Antifosfolipidinis sindromas ir nėštumo nepakankamumas

Antifosfolipidinis sindromas yra dažniausia trombofilinių komplikacijų ir su jomis susijusių įprastinių persileidimų priežastis. Skiriamas pirminis antifosfolipidinis sindromas ir antrinis – esant autoimuninei ligai (dažniausiai tai sisteminė raudonoji vilkligė). Nėra didelio skirtumo tarp pirminio ir antrinio antifosfolipidinio sindromo pagal visus parametrus, tik prie antrinio pridedami autoimuninės ligos simptomai. Taip pat yra „katastrofinis antifosfolipidinis sindromas“.

Antifosfolipidinio sindromo priežastis lieka neaiški, tačiau manoma, kad vaidmenį atlieka virusinės infekcijos. Antifosfolipidinio sindromo patogenezė siejama su heterogeninio specifiškumo autoantikūnais, nukreiptais prieš neigiamai įkrautus fosfolipidus arba fosfolipidus surišančius baltymus.

Remdamasi daugybe tyrimų, šios srities ekspertų darbo grupė savo paskutiniame simpoziume 2000 m. rugsėjį Prancūzijoje priėmė šiuos antifosfolipidinio sindromo kriterijus, kad būtų galima palyginti skirtingose šalyse atliktus tyrimus.

AFS klasifikavimo ir apibrėžimo kriterijai

Klinikiniai kriterijai

Kraujagyslių trombozė – vienas ar keli klinikiniai arterinio, veninio trombozės epizodai bet kuriame audinyje ar organe. Trombozę reikia patvirtinti doplerografijos arba histologiniu tyrimu, išskyrus mažų paviršinių venų trombozę. Histologiniam patvirtinimui trombozė neturėtų būti lydima uždegiminių procesų kraujagyslių sienelėje.

Nėštumo metu:

• Vienas ar keli neaiškūs morfologiškai normalaus vaisiaus, vyresnio nei 10 nėštumo savaičių, mirtys, kai ultragarsu arba tiesiogiai ištyrus vaisių morfologija normali.
• Vienas ar keli priešlaikiniai morfologiškai normalių naujagimių gimimai iki 34 nėštumo savaitės dėl preeklampsijos ar eklampsijos arba sunkaus placentos nepakankamumo.
• Trys ar daugiau neaiškių savaiminių persileidimų priežasčių iki 10 nėštumo savaičių motinai, atmetus anatomines, hormonines ir genetines persileidimo priežastis.

Laboratoriniai kriterijai:

• Kraujyje nustatyti IgG ir (arba) IgM izotipų antikardiolipino antikūnai, vidutinio arba didelio titro, 2 ar daugiau kartų iš eilės, tiriant kas 6 savaites, standartiniu fermentiniu imunosorbentiniu tyrimu, skirtu beta2-glikoproteino-1 priklausomiems antikardiolipino antikūnams nustatyti.
• Vilkligės antikoaguliantas plazmoje aptinkamas 2 ar daugiau kartų iš eilės, atliekant tyrimus kas 6 savaites, remiantis Tarptautinės trombozės ir hemostazės draugijos gairėmis:
  • Fosfolipidų priklausomo krešėjimo pailgėjimas krešėjimo tyrimuose: aktyvinto dalinio tromboplastino laikas (APTT); ožkos krešėjimo laikas; gyvačių nuodų testas; protrombino laiko pailgėjimas, tekstarino laikas.
  • Nesugebėjimas koreguoti krešėjimo laiko atrankos testo metu, kai buvo sumaišyta su normalia plazma, kurioje mažai trombocitų.
  • Ilgesnio krešėjimo laiko sutrumpinimas arba korekcija į atrankos testą pridedant fosfolipidų perteklių.
  • Kitų krešėjimo sutrikimų, pvz., VIII faktoriaus inhibitoriaus, heparino ir kt., pašalinimas.

