Dėl ARID1A genų mutacijos navikai tampa jautrūs imunoterapijai
Paskutinį kartą peržiūrėta: 14.06.2024
Visas „iLive“ turinys yra peržiūrėtas medicinoje arba tikrinamas, kad būtų užtikrintas kuo didesnis faktinis tikslumas.
Mes turime griežtas įsigijimo gaires ir susiejamos tik su geros reputacijos žiniasklaidos svetainėmis, akademinių tyrimų institucijomis ir, jei įmanoma, medicininiu požiūriu peržiūrimais tyrimais. Atkreipkite dėmesį, kad skliausteliuose ([1], [2] ir tt) esantys numeriai yra paspaudžiami nuorodos į šias studijas.
Jei manote, kad bet koks mūsų turinys yra netikslus, pasenęs arba kitaip abejotinas, pasirinkite jį ir paspauskite Ctrl + Enter.
Pastaraisiais metais imunoterapija pakeitė vėžio gydymą. Užuot tiesiogiai nukreipta į navikus, imunoterapija nukreipia pacientų imuninę sistemą veiksmingiau atakuoti navikus. Tai ypač veiksminga kai kurioms sunkiai gydomoms vėžio formoms. Tačiau mažiau nei pusė visų vėžiu sergančių pacientų reaguoja į esamą imunoterapiją, todėl skubiai reikia nustatyti biologinius žymenis, kurie galėtų numatyti, kuriems pacientams gydymas bus labiausiai naudingas.
Neseniai mokslininkai pastebėjo, kad pacientai, kurių navikai turi ARID1A geno mutaciją, labiau linkę teigiamai reaguoti į imuninės kontrolės taško blokadą – veiksmingą imunoterapijos tipą. Palaikyti aktyvias su vėžiu kovojančias imunines ląsteles.
Kadangi ARID1A geno mutacija būdinga daugeliui vėžio formų, įskaitant endometriumo, kiaušidžių, gaubtinės ir tiesiosios žarnos, skrandžio, kepenų ir kasos vėžį, Salko instituto tyrėjai stebėjosi, kaip tai gali prisidėti prie gydymo jautrumo ir kaip gydytojai galėtų panaudoti šią informaciją, kad pritaikytų vėžį asmeniniams poreikiams. Gydymas kiekvienam pacientui.
Naujas tyrimas, paskelbtas žurnalas Cell, rodo, kad dėl ARID1A mutacijos navikai tampa jautrūs imunoterapijai, nes per imuninį atsaką į naviką įtraukiamos su vėžiu kovojančios imuninės ląstelės.. Panašus į antivirusinį.
Tyrėjai teigia, kad ši mutacija ir antivirusinis imuninis atsakas galėtų būti naudojami kaip biologinis žymeklis, siekiant geriau atrinkti pacientus specifinėms imunoterapinėms procedūroms, pvz., imuninės kontrolės taško blokadai. Šie rezultatai taip pat skatina kurti vaistus, nukreiptus į ARID1A ir su juo susijusius baltymus, kad kiti navikai taptų jautresni imunoterapijai.
„Tai tikrai gali pakeisti pacientų vėžio gydymo rezultatus“, – sako vyresnioji tyrimo autorė, docentė Diana Hargreaves. „Pacientai, turintys ARID1A mutaciją, jau turi imuninį atsaką, todėl mums tereikia sustiprinti šį atsaką imuninės kontrolės taško blokada, kad padėtų jiems sunaikinti navikus iš vidaus.
Nors žinoma, kad žmonės, turintys ARID1A mutacijas, gerai reagavo į imuninės kontrolės punkto blokadą, tikslus ryšys tarp jų liko neaiškus. Siekdami išsiaiškinti šio proceso mechanizmą, Solko instituto mokslininkai naudojo melanomos ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio pelių modelius su ARID1A mutacija ir funkcine ARID1A.
Šaltinis: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.025
Komanda stebėjo galingą imuninį atsaką visuose modeliuose su ARID1A mutacija, bet ne tuose, kuriuose ARID1A veikė, ir patvirtina mintį, kad ARID1A mutacija iš tikrųjų skatina šį atsaką. Bet kaip tai veikia molekuliniu lygmeniu?
Mes nustatėme, kad ARID1A vaidina svarbų vaidmenį branduolyje, palaikydamas tinkamą DNR organizaciją“, – sako Matthew Maxwellas, pirmasis tyrimo autorius ir Hargreaves laboratorijos absolventas. „Be funkcinio ARID1A laisva DNR gali būti išpjauta ir išleista į citozolį, o tai suaktyvina norimą antivirusinį imuninį atsaką, kurį gali sustiprinti imuninės kontrolės taško blokada.
ARID1A genas koduoja baltymą, kuris padeda reguliuoti mūsų DNR formą ir išlaikyti genomo stabilumą. Kai ARID1A mutuoja, vėžio ląstelėse suveikia įvykių grandinė, panaši į Rube Goldberg aparatą.
Iš pradžių dėl funkcinio ARID1A nebuvimo DNR išsiskiria į citozolį. Tada citozolinė DNR aktyvuoja antivirusinę aliarmo sistemą, cGAS-STING kelią, nes mūsų ląstelės yra pritaikytos pažymėti bet kokią citozolyje esančią DNR kaip svetimą, kad apsaugotų nuo virusinių infekcijų. Galiausiai cGAS-STING kelias įdarbina imuninę sistemą, kad į naviką įtrauktų T ląsteles ir jas aktyvuotų į specializuotas vėžį žudančias T ląsteles.
Kiekviename etape, priklausomai nuo ankstesnio, ši įvykių grandinė – ARID1A mutacija, DNR pabėgimas, cGAS-STING įspėjimas, T ląstelių pritraukimas – padidina su vėžiu kovojančių T ląstelių skaičių navikoje. Tada gali būti naudojama imuninės kontrolės taško blokada, siekiant užtikrinti, kad šios T ląstelės liktų aktyvuotos ir sustiprintų jų gebėjimą nugalėti vėžį.
„Mūsų išvados suteikia naują molekulinį mechanizmą, pagal kurį ARID1A mutacija gali prisidėti prie priešnavikinio imuninio atsako“, - sako Hargreavesas. "Labiausiai jaudinantis dalykas šiuose rezultatuose yra jų transliacijos potencialas. Galime naudoti ARID1A mutacijas, kad atrinktume pacientus imuninės kontrolės taško blokadai, ir dabar matome mechanizmą, pagal kurį vaistai, slopinantys ARID1A ar jo baltymų kompleksą, galėtų būti naudojami toliau stiprinant imunoterapiją. Kitiems pacientams.“
Apibūdindami mechanizmą, pagal kurį imuninės kontrolės taško blokada yra veiksmingesnė sergant vėžiu, turinčiu ARID1A mutaciją, mokslininkai pateikia pagrindą gydytojams teikti pirmenybę šiai imunoterapijai pacientams, turintiems ARID1A mutaciją. Šie rezultatai yra svarbus žingsnis siekiant individualizuoti vėžio gydymą ir įkvepia kurti naujus gydymo būdus, kuriais siekiama slopinti ARID1A ir jo baltymų kompleksą.
Ateityje Salko instituto komanda tikisi, kad jų išvados pagerins pacientų, sergančių įvairių tipų vėžiu, susijusiu su ARID1A mutacijomis, rezultatus, ir ketina ištirti šį klinikinį vertimą bendradarbiaudama su Kalifornijos universitetu San Diege. p>