiekis, o progesteronas sumažina gimdos jautrumą oksitocinui. Įrodyta, kad steroidiniai hormonai, ypač estrogenai, gali keisti ląstelių metabolizmą, membranų pralaidumą, fermentų aktyvumą, paveikti tikslinių ląstelių genetinį aparatą ir daryti įtaką lipidų peroksidacijai, būdami antihipoksantai. Estrogeninės serijos steroidinių hormonų biotransformacija eritrocituose yra įmanoma peroksidazės reakcijos būdu.

Oksitocino receptoriai. Kai kurių gyvūnų rūšių (žiurkių, triušių) ir žmonių gimdoje yra oksitocino receptorių. Nepaisant to, kad oksitocinas yra galingiausias ir specifiškiausias gimdą stimuliuojantis agentas, oksitocino dalyvavimas aktyvuojant gimdą žmonėms gimdymo metu jau seniai abejotinas, nes daugeliui tyrėjų nepavyko aptikti padidėjusio oksitocino kiekio gimdančių moterų kraujyje.

Žymus oksitocino receptorių skaičiaus padidėjimas miometriume gali sukelti gimdos aktyvaciją nekeičiant oksitocino kiekio plazmoje. Prasidėjus gimdymui, oksitocino receptorių koncentracija yra žymiai didesnė nei nesant gimdymo. Pradedant nuo gimdos angos išsiplėtimo 7 cm ar daugiau, taip pat nesant gimdymo skatinimo poveikio, nustatyta maža oksitocino receptorių koncentracija. Mažiausia oksitocino receptorių koncentracija nustatyta antrojo gimdymo etapo pradžioje. Įdomu tai, kad oksitocino receptorių koncentracijos gimdos dugne, kūne ir apatiniame segmente nesiskyrė. Sąsmaukoje arba apatinėje gimdos segmento dalyje oksitocino receptorių koncentracijos buvo žymiai mažesnės, o gimdos kaklelyje – dar mažesnės. Nustatytas ryškus oksitocino receptorių koncentracijos gradientas nuo dugno iki gimdos kaklelio suteikia molekulinį pagrindą tiesioginei gimdos susitraukimo jėgų organizacijai. Santykinį apatinio segmento neveiklumą galima paaiškinti maža oksitocino receptorių koncentracija. Decidualiniame audinyje jie buvo panašūs į miometriją tiek dydžiu, tiek pasiskirstymu. Tai stebina, nes decidua nėra susitraukiantis audinys. Tačiau decidua labai aktyviai sintezuoja E2, F2a serijos prostaglandinus _, ir nustatyta, kad oksitocinas stimuliuoja prostaglandinų sintezę deciduoje. Šis poveikis, nors įrodymų yra mažai, vis dar, matyt, yra susijęs su didele oksitocino receptorių koncentracija.

Manoma, kad miometriumo jautrumas oksitocinui labai padidėja esant nedideliam prostaglandinų kiekiui ir kad oksitocino stimuliuojamus miometriumo susitraukimus lydi prostaglandinų išsiskyrimas; šį poveikį blokuoja prostaglandinų sintetazės inhibitorius indometacinas. Šio mechanizmo nebuvimas gali paaiškinti gimdos nejautrumą oksitocinui nėštumo metu, o prostaglandinų išsiskyrimas gali lemti didelį jautrumą oksitocinui gimdymo metu. Tai taip pat gali paaiškinti žymų jautrumo oksitocinui padidėjimą, kuris atsiranda plyšus vaisiaus membranoms ir kurį lydi vietinis prostaglandinų išsiskyrimas.

Nors klinikinis oksitocino naudojimas jau turėtų būti gerai suprantamas, reikia dar kartą pabrėžti keletą išskirtinių savybių, nes jos pamirštamos nuolat kintančioje akušerijos praktikos aplinkoje.

Žmogaus gimda nėštumo metu yra labai nejautri oksitocinui. Šis jautrumo trūkumas greičiausiai atsiranda dėl nepažeistos placentos, kuri gamina didelius progesterono kiekius, ir gali būti dėl labai mažo vietinės prostaglandinų sintezės lygio. Dėl to oksitocinas yra nenaudingas kaip pagrindinė priemonė abortui sukelti arba gydant hydatidiforminius apgamus ar neįvykusius abortus. „Pradinis estrogenas“ yra nenaudingas intrauterininei vaisiaus žūčiai, kuri įvyksta su nepažeistomis vaisiaus membranomis; oksitocinas tampa veiksmingas tik po 3–4 savaičių po vaisiaus mirties, kai placenta nustoja funkcionuoti, arba po amniono operacijos, kuri aktyvuoja vietinį prostaglandinų išsiskyrimą. Panašiai oksitocinas yra neveiksmingas „brandinant“ gimdos kaklelį prieš plyšstant membranoms. Kita vertus, oksitocinas gali būti veiksmingas sustiprinant ergometrino veikimą, skatinant gimdos susitraukimus po aborto ar gimdymo. Buvo tirtas oksitocino poveikis fosfoinozitidų metabolizmui izoliuoto žmogaus miometriumo juostelėje, kuri susitraukia, ir nustatyta, kad šis poveikis yra universalus ir pasireiškia tiek už nėštumo ribų, tiek jo metu. Spontaninį miometriumo susitraukimo aktyvumą moduliuoja fosfoinozitidų sistema.