Šie tyrimai neįtraukiami į laboratorinius kriterijus: mažas antikardiolipino antikūnų, IgA antikardiolipino antikūnų, anti-beta2-glikoproteino-1, antikūnų prieš protrombiną, aneksiną ar neutralius fosfolipidus kiekis, klaidingai teigiama Wassermano reakcija.

Darbo grupė mano, kad šiuos metodus reikia toliau tirti. Kalbant apie anti-beta2-glikoproteiną-1, kuris, daugelio tyrėjų nuomone, atlieka pagrindinį vaidmenį trombofilijos vystymesi, šiam tyrimui reikalinga vidinė laboratorijos standartizacija ir techninis tobulinimas. Galbūt ateityje šis tyrimas bus pagrindinis antifosfolipidinio sindromo diagnozės kriterijus.

Šiuo metu atliekami tyrimai apie anti-beta2-glikoproteino-1 IgA ir IgG vaidmenį antifosfolipidinio sindromo vystymesi. Moterų grupėse, kurioms pasireiškė klinikinis antifosfolipidinio sindromo vaizdas, kai nėra kardiolipino antikūnų ir LA, buvo nustatytas didelis šių antikūnų kiekis.

Remiantis literatūros duomenimis, antifosfolipidinio sindromo dažnis tarp pacienčių, kurioms pasikartoja persileidimas, yra 27–42 %.

Šios būklės populiacijos dažnis mūsų šalyje nebuvo tirtas, tačiau JAV jis yra 5%.

Yra dvi antifosfolipidinių antikūnų klasės, susidarančios veikiant endogeniniams dirgikliams:

1. Antifosfolipidiniai antikūnai, kurie in vitro pailgina nuo fosfolipidų priklausomas krešėjimo reakcijas, paveikdami Ca2 ⁺ priklausomą protrombino ir Xa, Va faktorių prisijungimą protrombino aktyvatoriaus komplekso (protrombinazės) ir vilkligės antikoagulianto (LA) surinkimo metu;
2. Antifosfolipidiniai antikūnai, nustatomi imunologiniais tyrimais, pagrįstais kardiolipinu, yra antikardiolipininiai antikūnai (ACA).

Autoantikūnai prieš fosfolipidus gali atsirasti veikiant egzogeniniams ir endogeniniams dirgikliams. Egzogeniniai dirgikliai daugiausia susiję su infekciniais antigenais, jie sukelia trumpalaikių antikūnų, kurie nesukelia tromboembolinių sutrikimų, susidarymą. Tokių egzogeninių antifosfolipidinių antikūnų pavyzdys yra antikūnai, aptikti Wassermano reakcijoje.

