Hemostazės sistemos sutrikimai ir nėštumo nepakankamumas

Hemostazės sistemos būklė lemia nėštumo eigą ir baigtį motinai ir vaisiui. Pastaraisiais metais pasirodė nemažai publikacijų, kuriose nurodomas pagrindinis trombofilinių komplikacijų vaidmuo įprastinio persileidimo, intrauterininės vaisiaus mirties, placentos atsiskyrimo, eklampsijos išsivystymo ir intrauterininio augimo sulėtėjimo atvejais.

Pagrindiniai hemostazės mechanizmai

Hemostazės sistema arba kraujo agregatinės būsenos reguliavimo sistema (PACK) yra biologinė sistema, reguliuojanti kraujo agregacinę būseną ir palaikanti organizmui būtiną hemostazinį potencialą. PACK sistema yra mozaikinė, t. y. hemostazinis potencialas skirtingose kraujotakos dalyse nėra vienodas. Ši būsena yra normali funkcionuojančiai sistemai. Kraujo agregatinės būsenos reguliavimo sistemą sudaro:

• centriniai sistemos organai yra kaulų čiulpai, kepenys, blužnis;
• periferinės formacijos - putliosios ląstelės, endometriumas ir kiti kraujagyslių sienelės sluoksniai, kraujo ląstelės;
• vietinės reguliavimo sistemos – autonominė nervų sistema, subkortikinės struktūros.

Hemostazės sistemą reguliuoja sudėtingi neurohumoraliniai mechanizmai. Šie mechanizmai sukuria sąlygas, kurioms esant lokaliai inicijuotas krešėjimo procesas, būtinas kraujavimui sustabdyti, normaliai sistemai funkcionuojant nevirsta bendrosios intravaskulinės koaguliacijos procesu.

Hemostazės sistemoje yra keturios pagrindinės grandys:

1. Kraujagyslių ir trombocitų jungtis;
2. Prokoaguliantai;
3. Fibrinolizinis ryšys;
4. Kraujo krešėjimo inhibitorių grandinė.

Kraujagyslių ir trombocitų jungtis

Hemostazės sistemos kraujagyslių ir trombocitų jungtis dažnai vadinama pirmine hemostaze. Kraujagyslių endotelis atlieka svarbų vaidmenį palaikant cirkuliuojančio kraujo agregatinę būseną. Taip yra dėl šių savybių:

1. gebėjimas suformuoti ir išskirti į kraują galingą trombocitų agregacijos inhibitorių - prostacikliną (arachidono rūgšties metabolitą);
2. audinių fibrinolizės aktyvatoriaus gamyba;
3. nesugebėjimas susisiekti aktyvuoti kraujo krešėjimo sistemos;
4. antikoaguliantų potencialo sukūrimas kraujo ir audinių sąsajoje, pritvirtinant heparino ir antitrombino III kompleksą prie endotelio;
5. gebėjimas pašalinti aktyvuotus krešėjimo faktorius iš kraujotakos.

Trombocitų dalyvavimą hemostazėje lemia jų gebėjimas prilipti prie endotelio pažeidimo vietos, jų agregacijos ir pirminio trombocitų kamščio susidarymo procesas, taip pat jų gebėjimas palaikyti kraujagyslių spazmą išskiriant vazoaktyvias medžiagas – adrenaliną, noradrenaliną, serotoniną, ADP ir kt., taip pat formuoti, kaupti ir išskirti medžiagas, kurios skatina adheziją ir agregaciją.

Taigi, daugybė tyrimų leido daryti išvadą, kad pirminę hemostazę daugiausia atlieka trombocitai, o ne kraujo krešėjimas. Pagrindinis vaidmuo įgyvendinant pirminę hemostazę priklauso trombocitų adhezinei agregacijos funkcijai.

