Nėštumo su antifosfolipidiniu sindromu valdymas

Pirmąjį trimestrą, svarbiausią autoimuninės patologijos laikotarpį, hemostazė stebima kas 2 savaites. Nuo antros dienos po ovuliacijos apvaisinimo cikle pacientei skiriama 1 t (5 mg) prednizolono arba metipre-alfa. Nėščiosioms skirti vitaminai arba metaboliniai kompleksai, folio rūgštis ir, jei reikia, pridėti antitrombocitinių vaistų ir (arba) antikoaguliantų. Iš antitrombocitinių vaistų pirmąjį trimestrą pageidautina vartoti curantil N po 25 mg 3 kartus per dieną. Jei atsiranda hiperkoaguliacijos arba RKMF požymių, prie gydymo pridedama heparino po 5000 TV 3 kartus po oda arba LMWH (fraksiparino) po 0,3 ml po oda vieną kartą per dieną arba fragmino po 0,2 ml (2500 TV) 2 kartus po oda, kol hemostazės parametrai normalizuojasi.

Alternatyva antikoaguliantų ir antitrombocitų terapijai yra reopoligliucino 400,0 ir 10 000 U heparino vartojimas į veną lašinant kas antrą dieną – 2–3 lašai. Ši terapijos galimybė gali būti taikoma beveik visą nėštumą, siekiant išvengti ilgalaikio gliukokortikoidų ir heparino derinio vartojimo.

Remdamiesi savo didele patirtimi ir gerais klinikiniais šios kategorijos pacientų gydymo rezultatais, turėtume aptarti kai kuriuos prieštaringus antifosfolipidinio sindromo gydymo nėštumo metu klausimus.

Monoterapija nefrakcionuotu heparinu arba net derinys su aspirinu nesuteikia tokios terapinės sėkmės, kokios norima. Monoterapija MMMH (fraksiparinu, fragminu) yra geriau nei heparinas. Pasak Shehota H. ir kt. (2001), kai pagrindinis antifosfolipidinio sindromo gydymo tipas yra aspirinas ir MMMH, preeklampsijos dažnis yra 18 %, intrauterininio augimo sulėtėjimo – 31 %, priešlaikinio gimdymo – 43 %, perinatalinio mirtingumo – 7 %.

Tyrimų duomenimis, komplikacijų vaisiui dažnis taikant skirtingus antikoaguliantų gydymo režimus yra skirtingas. Taigi, vartojant varfariną su heparinu arba be jo, persileidimas buvo 33,6 %, vaisiaus defektai – 6,4 %; vartojant hepariną per visą nėštumą nuo 6 savaičių – vystymosi defektų nenustatyta, nėštumo persileidimo dažnis buvo 26,5 %.

Kitas diskutuotinas klausimas – imunoglobulinų vartojimas gydant nėščias moteris, sergančias antifosfolipidiniu sindromu. Visiems pacientams, sergantiems antifosfolipidiniu sindromu, pasireiškia lėtinė virusinė infekcija. Dėl nėštumo eigos ypatumų, net ir minimalių gliukokortikoidų vartojimas gali vėl suaktyvinti virusinę infekciją. Todėl nėštumo metu rekomenduojama atlikti 3 profilaktinio gydymo kursus, kurie susideda iš 25 ml (1,25 g) imunoglobulino intraveninio vartojimo kas antrą dieną, iš viso 3 dozės, kartu skiriant žvakutes su Viferon. Mažos imunoglobulino dozės neslopina organizmo imunoglobulinų gamybos, bet stimuliuoja organizmo apsaugą.

Pakartotinis imunoglobulino skyrimas atliekamas 24 nėštumo savaitę ir prieš gimdymą. Tai viena iš problemos pusių – imunoglobulino įvedimas, siekiant užkirsti kelią virusinės infekcijos aktyvacijai.

Taip pat yra ir antroji pusė – didelių imunoglobulino dozių vartojimas autoantikūnų gamybai slopinti.