Antikūnai, susidarantys veikiant endogeniniams dirgikliams, yra susiję su endotelio hemostazės sutrikimu. Šie antifosfolipidiniai antikūnai sukelia tromboembolinius sutrikimus, dažnai susijusius su insultais, širdies priepuoliais jauniems žmonėms, kitomis trombozėmis ir tromboembolijomis bei Snedono sindromo išsivystymu. Šio reiškinio paaiškinimas buvo gautas pastaraisiais metais, kai buvo nustatyta, kad antikūnams, esantiems pacientų, sergančių autoimuninėmis, bet ne infekcinėmis ligomis, prisijungti prie kardiolipino, reikalingas plazmos komponentas (kofaktorius), kuris buvo identifikuotas kaip beta-glikoproteinas-1 beta1-GP-1. Išsamesniame šio reiškinio tyrime mokslininkai parodė, kad antikūnai prieš kardiolipiną, išskirti iš pacientų, sergančių autoimuninėmis ligomis, serumų, reagavo su kardiolipinu tik esant uGP-1, o antikūnų prie kardiolipino (AKA), susintetintų pacientams, sergantiems įvairiomis infekcinėmis ligomis (maliarija, infekcine mononukleoze, tuberkulioze, hepatitu A ir sifiliu), prisijungimui sistemoje kofaktoriaus nereikėjo. Be to, beta2-GP-1 pridėjimas kai kuriais atvejais slopino infekcinėmis ligomis sergančių pacientų serumų sąveiką su kardiolipinu. Atlikus klinikinę gautų rezultatų analizę, paaiškėjo, kad trombozinių komplikacijų atsiradimas buvo susijęs su kofaktorių priklausomų antikūnų prieš kardiolipiną sinteze. Tačiau, remiantis kitais duomenimis, net ir pacientams, sergantiems antifosfolipidų sindromu, nepaisant beta2-GP-1 buvimo, antikūnų prieš fosfolipidus (APA) gebėjimą sąveikauti su kardiolipinu lemia daugybė kitų veiksnių. Taigi, mažo avidumo antifosfolipidų antikūnų prisijungimas prie kardiolipino labiau priklauso nuo kofaktoriaus buvimo sistemoje, nei yra būtina, kai pacientų serumuose yra didelio avidumo antikūnų. Priešingai, A. E. Gharavi (1992) pabrėžia, kad kofaktorių priklausomybė būdinga didelio avidumo antikūnams. Anksčiau, tiriant pacientų, sergančių antifosfolipidiniu sindromu, serumus, buvo įrodyta, kad jų kraujo serume, be antifosfolipidinių antikūnų, yra daug įvairių fosfolipidus jungiančių baltymų, kurie reaguoja su anijoniniais fosfolipidais (apolipoproteinais, lipokortinais, placentos antikoaguliantų baltymu, krešėjimo inhibitoriais, C reaktyviuoju baltymu ir kt.).

Šie duomenys rodo, kad egzistuoja bent dvi kardiolipiną surišančių antikūnų populiacijos. Kai kurie iš jų („infekciniai“ antikūnai) geba tiesiogiai atpažinti neigiamai įkrautus fosfolipidų epitopus, o kiti („autoimuniniai“ antikūnai) reaguoja su sudėtingu epitopu, kurį sudaro fosfolipidas ir beta2-GP-1, ir galbūt kiti fosfolipidus surišantys baltymai.

Trombozinių komplikacijų atsiradimas yra susijęs su „autoimuninių“ (nuo kofaktorių priklausomų) antikūnų sinteze.

Akušerinėje praktikoje vilkligės antikoaguliantas yra labai svarbus. Manoma, kad vilkligės antikoagulianto nustatymas kraujyje yra kokybinis tam tikrų autoantikūnų prieš fosfolipidus (kardiolipiną, fosfatidiletanolį, fosfatidilcholiną, fosfatidilseriną, fosfatidilinazitolį, fosfatidilo rūgštį) kiekio poveikio hemostazės būklei požymis.

Nepaprastai įdomus požiūris į persileidimo imunologinių aspektų interpretavimą pateiktas A. Beer ir J. Kwak (1999, 2000) darbuose. Autoriai išskiria 5 imuninių sutrikimų kategorijas, kurios yra įprastinio persileidimo, dirbtinio apvaisinimo nesėkmių ir kai kurių nevaisingumo formų priežastis.