Adhezija yra trombocitų sukibimas su pažeista kraujagyslės sienelės vieta, prie kraujagyslės sienelės kolageno skaidulų, prie mikrofibrino ir elastino. Svarbiausi šio proceso plazmos kofaktoriai yra kalcio jonai ir endotelyje sintezuojamas baltymas – von Willebrando faktorius bei trombocitų membranos glikoproteinai. Fiziologinė adhezijos paskirtis – uždaryti kraujagyslės sienelės defektą. Kartu su adhezija vyksta ir trombocitų agregacija. Šiuo atveju trombocitai ne tik sukimba, bet ir prilimpa prie prilipusių trombocitų, dėl ko susidaro hemostatinis kamštis. Adhezijos ir agregacijos metu iš trombocitų aktyviai išskiriamos granulės, kuriose yra medžiagų, kurios stiprina agregacijos procesą ir sudaro jo antrąją bangą. Trombocitų faktorių – ADP, adrenalino, noradrenalino, serotonino, antiheparino faktoriaus, beta-tromboglobulino ir kt. – išsiskyrimo reakcija. Vėliau išskiriamos granulės, kuriose yra lizosominių fermentų (II išsiskyrimo reakcija). Adrenalino, noradrenalino ir serotonino išsiskyrimas ne tik sustiprina agregaciją, bet ir skatina antrinį kraujagyslių spazmą, kurį lydi patikima trombocitų kamščio fiksacija kraujagyslės pažeidimo vietoje. Dėl trombocitų ir plazmos faktorių sąveikos hemostazės zonoje susidaro trombinas, kuris ne tik sustiprina trombocitų agregaciją, bet ir stimuliuoja kraujo krešėjimą, susidaręs fibrinas šiuo atveju sudaro trombą, kuris tampa tankus ir nepralaidus plazmai bei serumui, įvyksta jo retrakcija.

Trombocitų agregacijos mechanizmas iš esmės išaiškėjo atradus prostaglandinus trombocituose ir kraujagyslių sienelėse. Įvairūs agregaciją skatinantys agentai aktyvuoja fosfolipazę A1, kuri sukelia arachidono rūgšties, galingos agregacinės medžiagos, skilimą iš fosfolipidų. Veikiant prostaglandinų sintetazei, susidaro cikliniai prostaglandinų endoperoksidai, kurie stimuliuoja trombocitų fibrilų susitraukimą ir sukelia galingą agregacinį poveikį. Veikiant tromboksano sintetazei, trombocituose sintetinamas tromboksanas A1. Pastarasis skatina Ca2 ⁺ pernašą trombocituose, o tai lemia ADP, pagrindinio endogeninio agregacijos stimuliatoriaus, susidarymą. cAMP, universalaus biologinio nešiklio, lygį reguliuoja adenilato ciklazė, kuri katalizuoja ATP-cAMP reakciją.

Panašus procesas vyksta ir kraujagyslių endotelyje – veikiami prostaglandinų sintetazės, iš arachidono rūgšties susidaro prostaglandinų endoperoksidai. Tuomet, veikiant prostaciklinų sintetazei, susidaro prostaglandinų L, kuris pasižymi stipriu dezagregaciniu poveikiu ir aktyvina adenilato ciklazę.

Taigi susidaro vadinamoji tromboksano-prostaciklino pusiausvyra – vienas pagrindinių kraujagyslių sienelių tonuso ir trombocitų agregacijos būklės reguliatorių.

Prokoaguliantinis hemostazės ryšys

Plazmoje esantys junginiai (prokoaguliantai) dalyvauja kraujo krešėjimo procese. Tai sudėtingas daugiapakopis fermentinis procesas, kurį galima suskirstyti į 3 etapus.

• I etapas yra reakcijų kompleksas, dėl kurio susidaro protrombino aktyvus kompleksas arba protrombinazė. Kompleksą sudaro X faktorius, trečiasis trombocitų faktorius (fosfolipidas), V faktorius ir Ca2 ⁺ jonai. Tai sudėtingiausia ir ilgiausia fazė.
• II etapas - veikiant protrombinazės, protrombinas paverčiamas trombinu.
• III etapas - trombino įtakoje fibrinogenas paverčiamas fibrinu.

Svarbiausias protrombinazės susidarymo momentas yra kraujo krešėjimo X faktoriaus aktyvavimas, kurį gali atlikti du pagrindiniai krešėjimo proceso inicijavimo mechanizmai – išorinis ir vidinis.

Išorinio mechanizmo atveju krešėjimą stimuliuoja audinių tromboplazmino (III arba fosfolipidų-apoproteinų III komplekso) patekimas į plazmą. Šis mechanizmas nustatomas protrombino laiko (PT) tyrimu.

Vidiniame mechanizme krešėjimas vyksta nedalyvaujant audinių tromboplastinui. Šio krešėjimo kelio sukeliantis veiksnys yra X faktoriaus aktyvacija. X faktorius gali būti aktyvuojamas dėl sąlyčio su kolagenu, kai pažeidžiama kraujagyslių sienelė, arba fermentiniu būdu, veikiant kallikreinui, plazminui ar kitoms proteazėms.

Tiek išoriniame, tiek vidiniame krešėjimo keliuose faktorių sąveika ir aktyvacija vyksta fosfolipidų membranose, ant kurių baltymų krešėjimo faktoriai fiksuojami Ca jonų pagalba.