Yra įrodymų, kad didelės imunoglobulino dozės slopina autoantikūnų gamybą, ir šis metodas gali būti taikomas vietoj gliukokortikoidų terapijos. Yra daugybė darbų apie imunoglobulinų vartojimo veiksmingumą. Taigi, remiantis tyrimų duomenimis, mažų aspirino, heparino dozių vartojimas ir imunoglobulino įvedimas į veną 1 g/1 kg svorio doze 2 dienas kiekvieną nėštumo mėnesį iki 36 savaitės davė labai gerų rezultatų – visos pacientės sėkmingai užbaigė nėštumą. Imunoglobulino įvedimas prasidėjo iki 12 nėštumo savaičių, ir į šias grupes buvo įtrauktos pacientės, kurios ankstesnių nėštumų metu taikė tą patį gydymą be imunoglobulino, kuris baigėsi nepalankiai vaisiui. Tačiau yra daug imunoglobulino terapijos priešininkų, ir pagrindinės jų nuostatos yra šios:

• Imunoglobulinas yra labai brangus vaistas, būtina vartoti dideles dozes, o gydymo kaina svyruoja nuo 7000 iki 14 000 JAV dolerių;
• jei imunoglobulinas netinkamai paruoštas, yra galimybė perduoti kai kuriuos virusus;
• dėl imunoglobulino vartojimo atsiranda komplikacijų, tokių kaip galvos skausmas, pykinimas, hipotenzija;
• Imunoglobulino vartojimas reikšmingai nepagerina gydymo heparinu ir aspirinu rezultatų.

Nepaisant prieštaravimų, susidomėjimas imunoglobulinų terapija yra itin didelis. Tik pernelyg didelė šio vaisto kaina mūsų pacientams ir negalėjimas vartoti didelių dozių vietinės gamybos imunoglobulinų dėl galimų anafilaksinių komplikacijų riboja šio itin veiksmingo gydymo metodo taikymą. Skiriant imunoglobuliną, gali pasireikšti komplikacijos alerginių reakcijų, galvos skausmo ir dažnai nedidelių ūminės kvėpavimo takų ligos simptomų pavidalu. Siekiant išvengti šių komplikacijų, būtina išanalizuoti bendrą IgG, IgM ir IgA klasių imunoglobulinų kiekį kraujyje. Esant mažam IgA kiekiui, imunoglobulinų vartojimas yra pavojingas dėl galimų anafilaksinių reakcijų. Prieš ir po imunoglobulinų vartojimo galima rekomenduoti vartoti antihistamininius vaistus, skirti daug skysčių, arbatos, kavos, sulčių, o esant ūminėms kvėpavimo takų infekcijoms – karščiavimą mažinančius vaistus. Paprastai visos komplikacijos išnyksta per dieną ar dvi. Neatsiejama nėštumo valdymo dalis pacientams, sergantiems antifosfolipidų sindromu, yra placentos nepakankamumo prevencija.

Fetoplacentinės sistemos būklė sergant antifosfolipidiniu sindromu

Antifosfolipidinių antikūnų patogenezinis poveikis yra susijęs su placentos kraujagyslių tromboze, dėl kurios susidaro infarktai placentoje ir sutrinka kraujo mikrocirkuliacija. Šių sutrikimų pasekmė yra placentos nepakankamumo išsivystymas. Remiantis ultragarsiniu tyrimu, placentos nepakankamumas diagnozuojamas, kai atsiranda vaisiaus hipotrofijos požymių. Tačiau kruopštus placentos tyrimas leidžia nustatyti infarktus, cistas, placentos retėjimą, sumažėjimą, placentitą ir kitus pokyčius, rodančius normalios placentos funkcijos sutrikimą. Kardiotokografijos duomenys taip pat informatyvūs vertinant vaisiaus būklę pacientams, sergantiems antifosfolipidiniu sindromu. 70 % nėščiųjų, nepaisant gydymo, nustatomas vienoks ar kitoks lėtinės vaisiaus hipoksijos laipsnis. Tačiau KTG duomenys informatyvūs tik po 34 nėštumo savaičių. Ultragarsinis vaisiaus placentos kraujotakos dopleris turi didelę prognostinę vertę vertinant vaisiaus būklę. Ultragarsinis dopleris įvairiuose vaisiaus placentos sistemos baseinuose yra vertingas diagnostinis metodas vaisiaus būklei įvertinti, gali būti gydymo veiksmingumo kriterijus ir būti vienas iš rodiklių, lemiančių gimdymo laiką ir būdus. Tyrimas atliekamas nuo 16 iki 20 savaičių, kas 3–4 savaites iki gimdymo. Jei hemostazijos rodikliai pablogėja, Doplerio skenavimas atliekamas kas savaitę, siekiant įvertinti gydymo veiksmingumą.