1. I kategorija – sutuoktinių suderinamumas pagal HLA sistemą ir šiuo metu žinomų HLA antigenų ryšys su reprodukcine disfunkcija. Pasak autorių, HLA suderinamumas lemia neefektyvų placentos „maskavimą“ ir padaro ją prieinamą motinos imuninei atakai.
2. II kategorija – antifosfolipidinis sindromas, susijęs su antifosfolipidinių antikūnų cirkuliacija. Antifosfolipidinio sindromo dažnis tarp pacienčių, sergančių įprastu persileidimu, yra 27–42 %. Nesėkmingo nėštumo užbaigimo APS patogenezinis pagrindas yra trombozinės komplikacijos, atsirandančios gimdos ir placentos baseino lygmenyje. Be to, fosfatidilserinas ir fosfatidiletanolaminas atlieka svarbų vaidmenį implantacijos procese, kaip „molekuliniai klijai“. Esant antikūnams prieš šiuos fosfolipidus, gali sutrikti citotrofoblastų diferenciacija į sincitiotrofoblastus, o tai lemia nėštumo žūtį ankstyvosiose stadijose.
3. III imunologinių sutrikimų kategorijai priklauso antinukleariniai, antihistoniniai antikūnai, kurie sudaro 22 % imuninės genezės persileidimų. Esant šiems antikūnams, autoimuninių ligų apraiškų gali nebūti, tačiau placentoje aptinkami uždegiminiai pokyčiai.
4. IV kategorija – antispermos antikūnų buvimas. Ši imunologinių sutrikimų kategorija pasireiškia 10 % pacienčių, sergančių įprastu persileidimu ir nevaisingumu. Antispermos antikūnai aptinkami moterims, turinčioms antifosfolipidinių antikūnų prieš seriną arba etanolaminą.
5. V kategorija yra sunkiausia, jai priklauso 45 % moterų, kurioms dėl implantacijos sutrikimų nepavyko atlikti dirbtinio apvaisinimo. Ši kategorija suskirstyta į kelias dalis.

1 skyrius siejamas su natūralių žudikų CD 56 kiekio padidėjimu kraujyje daugiau nei 12 %. Autorių teigimu, padidėjus CD 56+ kiekiui daugiau nei 18 %, embrionas visada žūsta. Šio tipo ląstelės nustatomos tiek kraujyje, tiek endometriume. Be citotoksinės funkcijos, jos sintetina uždegiminius citokinus, įskaitant TNFα. Dėl uždegiminių citokinų pertekliaus sutrinka implantacijos procesai, pažeidžiamos trofoblastų ląstelės, vėliau išsivysto trofoblastų nepakankamumas, placenta ir embriono/vaisiaus mirtis (panašius duomenis gavo ir kiti autoriai).

Antroji V kategorijos dalis siejama su CD19+5+ ląstelių aktyvacija. Lygis, viršijantis 10%, laikomas patologiniu. Pagrindinė šių ląstelių reikšmė yra susijusi su antikūnų prieš hormonus, kurie yra būtini normaliam nėštumo vystymuisi: estradiolį, progesteroną, chorioninį gonadotropiną, gamyba. Be to, gali atsirasti antikūnų prieš skydliaukės hormonus ir augimo hormonus. Patologiškai aktyvavus CD 19+5+, išsivysto liuteininės fazės nepakankamumas, nepakankamas atsakas į ovuliacijos stimuliavimą, „atsparių kiaušidžių“ sindromas, priešlaikinis kiaušidžių „senėjimas“ ir priešlaikinė menopauzė. Be tiesioginio poveikio išvardytiems hormonams, esant per dideliam šių ląstelių aktyvumui, trūksta parengiamųjų reakcijų implantacijai endometriume ir miometriume, o vėliau ir decidualiniame audinyje. Tai pasireiškia uždegiminiais ir nekrotiniais procesais decidualiniame sluoksnyje, fibrinoidų susidarymo sutrikimu ir per dideliu fibrino nusėdimu.

3 pjūvis yra susijęs su dideliu CD 19+5+ ląstelių kiekiu, kurios gamina antikūnus prieš neurotransmiterius, įskaitant serotoniną, endorfinus ir enkefalinus. Šie antikūnai prisideda prie kiaušidžių atsparumo stimuliacijai, veikia miometriumo vystymąsi ir prisideda prie kraujotakos sumažėjimo gimdoje implantacijos metu. Esant šiems antikūnams, pacientėms gali pasireikšti depresija, fibromialgija, miego sutrikimai ir panikos būsenos.