Plazmos krešėjimo faktorių nomenklatūra:

• I - fibrinogenas;
• II - protrombinas;
• III - audinių tromboplastinas;
• Į veną – kalcis;
• V - greitėjimo koeficientas;
• VI - V faktoriaus aktyvatorius;
• VII - prokonvertinas;
• VIII - antihemofilinis globulinas A;
• IX - antihemofilinis faktorius B (Kalėdų faktorius);
• X - protrombinazė;
• XI - plazmos tromboplastino pirmtakas;
• XII - Hagemano faktorius;
• XIII - fibrinazė.

Išoriniai ir vidiniai kraujo krešėjimo sistemos aktyvavimo mechanizmai nėra izoliuoti vienas nuo kito. „Tiltai“ tarp jų yra diagnostinis požymis atpažįstant intravaskulinį krešėjimo sistemos aktyvavimą. Analizuojant pagrindinių krešėjimo tyrimų rezultatus, reikia atsižvelgti į šiuos dalykus:

1. Iš plazmos krešėjimo faktorių tik VII faktorius dalyvauja išoriniame krešėjimo mechanizme, o kai jo trūksta, pailgėja tik protrombino laikas.
2. XII, IX, XI, VIII faktoriai ir prekalikreinas dalyvauja tik vidiniame aktyvavimo mechanizme, todėl, jų trūkumui esant, sutrinka APTT ir autokoaguliacijos testas, o protrombino laikas išlieka normalus.
3. Esant X, V, II, I faktorių trūkumui, kai abu krešėjimo mechanizmai yra uždaryti, patologija nustatoma visuose išvardytuose tyrimuose.

Be išorinių ir vidinių hemokoaguliacijos mechanizmų, organizmas turi papildomus rezervinius aktyvacijos kelius, kurie aktyvuojami pagal „paklausą“. Svarbiausias kelias yra makrofagų-monocitų hemokoaguliacijos mechanizmas. Kai šias ląsteles aktyvuoja endotoksinai ar kiti infekciniai antigenai, jos pradeda išskirti didesnį kiekį audinių tromboplastino.

Endogeniniai krešėjimo inhibitoriai

Norint palaikyti kraują skystoje būsenoje ir apriboti trombų susidarymo procesą, būtini fiziologiniai antikoaguliantai. Šiuo metu žinoma, kad natūralūs antikoaguliantai yra didelė junginių grupė, veikianti įvairias hemostazės proceso fazes. Be to, daugelis antikoaguliantų vienu metu veikia fibrinogenezę, kallikreino-kinino sistemos susidarymą ir komplemento sistemą.

Natūralūs antikoaguliantai skirstomi į pirminius, nuolat esančius plazmoje ir susiformavusiuose kraujo elementuose bei veikiančius nepriklausomai nuo kraujo krešulio susidarymo ar ištirpimo, ir antrinius, atsirandančius kraujo krešėjimo ir fibrinolizės metu dėl fermento proteolitinio poveikio substratui. Iki 75 % natūralaus antikoaguliacinio potencialo lemia antitrombinas III (AT III). Antitrombinas III gali blokuoti protrombinazę tiek išoriniais, tiek vidiniais mechanizmais, nes, būdamas XII a, XIa, IX a, VIII a faktorių, kalikreino inhibitoriumi, A III jungiasi su plazminu. Antitrombino III aktyvumas padidėja daugiau nei 100 kartų, kai susidaro kompleksai su heparinu. Heparinas, nesusijęs su antitrombinu III, neturi antikoaguliacinio poveikio. Kai antitrombino III kiekis sumažėja, atsiranda sunki trombofilinė būklė, kuriai būdingos pasikartojančios trombozės, plaučių embolija ir infarktai. Kai antitrombino III kiekis sumažėja žemiau 30 %, pacientai miršta nuo tromboembolijos, o heparinas neturi antikoaguliacinio poveikio jų kraujui. Antitrombino III trūkumas sukelia atsparumą heparinui.

Natūralūs antikoaguliantai yra baltymas C, baltymas S ir alfa2-makroglobulinas.

Baltymas C yra proenzimas, aktyvuojamas trombino ir Xa faktoriaus. Aktyvacija vyksta kartu su fosfolipidu ir kalciu. Procesą sustiprina trombomodulinas ir baltymas S, kurie silpnina trombino gebėjimą aktyvuoti VIII ir V faktorius. Esant baltymo C trūkumui, pastebimas polinkis į trombozę, kuri stebima esant ūminiam DIC sindromui, kvėpavimo distreso sindromui ir kt.

Kraujo krešėjimo ir fibrinolizės metu dėl tolesnio fermentinio krešėjimo faktorių skaidymo susidaro antriniai, natūralūs antikoaguliantai.