Neomicinas (0,5 mM), fosfoinozitidų metabolizmo inhibitorius, sumažino savaiminių ir oksitocino sukeltų (10 TV/ml) susitraukimų amplitudę. Tačiau padidinus oksitocino koncentraciją (10 TV/ml), vėl atsirado miometriumo juostelės susitraukimai. Didesnė oksitocino koncentracija (10 TV/ml) reikėjo norint veikti su juostelėmis iš nenėščiųjų miometriumo. Neomicinas (0,5 mM) neturėjo įtakos baltymų kinazės C aktyvatorių poveikiui. Glicerolis padidino susitraukimų dažnį, o forbolo esteris sukėlė pailgintą toninį komponentą. Staurosporinas, baltymų kinazės C blokatorius, sumažino tiek savaiminių, tiek oksitocino sukeltų miometriumo susitraukimų amplitudę ir dažnį. Nustatytas konkurencinis staurosporino ir forbolo esterio poveikis baltymų kinazei C.

Viena iš fosfoinozitido hidrolizės pasekmių yra padidėjęs tarpląstelinis Ca kiekis. Kai kalcio kanalai buvo blokuojami verapamiliu (1 μM) ir tirpale sumažėjo Ca jonų kiekis, savaiminiai ir oksitocino sukelti miometriumo susitraukimai visada buvo slopinami. Šiuos eksperimentinius duomenis patvirtina ir klinikiniai pirmagimių gimdymo anomalijų stebėjimai. Pirmagimėms moterims, kurių somatinė ir akušerinė istorija buvo nesudėtinga, nustatytas didelis gimdymo anomalijų dažnis, o tai rodo daugelio gimdos susitraukimus reguliuojančių grandžių pokyčius. Norint išaiškinti pirmagimių gimdymo anomalijų vystymosi patogeninius mechanizmus, reikia atlikti išsamius mokslinius tyrimus, įskaitant hormoninius, biocheminius ir elektrofiziologinius metodus.

Studijuodamas efektyvių gimdymo susitraukimų biomechaniką, jis mano, kad išorinis gimdos kaklelio deformacinės rekonstrukcijos darbas pirmuoju gimdymo laikotarpiu yra neatsiejama daugelio funkcinių-morfologinių ir fiziologinių reiškinių tarpusavio sąveikos išvestinė dalis:

• visiškas „ramybės hipertrofijos“ blokados pašalinimas iš miocitų, aktyvuojant jų savaiminį susitraukimo aktyvumą;
• miometriumo susitraukiančių vienetų, kurie yra tiesiogiai mechaniškai susiję vienas su kitu, funkcinis homogeniškumas;
• optimalus gimdos kaklelio audinio atsparumo deformacijai laipsnis;
• dviejų funkciškai izoliuotų hidraulinių ertmių susidarymas gimdančioje gimdoje;
• kraujo nusėdimas ir išsiskyrimas iš gimdos kraujagyslių rezervuarų, pasikeitus jo funkcinių skyrių intrakavitariniams tūriams.

Yra žinoma, kad miometriumo jautrumas padidėja paskutinėmis nėštumo dienomis, o šio jautrumo padidėjimo biocheminis atitikmuo yra oksitocino receptorių skaičiaus padidėjimas miometriume. Taigi, galima teigti, kad oksitocinas dalyvauja procesuose, atsakinguose už gimdymo vystymąsi, o staigus oksitocino receptorių padidėjimas miometriume ir deciduoje pastebėtas prieš pat nėštumo pabaigą. Naudojant specialiai sukurtą labai plonų žmogaus miometriumo juostelių, kurių skerspjūvis yra 2,2–10³ mm² ir 6,1–10⁻³ mm², metodiką ^{,nustatyta,kad} maksimali oksitocino sukeltų susitraukimų amplitudė buvo didžiausia, palyginti su prostaglandinu F2a _, ir šiek tiek mažesnė nei prostaglandino E2.

Nemažai šiuolaikinių eksperimentinių tyrimų parodė, kad gimdos aktyvumo fiziologinė reikšmė ankstyvosiose stadijose nežinoma. Taigi, ankstyvosiose nėštumo stadijose avių kraujo plazmoje buvo nustatyta didelė oksitocino koncentracija, kuri nesukėlė miometriumo aktyvumo padidėjimo. Tai galima paaiškinti mažu oksitocino receptorių kiekiu miometriume šiais etapais. Jie stimuliuoja gimdos susitraukimus avims ir pirmiausia yra svarbūs gimdymo procese, o avių endometriume esantys oksitocino receptoriai tarpininkauja humoraliniam atsakui – prostaglandino F2a _{išsiskyrimui}.