Toks diferencijuotas požiūris leidžia individualiai spręsti skirtingų imuninių aspektų vaidmens įprastų persileidimų genezėje klausimą. Deja, toks aiškus atskyrimas klinikinėje praktikoje neveikia. Dažniausiai pacientams, sergantiems antifosfolipidų sindromu, gali būti antikūnų prieš hCG ir antitiroidinius antikūnus ir kt.

Pastaraisiais metais plačiai aptariama aloimuninių ryšių problema, susijusi su HLA antigenų suderinamumu. Daugelis tyrėjų abejoja šios problemos egzistavimu, atsižvelgdami į tai, kad HLA antigenai nėra ekspresuojami trofoblastuose. Šios problemos tyrimai buvo iškelti dar aštuntajame dešimtmetyje. Nemažai tyrėjų manė, kad leukocitų sensibilizacija, kaip ir eritrocitų sensibilizacija, yra lydima savaiminio aborto. Esant Rh ir ABO konfliktiniam nėštumui, dažniausia nėštumo komplikacija yra jo persileidimo grėsmė. Tačiau net ir be sensibilizacijos dažniausia komplikacija yra persileidimo grėsmė. Net ir esant sunkiai vaisiaus žalai ir jo mirčiai nuo hemolizinės ligos, nėštumo nutraukimas dažnai neįvyksta savaime. Mūsų atliktas darbas per daugelį metų parodė, kad įprastas persileidimas, kaip taisyklė, neturi tiesioginio etiologinio ryšio su Rh ir ABO sensibilizacija. Dažni nėštumo nutraukimai, ypač po 7–8 savaičių (laikas, kai vaisiuje atsiranda Rh faktorius), gali sukelti sensibilizaciją, kuri apsunkina nėštumo eigą. Tvarkant tokį nėštumą, kyla sudėtingų problemų. Ar verta ištirti ir gydyti įprastą persileidimą, jei pacientė jautrinama Rh faktoriui, nes išlaikant nėštumą ankstyvosiose stadijose, vėlesnėse stadijose galima susilaukti vaisiaus su edemine hemolizinės ligos forma.

Literatūroje ypatingas dėmesys skiriamas histosuderinamumo antigenų vaidmeniui persileidimo atveju. Motinos organizmo alosensitizacijos vaisiaus leukocitų antigenams tikimybė yra gana didelė, atsižvelgiant į jų ankstyvą formavimąsi ir gebėjimą prasiskverbti pro placentą. Klausimas apie leukocitų sensibilizacijos etiologinį vaidmenį vertinamas itin prieštaringai. Daugelis tyrėjų etiologiškai sieja leukosensibilizaciją su persileidimu ir rekomenduoja imunosupresinį gydymą.

Duomenų analizė parodė, kad sveikoms daugiavaikėms moterims antileukocitų sensibilizacija stebima daug dažniau nei nėščioms moterims, kurioms buvo įprastas persileidimas (atitinkamai 33,6% ir 14,9%). Tuo pačiu metu išryškėja keletas požymių: moterims, kurios turėjo daugiavaisį nėštumą, pasibaigusį normaliu gimdymu, leukocitų sensibilizacija buvo 4 kartus dažnesnė nei toms, kurių nėštumas buvo nutrauktas dirbtiniu abortu (atitinkamai 33,6% ir 7,2%). Dažnas šių antikūnų aptikimas sveikų daugiavaikių moterų kraujyje rodė jų nekenksmingumą reprodukciniams procesams. Kita vertus, limfocitotoksinių ir leukoagliutinuojančių antikūnų dažnio padidėjimas sveikų moterų kraujyje, didėjant normalių nėštumų, pasibaigiančių gimdymu, skaičiui, rodo fiziologinę, o ne patologinę šio tipo izosensibilizacijos reikšmę. Antileukocitų antikūnų gamyba yra natūralus procesas, nes vaisius būtinai turi transplantacijos antigenų, kurie yra nesuderinami su motina, ir jie, matyt, apsaugo vaisių nuo žalingo motinos imuninių limfocitų poveikio.

