Paveldima intoksikacija variu: simptomai, diagnozė, gydymas

Paveldimas vario toksiškumas (Vilsono liga) sukelia vario kaupimąsi kepenyse ir kituose organuose. Atsiranda kepenų ar neurologinių simptomų. Diagnozė pagrįsta mažu ceruloplazmino kiekiu serume, dideliu vario išsiskyrimu su šlapimu ir kartais kepenų biopsija. Gydymas – chelatacija, dažniausiai penicilaminu.

Hepatolentikulinė degeneracija (Vilsono liga) yra progresuojantis vario apykaitos sutrikimas, kuriuo serga 1 iš 30 000 žmonių. Šia liga sergantys žmonės yra homozigotiniai recesyviniam mutantiniam genui, esančiam 13 chromosomoje. Heterozigotiniai nešiotojai, kurie sudaro maždaug 1,1 % populiacijos, šia liga neserga.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Paveldimos vario intoksikacijos patofiziologija

Nuo gimimo varis kaupiasi kepenyse. Sumažėja ceruloplazmino kiekis serume. Vystosi kepenų fibrozė ir galiausiai cirozė. Varis iš kepenų difunduoja į kraują, o po to į kitus audinius. Tai pirmiausia sukelia destruktyvius smegenų pažeidimus, bet taip pat inkstų, reprodukcinių organų pažeidimus ir hemolizinę anemiją. Šiek tiek vario nusėda ragenos Descemeto membranoje.

Paveldimos vario intoksikacijos simptomai

Simptomai paprastai išsivysto nuo 6 iki 30 metų amžiaus. Maždaug pusei pacientų, ypač paaugliams, pirmasis simptomas yra hepatitas – ūminis, lėtinis aktyvus arba žaibiškas. Tačiau hepatitas gali išsivystyti bet kuriuo metu. Maždaug 40 % pacientų, ypač jauniems suaugusiesiems, pirmieji simptomai atspindi CNS pažeidimą. Būdingi judėjimo sutrikimai, įskaitant bet kokį tremoro, distonijos, dizartrijos, disfagijos, chorėjos, seilėtekio ir koordinacijos sutrikimų derinį. Jutimo sutrikimų nepastebėta. Kartais pirmieji simptomai yra elgesio ar kognityviniai sutrikimai. 5–10 % pacientų pirmasis simptomas yra atsitiktinai pastebėti auksiniai arba žalsvai auksiniai Kayser-Fleischer žiedai arba pusmėnuliai (dėl vario nuosėdų ragenoje), amenorėja, pasikartojantys savaiminiai abortai arba hematurija.

Paveldimos vario intoksikacijos diagnozė

Vilsono liga (hepatolentikulinė degeneracija) turėtų būti įtariama jaunesniam nei 40 metų asmeniui, esant bet kuriai iš šių situacijų: kitaip nepaaiškinama kepenų, neurologinė ar psichiatrinė patologija; kitaip nepaaiškinamas nuolatinis kepenų transaminazių padidėjimas; brolis ar sesuo, tėvai ar pusbrolis serga Vilsono liga; žaibinis hepatitas ir Kumbso neigiama hemolizinė anemija (žr. 1336 psl.).

Įtarus Vilsono ligą, būtina atlikti plyšinės lempos tyrimą, ar nėra Kayser-Fleischer žiedų, išmatuoti vario ir ceruloplazmino kiekį serume ir ištirti vario išsiskyrimą su šlapimu per 24 valandas.

Serumo ceruloplazmino kiekis (normalus 20–35 mg/dl) paprastai yra mažas sergant hepatolentikuline degeneracija, tačiau gali būti normalus. Jis taip pat gali būti klaidingai mažas, ypač heterozigotiniams nešiotojams. Jei serumo ceruloplazmino kiekis yra mažas, o vario išsiskyrimas su šlapimu didelis, diagnozė aiški. Jei rodikliai abejotini, diagnozę galima patvirtinti išmatavus vario išsiskyrimą su šlapimu po penicilamino vartojimo (penicilamino provokacijos testas). Jei šis testas neatliekamas, reikia atlikti kepenų biopsiją, kad būtų galima išmatuoti vario koncentraciją kepenyse.

Žemas ceruloplazmino kiekis paprastai reiškia, kad bendras vario kiekis serume taip pat yra mažas. Tačiau laisvo (nesurišto) vario kiekis paprastai yra padidėjęs. Laisvojo vario kiekį galima apskaičiuoti iš bendro vario kiekio serume atėmus vario kiekį ceruloplazmine arba jį galima išmatuoti tiesiogiai.

Kayser-Fleischer žiedai kartais pastebimi sergant kitomis kepenų ligomis (pvz., tulžies latakų atrezija, pirminė tulžies cirozė). Tačiau Kayser-Fleischer žiedai kartu su motorinės neurologinės sistemos sutrikimais arba sumažėjusiu ceruloplazmino kiekiu yra patognominiai hepatolentikulinės degeneracijos (Vilsono ligos) požymiai.