Oksitocino receptorių koncentracija išlieka maža viso nėštumo metu ir staiga padidėja likus kelioms valandoms iki gimdymo, išlieka maksimali gimdymo metu, o po to, praėjus 1–2 dienoms po gimdymo, sumažėja iki prieš gimdymą buvusio lygio. Taip pat nustatyta teigiama koreliacija tarp oksitocino receptorių koncentracijos ir gimdos aktyvumo, išmatuoto Montevidėjo vienetais. Taigi, gimdos jautrumą oksitocinui reguliuoja oksitocino receptorių koncentracija. Be to, žmogaus gimda ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu yra santykinai nejautri oksitocinui, tačiau prieš pat gimdymą tampa jam labai jautri. Norint sukelti gimdos susitraukimus 7 nėštumo savaitę, reikia 50–100 kartų padidinti oksitocino dozę, palyginti su viso termino nėštumu.

Atsižvelgiant į miometriumo jautrumo oksitocinui pokyčius, ne nėščios gimdos oksitocino receptorių koncentracija buvo maža, vėliau jų koncentracijos padidėjimas pastebėtas 13–17 nėštumo savaitę, o vėliau 28–36 nėštumo savaitę – 10 kartų. Prieš pat gimdymą oksitocino receptorių lygis papildomai padidėja 40 %. Ankstyvosiose nėštumo stadijose jų koncentracija padidėja tik 2 kartus, o gimdymo metu oksitocino receptorių skaičius miometriume padidėja ISO kartus, palyginti su ne nėščių moterų.

Svarbu pažymėti, kad oksitocino receptorių koncentracija buvo žymiai mažesnė toms nėščiosioms, kurioms gimdymo indukcija oksitocinu buvo neefektyvi, taip pat ir po terminio nėštumo.

Didelėmis dozėmis į veną leidžiamo oksitocino šalutinis poveikis širdies ir kraujagyslių sistemai yra minimalus. Tačiau vandens intoksikacija ir encefalopatija vis tiek pasitaiko dėl to, kad nesugebama pripažinti, jog didelėmis dozėmis skiriamas oksitocinas turi antidiuretinį poveikį ir kad vartojant būtina griežtai kontroliuoti skysčių suvartojimą ir elektrolitų pusiausvyrą. Vandens intoksikacijai būdingas pykinimas, vėmimas, anoreksija, svorio padidėjimas ir letargija. Dabar visuotinai pripažįstama, kad oksitocino vartojimas į raumenis, į nosį ir per burną gimdymo metu yra nepriimtinas ir yra susijęs su tam tikra gimdos plyšimo rizika. Tai, kad prostaglandinai labai padidina gimdos jautrumą oksitocinui, akušerijos praktikoje vis dar nėra iki galo įvertinta, ir buvo pastebėta gimdos plyšimo atvejų moterims, gavusioms visas oksitocino dozes po to, kai buvo suleisti prostaglandinai, siekiant pagreitinti gimdos kaklelio brendimą ir išsiplėtimą.

Susintetinta ir eksperimentiškai išbandyta labai daug oksitocino analogų. Klinikinėje praktikoje nė vienas iš jų neparodė aiškaus pranašumo prieš oksitociną.

Kontraindikacijos gimdos tonizuojantiems vaistams vartoti yra šios:

• vaisiaus ir motinos dubens dydžio neatitikimas (anatomiškai ir kliniškai siauras dubuo);
• rando buvimas gimdoje po ankstesnių operacijų (cezario pjūvis, miomatozinių mazgų enukleacija, metroplastika ir kt.);
• motinos nuovargis gimdymo metu;
• neteisinga vaisiaus padėtis ir pateikimas;
• intrauterininis vaisiaus stresas;
• visiškas placentos priešlaikumas;
• normaliai ir žemai gulinčios placentos atsiskyrimas;
• makšties stenozės buvimas, randas po užgijusio trečiojo laipsnio tarpvietės plyšimo ir kiti randiniai pokyčiai minkštajame gimdymo kanale;
• gimdos kaklelio distopija, atrezija ir randiniai pokyčiai;
• Alerginis netoleravimas oksitocinams.

Oksitocino vartojimą reikia pradėti nuo 0,5–1,0 mTV/min., o jei atidžiai įvertinus nenustatoma hiperstimuliacijos požymių ar grėsmingos vaisiaus būklės, vaisto dozę galima periodiškai didinti po 0,5 mTV/min., darant 20–30 minučių pertrauką. Daugumai gimdančių moterų poveikis pasireiškia, kai oksitocino dozė neviršija 8 mTV/min.