Tyrimo duomenimis, tiriant nėščiųjų, patyrusių persileidimą, ląstelinio imuniteto rodiklius, nepastebėta jokių pastebimų skirtumų tarp jų ir moterų, kurioms buvo nustatytas fiziologinis nėštumas. Blastinės transformacijos reakcijos su fitohemagliutininu vertė, blastinės transformacijos reakcijos intensyvumas mišrioje limfocitų kultūroje ir serumo imunoglobulinų kiekis statistiškai nesiskyrė. Tuo pačiu metu, persileidimo atveju, moterų serumas reikšmingai dažniau stimuliavo ląstelinį imunitetą, o serumo blokuojantis faktorius buvo nustatytas nesudėtingo nėštumo metu. Fiziologinio nėštumo metu 83,3 % moterų buvo nustatyta limfocitų jautrinimas vaisiaus antigenams. Nėščiosioms, patyrusioms įprastinį persileidimą, ląstelių jautrinimas buvo silpnesnis ir retesnis, o serumo blokuojantis poveikis paprastai nebuvo.

Nustatyti skirtumai rodo nėščiųjų serumo blokuojamųjų savybių susilpnėjimą gresiančio savaiminio persileidimo atveju. Matyt, kraujo serumo imunoreguliacinės savybės vaidina lemiamą vaidmenį nėštumo vystymuisi. Sumažėjus serumo blokuojančioms savybėms, suaktyvėja mechanizmai, lemiantys nėštumo nutraukimą. Panašius duomenis gavo daugelis tyrėjų.

Ši teorija apie serumo blokuojamųjų savybių vaidmenį palaikant nėštumą nėra pripažįstama daugelio tyrėjų. Jų pagrindinė priežastis yra ta, kad yra moterų, kurių nėštumas vyksta normaliai, tačiau jos neturi blokuojančių antikūnų.

Be to, blokuojančių antikūnų nustatymo metodai nėra standartizuoti ir yra mažai jautrūs, kad būtų galima tiksliai ir skirtingose laboratorijose gauti panašius rezultatus. Blokuojančių antikūnų nustatymas mišrios limfocitų kultūros reakcijos būdu taip pat turi keletą trūkumų:

1. skirtingų pacientų ir net tų pačių pacientų, bet skirtingu metu atliktų tyrimų, atsakų kintamumas;
2. sunkumai vertinant slopinimo laipsnį, palyginti su blokuojančia veikla;
3. metodo jautrumas nežinomas;
4. nėra standartizuoto rezultato vertinimo metodo ir standartų;
5. Nėra vieno metodo duomenims interpretuoti.

Nepaisant to, daugelis tyrėjų grupių šią problemą laiko vienu iš imunologinių persileidimo veiksnių. Manoma, kad blokuojantys antikūnai gali veikti keliais būdais. Jie gali būti nukreipti prieš antigenui specifinius receptorius motinos limfocituose, o tai neleidžia jiems reaguoti į vaisiaus placentos audinių antigenus; arba jie gali reaguoti su vaisiaus placentos audinių antigenais ir blokuoti jų atpažinimą motinos limfocituose. Taip pat manoma, kad blokuojantys antikūnai yra anti-idiotipiniai antikūnai, nukreipti prieš kitų antikūnų antigenui specifines puses (idiotipus), t. y. jie gali prisijungti prie T limfocitų paviršiuje esančių antigeno receptorių ir todėl užkirsti kelią jų veikimui prieš vaisių. Yra įrodymų, kad jie gali prisijungti prie anti-HLA-DR antigenų ir prie antikūnų anti-Fc receptorių.