Atlikti Dopleriniai kraujotakos virkštelės arterijoje tyrimai persileidimo atveju parodė, kad „nulinė“ ir „neigiama“ kraujotaka bet kuriame gestaciniame amžiuje yra itin nepalankūs požymiai vertinant vaisiaus būklę, terapija neduoda efekto, kas atitinka literatūros duomenis. Tokiais atvejais, jei gestacinis amžius leidžia, būtinas skubus gimdymas. Neatitikimas tarp kraujotakos rodiklių ir gestacinio amžiaus (tiek „pažengimas“, tiek „atsilikimas“) taip pat yra nepalankūs požymiai, reikalaujantys intensyvesnės terapijos, siekiant normalizuoti kraujotaką, pagerinti placentos funkciją ir kovoti su lėtine vaisiaus hipoksija. „Pažengimas“ laikomas reikšmingu, kai skirtumas yra 8 savaitės ar daugiau.

Taigi, vaisiaus ir placentos kraujotakos Doplerio ultragarsas, atliekamas nėštumo dinamikos metu, leidžia įvertinti terapijos veiksmingumą ir tiksliau nustatyti gimdymo laiką.

Placentos nepakankamumo profilaktika ir gydymas pacientams, sergantiems antifosfolipidiniu sindromu, turėtų būti atliekamas nuo pirmojo nėštumo trimestro. Prevencinių priemonių kompleksas, be antitrombocitinio ir, jei reikia, antikoaguliacinio gydymo, apima metabolinės terapijos kursus, reguliariai atliekamus viso nėštumo metu su dviejų savaičių pertraukomis.

Placentos nepakankamumo gydymui pacientams, sergantiems antifosfolipidiniu sindromu, patartina vartoti tokius vaistus kaip aktovegino intraveninis vartojimas 5 ml dozėje 250,0 ml fiziologinio natrio chlorido tirpalo (kursas - 5 lašintuvai kas antrą dieną), pakaitomis su instenonu 2,0 ml dozėje 200,0 ml fiziologinio natrio chlorido tirpalo, taip pat 5 lašintuvais. Patartina essentiale-forte lašinti į veną lėtai arba srovele, troksevaziną - į veną arba kapsulėmis.

Placentos nepakankamumo gydymas turėtų būti atliekamas kontroliuojant vaisiaus ir placentos kraujotakos Doplerio ultragarsu, hemostaziograma, siekiant įvertinti gydymo veiksmingumą, parinkti optimalų gimdymo laiką ir išvengti jatrogeninių komplikacijų.

Esant placentos nepakankamumui ir vaistų terapijos poveikio nebuvimui, patartina atlikti plazmaferezę.

Ši valdymo taktika ir terapija prieš nėštumą ir jo metu leidžia užbaigti nėštumą be rimtų komplikacijų 95–96,7 % moterų, kurioms dėl antifosfolipidinio sindromo išsivystė įprastas persileidimas.

Taigi, kelių skirtingą poveikį turinčių vaistų derinys minimalioje, bet veiksmingoje dozėje leidžia pasiekti geresnį efektą su mažiau jatrogeninių komplikacijų.

Pastaraisiais metais buvo pranešimų apie žuvų taukų kapsulių naudojimą gydant pacientus, sergančius antifosfolipidiniu sindromu, kurių dozė atitinka 5,1 g eikozapentaeno rūgšties (EPA) ir dekozaheksaeno rūgšties (DHA) santykiu 1:1,5. EPA ir DHA yra nesočiosios riebalų rūgštys, gaunamos iš jūrinio planktono. Jos gali konkurenciškai slopinti arachidono rūgšties pirmtako – minoleato – alfa grandinės prisotinimą ir pailgėjimą. Dėl savo gebėjimo slopinti tromboksano A susidarymą ir trombocitų agregaciją, šios rūgštys pasižymi antitromboziniu aktyvumu.