Normaliomis sąlygomis patologinių antikoaguliantų kraujyje nėra, tačiau jie atsiranda esant įvairiems imuninės sistemos sutrikimams; tai antikūnai prieš kraujo krešėjimo faktorius, dažniausiai prieš VIII ir V faktorius (dažnai pasireiškiantys po gimdymo ir masinių kraujo perpylimų, bei imuniniai kompleksai – vilkligės antikoaguliantas, antitrombinas V).

Fibrinolizinė sistema

Fibrinolizinę sistemą sudaro plazminogenas ir jo aktyvatoriai bei inhibitoriai.

Plazminogeno aktyvatoriai yra grupė veiksnių, kurie plazminogeną paverčia plazminu. Tai apima tokias medžiagas kaip urokinazė ir bakterijų fermentai. Aktyvų plazminą greitai blokuoja antiplazminai ir jis pašalinamas iš kraujotakos. Fibrinolizės aktyvacija, taip pat kraujo krešėjimo aktyvacija, atliekama tiek išoriniais, tiek vidiniais keliais.

Vidinį fibrinolizės aktyvacijos kelią sukelia tie patys veiksniai kaip ir kraujo krešėjimą, t. y. XIIa arba XIII faktoriai su kallikreinu ir kininogenu. Išorinį aktyvacijos kelią vykdo audinių tipo aktyvatoriai, sintetinami endotelyje. Audinių tipo aktyvatorių yra daugelyje kūno audinių ir skysčių, kraujo ląstelėse. Fibrinolizę slopina antiplazminai alfa2-globulinas, alfa2-makroglobulinas, antitripsinas ir kt. Plazminų sistema yra pritaikyta fibrino lizei krešuliuose (trombuose) ir tirpiuose fibrino-monomerų kompleksuose (SFMC). Ir tik esant per dideliam aktyvavimui, vyksta fibrino, fibrinogeno ir kitų baltymų lizė. Aktyvus plazminas sukelia nuoseklų fibrinogeno/fibrino skilimą, susidarant jų skaidymo produktams (PDF), kurių buvimas rodo fibrinolizės aktyvaciją.

Paprastai daugumoje klinikinių stebėjimų fibrinolizės aktyvacija yra antrinė ir susijusi su išsklaidyta intravaskuline koaguliacija.

Krešėjimo ir fibrinolizės procese atsiranda antriniai, natūralūs antikoaguliantai – PDF ir kiti panaudoti kraujo krešėjimo faktoriai – biologiškai aktyvūs, kurie veikia kaip antitrombocitiniai vaistai ir antikoaguliantai.

Šiuo metu skiriamos imuninės trombofilinės komplikacijos ir paveldimi hemostazės defektai.

Hemostazės sistema nėštumo metu

Vyraujantis požiūris yra tas, kad nėščios moters organizme susidaro tam tikros sąlygos išsėtinės intravaskulinės koaguliacijos sindromui išsivystyti. Tai pasireiškia bendro krešėjimo potencialo (bendro krešėjimo faktorių aktyvumo) padidėjimu, trombocitų funkcinio aktyvumo padidėjimu, šiek tiek sumažėjus jų skaičiui, fibrinolizinio aktyvumo sumažėjimu, didėjant FDP, antitrombino III aktyvumo sumažėjimu, šiek tiek sumažėjus jo kiekiui. Šios savybės yra kompensacinio ir adaptacinio pobūdžio ir yra būtinos tiek normaliam fetoplacentinio komplekso formavimuisi, tiek kraujo netekimo gimdymo metu ribojimui. Bendrosios hemodinamikos pokyčiai nėščios moters organizme vaidina svarbų vaidmenį aktyvuojant hemostazės sistemą. Normaliam fetoplacentinės sistemos funkcionavimui esant dideliam kraujo krešėjimo potencialui, įsigalioja kompensaciniai ir adaptaciniai mechanizmai: padidėja mažo kalibro galinių gaurelių skaičius su hiperplazija ir kapiliarų periferine padėtimi, sumažėja placentos barjero storis, plonėjant sincitumui, susidaro sincitiški kapiliarinės membranos, sincitiniai mazgeliai.

Hemostazės sistemos funkcionavimo ypatumai yra susiję su tam tikrais gimdos spiralinių arterijų sistemos pokyčiais. Tai trofoblastų ląstelių invazija į spiralinių arterijų sienelę, vidinės elastinės membranos ir vidinės terpės pakeitimas storu fibrino sluoksniu, endotelio vientisumo pažeidimas ir kolageno poendotelinių struktūrų atsivėrimas. Šiame procese svarbus ir tarpgaurelinės erdvės išsiskleidimas su jai būdingais morfologiniais ir hemodinaminiais požymiais.

Hemostazės sistemos charakteristikas fiziologiškai normalaus nėštumo metu lemia gimdos ir placentos kraujotakos formavimasis.