Be blokuojančių antikūnų, yra duomenų apie limfocitotoksinių antikūnų vaidmenį prieš vyro limfocitus. Dauguma tyrėjų mano, kad jie, kaip ir blokuojantys antikūnai, yra normalaus nėštumo pasekmė. 20 % atvejų jie aptinkami po pirmojo normalaus nėštumo ir yra 64 % moterų, kurios sėkmingai ir daug kartų pagimdo. Moterims, turinčioms įprastų persileidimų, jie pasitaiko daug rečiau (nuo 9 iki 23 %).

Be to, yra tyrimų, rodančių, kad neutrofilams būdingų antikūnų prieš tėvo antigenus buvimas motinos organizme gali būti susijęs su sunkia neutropenija vaisiui. Neutrofilams būdingus antigenus NA1, NA2, NB1 ir NC1 pirmieji apibūdino Lalezari ir kt. (1960). Kitus neutrofilų antigenus NB2, ND1, NE1 atrado atitinkamai Lalezari ir kt. (1971), Verheugt F. ir kt. (1978) ir ClaasF. ir kt. (1979).

N antigenai nepriklauso nuo kitų neutrofilų paviršiuje esančių antigenų, tokių kaip HLA f. Svarbiausi antigenai, sukeliantys antikūnų gamybą, yra NA1 ir NB1 antigenai. Neutrofilams būdingų antikūnų aptikimo dažnis skirtinguose tyrimuose svyruoja nuo 0,2% iki 20%. Šis skirtumas atsiranda dėl to, kad šių antikūnų aptikimo metodai atsirado tik neseniai, ir dėl to, kad sunki neutropenija naujagimiams yra reta. Dažniausiai šiems vaikams infekcija pasireiškia anksti ir labai greitai progresuoja iki sepsio. Todėl autoriai rekomenduoja, kad visiems naujagimiams, kuriems pasireiškia neaiški neutropenija, ypač neišnešiotiems kūdikiams, motina turėtų būti ištirta dėl antikūnų prieš neutrofilus. Antikūnų prieš neutrofilus buvimas motinos organizme nesukelia neutropenijos, kaip Rh antikūnai, jei jie nėra autoimuniniai.

Moterims, patyrusioms pasikartojantį persileidimą, gali būti aptikti autoantikūnai prieš jų pačių limfocitus – limfocitotoksiniai autoantikūnai, kurie aptinkami 20,5 % atvejų moterims, patyrusioms pasikartojantį persileidimą, o fiziologiškai normalių nėštumų metu jie neaptinkami.

Serumo blokuojamųjų savybių sumažėjimas yra susijęs su sutuoktinių suderinamumu su HLA sistemos (žmogaus leukocitų antigenais) antigenais. HLA sistema arba senasis pavadinimas „pagrindinis audinių suderinamumo kompleksas“ yra genų grupė, kurios baltymai tarnauja kaip tapatybės žymenys įvairių ląstelių paviršiuje, su kuriomis T limfocitai sąveikauja per savo receptorius imuninės reakcijos metu. Jie pirmą kartą buvo identifikuoti transplantato atmetimo reakcijoje. HLA sudaro I, II ir III klasių genų grupė, esanti 6-oje chromosomoje. Ši sistema pasižymi didžiuliu polimorfizmu ir tik vienoje chromosomoje galimų jos genų derinių skaičius yra ^3x106.

HLA I klasė apima HLA-AB ir -C lokusus – šie genai atstovauja peptidų šeimai, kuri reaguoja su T-citotoksinėmis (CD8+) ląstelėmis.

II klasei priklauso HUDP, -DQ ir DR lokusai – jie daugiausia sąveikauja su T helperiais (CD4+). III klasės genų regionas atlieka svarbų vaidmenį uždegimo procesuose, jame yra komplemento komponentų C2, C4 ir Bf (properdino faktorius) aleliai, taip pat TNF (naviko nekrozės faktorius) ir nemažai izofermentų. Be to, neseniai buvo atrasta, kad I klasės molekulės taip pat sąveikauja su NK ląstelėmis, neleisdamos ląstelių lizei.

