Naujos publikacijos
Nustatytas taikinys, neutralizuojantis Parkinsono ligos toksiškus baltymus
Paskutinį kartą peržiūrėta: 02.07.2025
Visas „iLive“ turinys yra peržiūrėtas medicinoje arba tikrinamas, kad būtų užtikrintas kuo didesnis faktinis tikslumas.
Mes turime griežtas įsigijimo gaires ir susiejamos tik su geros reputacijos žiniasklaidos svetainėmis, akademinių tyrimų institucijomis ir, jei įmanoma, medicininiu požiūriu peržiūrimais tyrimais. Atkreipkite dėmesį, kad skliausteliuose ([1], [2] ir tt) esantys numeriai yra paspaudžiami nuorodos į šias studijas.
Jei manote, kad bet koks mūsų turinys yra netikslus, pasenęs arba kitaip abejotinas, pasirinkite jį ir paspauskite Ctrl + Enter.
UAB (Barselonos autonominio universiteto) tyrėjai ankstyvosiose alfa-sinukleino baltymo agregatuose nustatė vietą, į kurią galima nukreipti veiksmus, kad jis nevirstų toksiškomis amiloidinėmis fibrilėmis, kurios kaupiasi Parkinsono liga sergančių žmonių smegenyse.
Šis atradimas neseniai buvo paskelbtas Amerikos chemijos draugijos žurnale tyrime, kuris pagilina šių pradinių agregatų arba oligomerų struktūrinių savybių supratimą ir atveria duris naujų terapinių strategijų, skirtų juos inaktyvuoti, kūrimui.
Tyrimą atliko mokslininkai Salvadoras Ventura, Jaime Santosas, Jordi Pujolsas ir Irantzu Palharesas iš Biotechnologijos ir biomedicinos instituto (IBB) bei Biochemijos ir molekulinės biologijos katedros.
Alfa-sinukleino agregacija yra būdingas Parkinsono ligos ir kitų sinukleinopatijų požymis. Tai dinamiškas procesas, kurio metu baltymas pats jungiasi ir sudaro oligomerus, kurie galiausiai išsivysto į toksiškas amiloido fibriles, kaupiasi paciento smegenyse.
Alfa-sinukleino oligomerai vaidina pagrindinį vaidmenį ligos vystymesi ir progresavime, todėl yra perspektyvūs terapiniai ir diagnostiniai taikiniai, ypač ankstyvosiose ligos stadijose. Tačiau jų trumpalaikis ir labai dinamiškas pobūdis riboja jų struktūros tyrimus ir apsunkina gydymo būdų, skirtų juos blokuoti, kūrimą.
Ankstesniame tyrime tyrėjai nustatė, kad maža molekulė, bakterinis peptidas PSMα3, slopina alfa-sinukleino agregaciją prisijungdamas prie oligomerų, blokuodamas fibrilizaciją ir slopindamas neurotoksiškumą. Šiame tyrime jie nustatė, kur, kaip ir kada šis prisijungimas vyksta oligomeruose, taip nustatydami pagrindinį struktūrinės konversijos proceso, susijusio su Parkinsono ligos patogeneze, regioną.
„Nustatėme struktūrinę seką, reikalingą oligomerams paversti fibrilėmis, taip atverdami naują lauką molekulių, skirtų oligomerams, kūrimui. Naudodami šį lauką, galime sukurti naujas molekules, kurios imituotų PSMα3 savybes su daug didesniu afinitetu ir stiprumu“, – aiškina Ventura, IBB Baltymų lankstymo ir konformacinių ligų tyrimų grupės direktorius ir tyrimo koordinatorius.
Apjungę struktūrinę, biofizinę ir biocheminę analizę, tyrėjai nustatė, kad PSMα3 veikia prisijungdamas prie vieno alfa-sinukleino galo (N-galo), kuris reguliuoja oligomerų pavertimo fibrilėmis procesą. Prisijungęs peptidas padengia du mažus gretimus baltymo regionus – P1 ir P2, kurie, kaip įrodyta, yra labai svarbūs šiam patologiniam perėjimui.
„Šis regionas yra idealus terapinis taikinys, nes peptidai jį atpažįsta tik tada, kai jie yra oligomerų dalis, todėl galime nukreipti agregatus nepaveikdami funkcinės monomerinės alfa-sinukleino formos, kuri yra būtina normaliai smegenų funkcijai“, – sako Ventura.
Tyrimas taip pat turi reikšmės siekiant geriau suprasti paveldimos Parkinsono ligos formos molekulinius mechanizmus. Ši forma, kuri paprastai paveikia jaunesnio amžiaus žmones, dažnai siejama su mutacijomis, esančiomis alfa-sinukleino P2 regione, tokiomis kaip G51D mutacija, kuri sukelia vieną agresyviausių ligos formų.
Tyrėjai parodė, kad G51D mutacija nustatytame kritiniame regione sukelia konformacinius svyravimus, kurie sulėtina oligomerų virsmą fibrilėmis. Šis sulėtėjimas lemia toksiškų, ilgai išliekančių oligomerų kaupimąsi, kuriuos neefektyviai apdoroja molekuliniai chaperonai, bandantys juos išskaidyti.
„Mūsų atradimas galėtų paskatinti sukurti specifinius peptidus, kurie galėtų būti nukreipti prieš šias mutavusias alfa-sinukleino formas, ir tokiu būdu pritaikyti individualų požiūrį į gydymą tiems, kurie kenčia nuo paveldimos Parkinsono ligos formos. Mes jau dirbame kurdami šias molekules“, – sako Ventura.