Trombocitų kiekis nėštumo metu be komplikacijų praktiškai nepakinta, nors yra tyrimų, kuriuose pastebėtas trombocitų kiekio sumažėjimas. Jei trombocitų kiekis nukrenta žemiau 150 000/ml, reikia atlikti tyrimus, kad būtų nustatytos trombocitopenijos priežastys.

Nėštumo metu stebimas padidėjęs krešėjimo potencialas, organizmas tarsi ruošiasi galimam kraujavimui gimdymo metu. Pastebimas visų krešėjimo faktorių padidėjimas, išskyrus XI ir XIII faktorius.

Fibrinogeno kiekio padidėjimas prasideda trečiąjį nėštumo mėnesį ir, nepaisant cirkuliuojančios plazmos tūrio padidėjimo, fibrinogeno kiekis nėštumo pabaigoje padidėja mažiausiai dvigubai daugiau nei nenėščios būsenos.

VIII faktoriaus (von Willebrando faktoriaus) aktyvumas taip pat padidėja ne tik sveikoms moterims, bet ir pacientams, sergantiems hemofilija bei von Willebrando liga. Reikėtų atsižvelgti į tai, kad lengvos ir vidutinio sunkumo šios ligos atvejais šio faktoriaus lygis gali būti beveik normalus. Priešingai nei bendras krešėjimo faktorių padidėjimas, nėštumo pabaigoje pastebimas nedidelis XI faktoriaus sumažėjimas ir labiau pastebimas XIII faktoriaus (fibriną stabilizuojančio faktoriaus) sumažėjimas. Šių pokyčių fiziologinis vaidmuo dar nėra aiškus.

Kraujo krešėjimo potencialas taip pat padidėja dėl to, kad sumažėja antitrombino III kiekis, baltymo C kiekis daugiausia padidėja pogimdyminiu laikotarpiu, o baltymo S kiekis sumažėja nėštumo metu ir žymiai sumažėja po gimdymo.

Nėštumo metu, nėštumo pabaigoje ir gimdymo metu, pastebėtas fibrinolizės sumažėjimas. Ankstyvuoju pogimdyminiu laikotarpiu fibrinolizės aktyvumas normalizuojasi. Literatūroje yra prieštaringų duomenų apie FDP buvimą kraujyje. Remiantis tyrimo rezultatais, paskutiniais nėštumo mėnesiais pastebėtas nedidelis FDP padidėjimas. Tyrimų duomenimis, nesudėtingo nėštumo metu skaidymo produktų kiekio padidėjimas nenustatomas iki gimdymo pradžios. Pasak J. Rand ir kt. (1991), kai kurių fibrino skaidymo produktų fragmentų lygis padidėja nuo 16 nėštumo savaitės ir pasiekia plato 36–40 savaitę. Tačiau reikšmingas FDP padidėjimas nėštumo metu greičiausiai yra fibrinolizinio proceso, kurį sukelia intravaskulinės koaguliacijos aktyvacija, atspindys.

Hemostazės sistemos pokyčiai nėščioms moterims, sergančioms antifosfolipidų sindromu

Nėščiųjų, sergančių antifosfolipidiniu sindromu, hemostazės sistemos parametrai labai skiriasi nuo moterų, kurioms yra fiziologinis nėštumas. Nuo pat nėštumo pradžios daugumai pacienčių pasikeičia trombocitų hemostazės ryšys. Trombocitų agregacija, stimuliuojant ADP, yra 55–33 % didesnė nei fiziologinio nėštumo metu. Agregacijos padidėjimo tendencija išlieka ir taikant antitrombocitinį gydymą.

Trombocitų agregacija veikiant kolagenui yra 1,8 karto didesnė nei fiziologinės nėštumo eigos metu. Trombocitų agregacija veikiant adrenalinui yra 39 % didesnė nei kontrolinėje grupėje. Jei šių rodiklių nepavyksta sumažinti taikant terapiją, toks nuolatinis trombocitų hiperaktyvumas yra pagrindas didinti antitrombocitinių vaistų dozę arba skirti papildomų antitrombocitinių vaistų. Ristomicino agregacijos rodikliai pirmąjį trimestrą vidutiniškai išlieka normos ribose. Tyrimai parodė, kad nuo ankstyvųjų nėštumo stadijų pacientams, sergantiems APS, padidėja trombocitų atsakas į biologinių induktorių poveikį, daugiausia nustatomas atliekant trombocitų funkcinio aktyvumo tyrimus, tokius kaip agregacija veikiant ADP 1x103 ^M ir 1x105 ^M, arachidono rūgščiai.