19 chromosomoje randama didelė imunoglobulinų grupė, panaši į NK ląstelių receptorius – tai vadinamieji neklasikiniai lokusai HLA-E, -F ir G. Jie taip pat dalyvauja imuniniuose atsakuose, o vaisiaus HLA-G lokusas yra ekspresuojamas trofoblaste.

Aleliniai genų variantai pasižymi skirtingu pasireiškimo dažniu. Alelių dažnio indikatorius naudojamas kaip genetinis žymuo daugeliui patologinių būklių.

Pastaraisiais metais labai intensyviai tiriamas HLA sistemos ryšys su įvairiomis ligomis. Nustatyta, kad autoimuninės ligos, tokios kaip artritas ir Reiterio liga, stebimos 95 % pacientų, turinčių HLA B27 alelį, tai yra beveik 20 kartų dažniau nei šis antigenas randamas populiacijoje.

86,4 % pacientų, sergančių antifosfolipidiniu sindromu, nustatomas HLA DQ4. Jei vyras turi HLA DQ 201, 50 % atvejų išsivysto anembrionija.

Jei sutuoktiniai turi HLA B14, jie turėtų būti ištirti dėl adrenogenitalinio sindromo geno; turint HLA B18, yra didelė tikimybė susilaukti vaiko su vystymosi sutrikimais.

Įprasto persileidimo metu pastebėtas kai kurių alelių ir HLA fenotipų dažnio padidėjimas: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, jų dažnis yra atitinkamai 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% ir 39,1%, palyginti su 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% ir 22,7% moterims, kurioms nėštumas buvo nesudėtingas.

Be HLA fenotipo, daugelis tyrėjų mano, kad labai svarbų vaidmenį atlieka sutuoktinių suderinamumas pagal HLA antigenus. Pagrindinė idėja yra ta, kad esant suderinamumui pagal HLA sistemą, antikūnai, atliekantys blokuojančio faktoriaus vaidmenį, neišsivysto. Jei sutuoktiniai suderinami pagal daugiau nei 2 HLA antigenus, persileidimo rizika yra beveik 100%.

Sutuoktinių suderinamumas pagal HLA sistemą ir jo svarba reprodukcijai jau seniai yra imunologų ir akušerių dėmesio centre. Yra visa tyrimų kryptis, susijusi su limfocitų terapijos vaidmeniu gydant įprastą persileidimą, naudojant tėvo ar donoro arba abiejų limfocitus. Yra daug šios terapijos šalininkų.

Tuo pačiu metu yra daug šios terapijos priešininkų, kurie mano, kad suderinamumas beveik neturi reikšmės ir limfocitų terapija nesuteikia tokio paties poveikio, kokį gauna šios terapijos šalininkai.

Taikant metodologiškai skirtingus šios problemos sprendimo būdus, gauti skirtingi rezultatai: skirtingos pacientų grupės, skirtingas skiriamų limfocitų kiekis, skirtingi gestaciniai laikotarpiai, kuriais atliekama terapija, ir kt.

Literatūroje yra ir kitas originalus požiūris į HLA sistemą. Pasak Chiristiansen OB ir kt. (1996), tėvų antigenų suderinamumo poveikis gali būti neimunologinės kilmės. Eksperimentais su pelių embrionais autoriai parodė, kad egzistuoja letalinis recesyvinis genas, glaudžiai susijęs su HLA. Pelių embrionai, homozigotiniai tam tikriems HLA aleliams, žūsta skirtinguose embriogenezės etapuose. Žmonės taip pat gali turėti panašų HLA kompleksą. Jei taip, tėvų suderinamumas HLA atžvilgiu gali būti antrinis, atspindintis embriono homozigotiškumą letaliniam genui, susijusiam su HLA.

Tolesni šios srities tyrimai leis mums tiksliau nustatyti HLA vietą reprodukcinėje sistemoje.

[ 1 ]