Sergant Vilsono liga (hepatolentikulinė degeneracija), vario išsiskyrimas su šlapimu (paprastai <30 μg/parą) paprastai viršija 100 μg/parą. Geriamasis penicilaminas, vartojamas po 500 mg 2 arba 4 kartus per parą, padidina išsiskyrimą iki 1200 μg/parą ar daugiau pacientams, sergantiems hepatolentikulinė degeneracija, ir neviršija 500 μg/parą pacientams, nesergantiems Vilsono liga. Ribiniais atvejais diagnozė pagrįsta sumažėjusiu radioaktyvaus vario įsitraukimu į ceruloplazminą.

Vario koncentracija kepenyse (paprastai < 50 μg/g sauso kūno svorio) pacientams, sergantiems Vilsono liga, paprastai būna didesnė nei 250 μg/g sauso kūno svorio. Tačiau klaidingai neigiami rezultatai gali būti gauti dėl mėginių ėmimo paklaidos (vario koncentracija kepenyse labai skiriasi) arba žaibinio hepatito (sukeliančio nekrozę, dėl kurios išsiskiria didelis vario kiekis).

Šlapimo rūgšties kiekis serume gali būti mažas dėl padidėjusio šlapimo išsiskyrimo.

[ 4 ]

Paveldimos vario intoksikacijos gydymas

Būtinas nuolatinis, visą gyvenimą trunkantis gydymas, nepriklausomai nuo to, ar yra simptomų, ar ne. Susikaupęs varis turi būti pašalintas chelatiniais preparatais. Vario kaupimosi reikėtų vengti laikantis dietos, kurioje mažai vario turinčių maisto produktų [pvz., vengiant jautienos kepenų, anakardžių, žirnių, daržovių sulčių, vėžiagyvių, grybų ir kakavos] arba gydant mažomis chelatinių preparatų ar geriamojo cinko dozėmis.

Pasirinktas chelatinis agentas yra penicilaminas. Pacientams, vyresniems nei 5 metų, jis skiriamas po 500 mg per burną 2 arba 4 kartus per dieną nevalgius (> 1 valandą prieš valgį ir prieš miegą).

Jaunesniems vaikams vaistas skiriamas po 50 mg/kg per burną 4 kartus per dieną. Kartais penicilamino vartojimas siejamas su neurologinių simptomų pablogėjimu. Kartu su penicilaminu taip pat skiriamas piridoksinas po 25 mg per burną vieną kartą per dieną.

Trientino hidrochloridas yra silpnesnis vaistas nei penicilaminas. Jei penicilamino vartojimas nutraukiamas dėl nepageidaujamo poveikio, jis nedelsiant skiriamas per burną po 500 mg du kartus per parą.

Geriamasis cinko acetatas, vartojamas po 50 mg du kartus per parą, gali užkirsti kelią vario pakartotinei kaupimuisi pacientams, kurie netoleruoja penicilamino ar trientino arba kuriems pasireiškia neurologiniai simptomai, kurių nepalengvina kiti vaistai.

Įspėjimas

Penicilamino ar trientino negalima vartoti kartu su cinku, nes abu vaistai gali jungtis prie cinko ir sudaryti junginį, neturintį gydomojo poveikio.

Amonio tetratiomolibdatas taip pat šiuo metu vertinamas dėl Wilsono ligos gydymo. Jis sumažina vario absorbciją, prisijungdamas prie jo plazmoje, ir yra santykinai netoksiškas. Jis ypač naudingas esant neurologiniams simptomams, nes, skirtingai nei penicilaminas, gydymo metu nepablogina neurologinių simptomų.

Kepenų transplantacija gali išgelbėti gyvybę pacientams, sergantiems Vilsono liga, kuriai būdingas žaibiškas kepenų pažeidimas arba sunkus kepenų nepakankamumas, nereaguojantis į vaistus.

Paveldimos vario intoksikacijos prognozė ir atranka

Prognozė paprastai yra gera, nebent liga būtų per daug pažengusi prieš pradedant gydymą. Negydoma Vilsono liga yra mirtina, dažniausiai sukelianti mirtį iki 30 metų amžiaus.

Kadangi ankstyvas gydymas yra veiksmingiausias, patikra atliekama visiems, kurių brolis ar sesuo, pusbrolis ar pusseserė ar tėvas serga Vilsono liga. Patikros metu atliekamas tyrimas plyšine lempa, kepenų funkcijos tyrimai, vario ir ceruloplazmino kiekio serume matavimas bei 24 valandų vario išsiskyrimo su šlapimu tyrimas. Jei kuris nors iš rezultatų yra nenormalus, atliekama kepenų biopsija, siekiant įvertinti vario koncentraciją kepenyse. Kūdikiai neturėtų būti tiriami iki 1 metų amžiaus, nes ceruloplazmino kiekis pirmaisiais gyvenimo mėnesiais yra mažas. Vaikai, jaunesni nei 6 metų, kurių tyrimų rezultatai normalūs, turėtų būti pakartotinai ištirti po 5–10 metų. Genetiniai tyrimai neįmanomi.