^{Vertinant kokybines charakteristikas pagal agregatų tipų duomenis, nė vienas stebėjimas neparodė dezagregacijos (grįžtamos agregacijos) net ir silpnų ADP 1 x 10 7} M dirgiklių įtakoje. Tai rodo kreivių profilio pokytis vadinamųjų „netipinių“ hiperfunkcinių agregatų grafikų link.

Pirmojo nėštumo trimestro plazmos hemostazės parametrai taip pat pasikeitė, palyginti su kontroline grupe: pastebėtas reikšmingas AVR pagreitėjimas, tromboelastogramoje sutrumpėjo r+k parametras, o fibrino krešulio – ITP – struktūrinių savybių parametras buvo reikšmingai didesnis.

Taigi, nėščioms moterims, sergančioms APS, jau pirmąjį trimestrą stebimas vidutinio sunkumo plazmos hemostazės grandies hiperkoaguliacija, kuri išsivysto anksčiau nei hiperkoaguliacija, susijusi su hemostazės adaptacija fiziologiškai vykstančio nėštumo metu. Šie pokyčiai, lemiantys visos hemostazės hiperaktyvumą pirmąjį nėštumo trimestrą, nelaikomi patologiniu intravaskulinio trombo susidarymo aktyvavimu, nes šiame nėštumo etape labai retai stebėjome DIC žymenų – fibrino ir fibrinogeno skaidymo produktų (FDP) – atsiradimą. FDP kiekis pirmąjį trimestrą neviršijo 2x10 g/l. Tai buvo pagrindas įvertinti trombocitų ir plazmos hemostazės grandžių hiperaktyvumą kaip hiperkoaguliaciją, neatitinkančią gestacinio amžiaus ir DIC išsivystymo fono.

Antrąjį nėštumo trimestrą, nepaisant gydymo, pastebėti hemostazės plazminio ryšio pokyčiai. Nustatyta, kad APTT buvo 10 % trumpesnis, o AVR – 5 % trumpesnis nei fiziologinio nėštumo metu. Šie duomenys rodo didėjančią hiperkoaguliaciją. Ta pati tendencija pastebėta ir tromboelastogramoje: chronometriniai krešėjimo indeksai r+k, Ma parametrai ir ITP vertės buvo didesnės nei fiziologinio nėštumo metu.

Trombocitų hemostazės sąsajoje stebimas statistiškai reikšmingas agregacijos padidėjimas ir hiperfunkcinių kreivių tipų padidėjimas, kai veikiami silpni stimuliatoriai, o tai rodo nuolatinį trombocitų hiperaktyvumą nėščioms moterims, sergančioms APS, atsparioms terapijai.

Trečiąjį nėštumo trimestrą, nepaisant gydymo, pastebėta ta pati hiperkoaguliacijos reiškinių sustiprėjimo tendencija. Fibrinogeno koncentracijos rodikliai, AVR ir APTT, rodo hiperkoaguliacijos vystymąsi. Nors dėl geresnės hemostaziogramų kontrolės terapinėmis priemonėmis pavyksta palaikyti hiperkoaguliaciją ribose, artimose fiziologiniams parametrams.

Atsižvelgiant į tai, kad pagrindinius natūralius kraujo krešėjimo inhibitorius sintetina kraujagyslių sienelės, įskaitant placentos kraujagysles, labai įdomu įvertinti bendrą plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus (PAI) aktyvumą nėštumo metu moterims, sergančioms antifosfolipidų sindromu. PAI kiekio nustatymas nėštumo metu parodė, kad nėščioms moterims, sergančioms antifosfolipidų sindromu, PAI 1 ir placentos PAI 2 blokuojantis poveikis nepadidėja.

Didžiausias plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus padidėjimas individualiais stebėjimais buvo 9,2–9,7 U/ml (įprastai šis rodiklis yra 0,3–3,5 U/ml), esant gana dideliam plazminogeno – pagrindinio fibrinolitinio substrato – aktyvumui ir kiekiui (atitinkamai 112–115 % ir 15,3–16,3 g/l, o norma yra atitinkamai 75–150 % ir 8 g/l). Ankstyvieji hemostazės sistemos patologinio aktyvumo (trombinemijos) požymiai pirmąjį trimestrą pagal neaktyvaus antitrombino III komplekso (TAT) lygį buvo pastebėti tik pavieniais stebėjimais, o tai patvirtina faktinį intravaskulinį prokoaguliacinio aktyvumo susidarymą.

Hemostazės sistemos antikoaguliacinių mechanizmų komponentų tyrimai atskleidė didelį baltymo C (PrC) kiekio kintamumą; daugumoje stebėjimų jo lygio sumažėjimas nepriklauso nuo nėštumo amžiaus. Didžiausias PrC aktyvumas neviršijo 97%, daugumoje stebėjimų - 53-78% (norma 70-140%).

Individuali plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus kiekio analizė antrąjį nėštumo trimestrą atskleidė staigų plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus padidėjimą iki 75 V/ml tik vienu atveju, tuo tarpu buvo nustatytas plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus padidėjimo ir sunkios AT III patologijos derinys (aktyvumas 45,5 %, koncentracija 0,423 g/l). Visų kitų stebėjimų metu plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus kiekis svyravo nuo 0,6 iki 12,7 V/ml, vidutiniškai 4,7 ± 0,08 V/ml. Be to, trečiąjį trimestrą plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus kiekis taip pat išliko mažas, svyravo nuo 0,8 iki 10,7 V/ml, vidutiniškai 3,2 ± 0,04 V/ml, tik vienu stebėjimu – 16,6 V/ml. Atsižvelgiant į tai, kad paprastai staigus plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus kiekio padidėjimas skatina fibrinolitinio aktyvumo sumažėjimą ir vietinį trombų susidarymą (dėl reparatyvinės fibrinolizės slopinimo), mūsų pastebėti faktai gali būti laikomi endotelio reakcijos nebuvimu nėščioms moterims, sergančioms APS, kuria siekiama susintetinti kraujagyslių sienelės endotelio sintetinamą PAI 1 endotelio komponentą, ir, dar svarbiau, placentos kraujagyslių gaminamo PAI 2 placentos komponento sistemos nebuvimu. Galimas mūsų pastebėtų veiksnių paaiškinimas gali būti endotelio ląstelių ir, visų pirma, placentos kraujagyslių funkcijos sutrikimas nėščioms moterims, sergančioms antifosfolipidų sindromu, tikriausiai dėl antigeno-antikūnų kompleksų fiksacijos endotelyje.

Pažymėtina, kad antrąjį nėštumo trimestrą PRS aktyvumas reikšmingai sumažėja – 29 % mažiau nei kontrolinėje grupėje.

Įvertinus fibrinolitinę sistemą, gauti šie rezultatai: daugumoje stebėjimų plazminogeno aktyvumas pirmąjį trimestrą buvo didelis – 102±6,4 %, o koncentracija – 15,7±0,0 g/l; antrąjį trimestrą plazminogeno aktyvumas svyravo dar labiau – nuo 112 iki 277 %, o koncentracija – nuo 11,7 g/l iki 25,3 g/l, vidutiniškai 136,8±11,2 %, koncentracija – 14,5±0,11 g/l. Trečiąjį trimestrą išliko panašios sąlygos: plazminogeno aktyvumas svyravo nuo 104 iki 234 % (normali vertė – 126,8±9,9 %), koncentracija – nuo 10,8 iki 16,3 g/l, vidutiniškai 14,5±0,11 g/l. Taigi, fibrinolitinis potencialas nėščioms moterims, sergančioms antifosfolipidiniu sindromu, yra gana didelis.

Tuo tarpu pagrindinio fibrinolizės inhibitoriaus alfa2-makroglobulino (alfa2Mg) kiekis pirmąjį nėštumo trimestrą buvo gana didelis ir svyravo nuo 3,2 iki 6,2 g/l (normalus rodiklis – 2,4 g/l), vidutiniškai 3,36±0,08 g/l; antrąjį trimestrą atitinkamai nuo 2,9 iki 6,2 g/l, vidutiniškai 3,82±0,14 g/l.

Panašūs duomenys gauti ir apie alfa1-antitripsino (α1AT) kiekį, kuris visais nėštumo trimestrais svyravo nuo 2,0 iki 7,9 g/l. Kadangi CL-Mg ir α1-AT yra uždelsto ir netiesioginio veikimo buferiniai inhibitoriai, jų poveikis fibrinolitinės sistemos aktyvacijai, net ir esant dideliam plazminogeno kiekiui, pasireiškė fibrinolitinio potencialo sumažėjimu nėščioms moterims, sergančioms antifosfolipidų sindromu, panašiai kaip ir fiziologinės nėštumo eigos metu.

Išvardytos hemostazės sistemos savybės pabrėžia didelę kontroliuojamų hemostazės tyrimų svarbą nėštumo metu, siekiant optimizuoti antitrombozinį gydymą ir užkirsti kelią jatrogeninėms komplikacijoms.

Hemostazės sistemos tyrimas prieš gimdymą parodė, kad hemostazinis potencialas išlieka nepakitęs ir, nepaisant antitrombocitinio gydymo, polinkis į trombocitų hiperfunkciją išlieka.

Atsižvelgiant į tai, kad pacientams, sergantiems antifosfolipidų sindromu, nėštumo metu skiriami antitromboziniai vaistai, o po gimdymo yra didelė tromboembolinių komplikacijų rizika, būdinga pacientams, sergantiems antifosfolipidų sindromu, hemostazės tyrimas pogimdyminiu laikotarpiu yra itin aktualus.

Hemostaziogramų nepakankamas įvertinimas, gydymo nutraukimas iškart po gimdymo gali sukelti sparčiai besivystančią hiperkoaguliaciją ir tromboembolines komplikacijas. Tyrimai parodė, kad po gimdymo kraujo krešėjimo potencialas išlieka didelis, net ir tais atvejais, kai pacientėms buvo taikoma heparino terapija. Hemostazės sistemos tyrimus patartina atlikti 1, 3 ir 5 dieną po gimdymo. Vidutinio sunkumo hiperkoaguliacija pastebėta 49 % gimdančių moterų, o 51 % gimdančių moterų pasireiškė hemostazės sistemos suaktyvėjimas – padidėjusi hiperkoaguliacija ir atsiradusi PDF.

Įgimti hemostazės defektai

Šiuo metu daug dėmesio skiriama genetiškai nulemtoms trombofilijos formoms, kurios, kaip ir antifosfolipidinis sindromas, nėštumo metu lydimos tromboembolinių komplikacijų ir bet kuriame etape gali sukelti persileidimą. Pagrindinės paveldimos trombofilijos priežastys yra: antitrombino, baltymų C ir S, heparino kofaktoriaus H trūkumas, XII faktoriaus trūkumas, dis- ir hipoplazminogenemija, disfibrinogenemija, audinių plazminogeno aktyvatoriaus trūkumas, kraujo krešėjimo faktoriaus V geno Leideno mutacija.

Be šių sutrikimų, pastaraisiais metais hiperhomocisteinemija buvo klasifikuojama kaip paveldima trombofilinė būklė – būklė, kai dėl paveldimo metilentetrahidrofolato reduktazės fermento defekto yra venų ir arterijų trombozės išsivystymo rizika ir, dėl to, persileidimo su galima ankstyva eklampsijos išsivystymu. Reikėtų pažymėti, kad vienoje iš naujausių publikacijų pažymėta, jog hiperhomocisteinemija nustatyta 11% Europos gyventojų. Skirtingai nuo kitų paveldimų hemostazės defektų, šiai patologijai būdingi ankstyvi persileidimai jau pirmąjį trimestrą. Sergant hiperhomocisteinemija, folio rūgštis yra labai veiksminga trombozės prevencija.

Nustačius nėščias moteris, sergančias paveldima trombofilija, būtina labai atidžiai įvertinti šeimos anamnezę. Jei artimiems giminaičiams jauname amžiuje, nėštumo metu, vartojant hormoninį gydymą, įskaitant geriamuosius kontraceptikus, yra buvę tromboembolinių komplikacijų, būtina ištirti, ar nėra paveldimų hemostazės sutrikimų, kurie kelia itin didelę tromboembolinių komplikacijų riziką.

Antitrombinas inaktyvuoja trombiną, IXa, Xa, XIa ir XPa faktorius. Alfa1-antitrombino trūkumas yra labai trombogeniškas ir sudaro iki 50 % trombozės atvejų nėštumo metu. Dėl sutrikimų heterogeniškumo šio defekto dažnis svyruoja nuo 1:600 iki 1:5000.

Baltymas C inaktyvuoja Va ir VIIIa faktorius. Baltymas S veikia kaip baltymo C kofaktorius, sustiprindamas jo veikimą. Baltymų C ir S trūkumas pasireiškia 1:500 dažniu. Baltymas C nėštumo metu praktiškai nepakinta, baltymo S kiekis sumažėja antroje nėštumo pusėje ir netrukus po gimdymo grįžta į normalias vertes. Todėl, jei baltymas S nustatomas nėštumo metu, gali būti gauti klaidingai teigiami rezultatai.

Pastaraisiais metais pasirodė daug publikacijų apie trombofiliją, kurią sukelia V faktoriaus geno mutacija, vadinamoji Leideno mutacija. Dėl šios mutacijos baltymas C neturi įtakos V faktoriui, todėl atsiranda trombofilija. Ši patologija aptinkama 9% Europos gyventojų. Ši mutacija turi būti patvirtinta DNR tyrimu dėl V Leideno faktoriaus. Leideno mutacijos pasireiškimo dažnis labai skiriasi. Taigi, pasak Švedijos tyrėjų, šio hemostazės defekto pasireiškimo dažnis tarp nėščiųjų, sergančių tromboze, buvo nuo 46 iki 60%, o Anglijoje – tik 14%, o Škotijoje – 8%.