Maža patirtis naudojant šį metodą neleidžia įvertinti prevencinės šio gydymo metodo reikšmės.

Gydant pacientus, sergančius antifosfolipidiniu sindromu, nepaprastai svarbu susilaukti ne tik gyvo, bet ir sveiko vaiko, nes be gydymo beveik 90% ar daugiau nėštumų žūsta ir tik 10% gimsta gyvi. Todėl svarbus aspektas yra vaikų naujagimių laikotarpio eigos įvertinimas motinoms, sergančioms antifosfolipidiniu sindromu. Motinoms, sergančioms antifosfolipidiniu sindromu, naudojant šiuolaikines gydymo ir diagnostikos technologijas, 90,8% vaikų gimsta išnešioti ir neturi ryškių gyvybiškai svarbių organų ir sistemų veiklos sutrikimų. Ankstyvuoju naujagimių laikotarpiu nustatyti nukrypimai vertinami kaip adaptacijos mechanizmų apkrova, kurią sukelia intrauterininio vystymosi laikotarpio ypatumai, leidžiantys šiuos vaikus priskirti didelės adaptacijos nepakankamumo rizikos kategorijai. Endokrininės būklės požymiai, tokie kaip hipokortizolemija gimimo metu (46%) ir skydliaukės nepakankamumas (24%), yra laikini, paprastai nereikalauja pakaitinės hormonų terapijos ir išnyksta per pirmąjį gyvenimo mėnesį. Imuninės būklės pokyčiai, tokie kaip T limfocitų (CD3+), T helperų (CD4+), B limfocitų (CD19+) kiekio kraujyje padidėjimas, ląstelių, ekspresuojančių adhezijos molekules (CD11 p+), interferono kiekio serume padidėjimas sumažėjus ląstelių interferoną gaminančiam aktyvumui, yra kompensacinio ir adaptacinio pobūdžio ir rodo įtemptą imuninės sistemos būseną ankstyvosios naujagimių adaptacijos metu, kuri atitinka polinkį vystytis infekcinei ir uždegiminei patologijai.

Naujagimiams, gimusiems motinoms, sergančioms antifosfolipidų sindromu, patartina atlikti kontrolinius tyrimus, siekiant įvertinti hipofizės-skydliaukės-antinksčių sistemą sudėtingu ankstyvojo naujagimių adaptacijos laikotarpio eiga, kad būtų galima laiku pradėti korekcinę terapiją. Naujagimių laikotarpiu nustatyti imuninės būklės pokyčiai leidžia mums rekomenduoti šių vaikų ambulatorinį stebėjimą, siekiant laiku užkirsti kelią infekcinėms ir uždegiminėms ligoms.

Tromboembolinių komplikacijų po gimdymo prevencija

Pogimdyminis laikotarpis yra pavojingiausias gimdančios moters, sergančios antifosfolipidiniu sindromu, sveikatai, nes tromboembolinės komplikacijos stebimos dažniau nei nėštumo metu. Mūsų praktikoje visus trombofilinių komplikacijų atvejus turėjome pogimdyminiu laikotarpiu.

Siekiant išvengti tromboembolinių komplikacijų, būtina toliau vartoti prednizoloną dvi savaites 5–10 mg doze. Hemostazės sistema įvertinama 3–5 dieną po gimdymo. Esant sunkiai hiperkoaguliacijai, patartina atlikti trumpą heparino terapijos kursą, skiriant 10 tūkst. arba 20 tūkst. vienetų per parą dozę po oda 10–12 dienų (pageidautina fraxiparinas, fragminas), ir skirti aspiriną po 100 mg per mėnesį.

Būtina rekomenduoti mamai dietą su apribojimais maisto produktams, kurie didina kraujo krešėjimo potencialą, ir hemostazės tyrimą kartą per šešis mėnesius.

Jei atsiranda sąnarių skausmas, karščiavimas, proteinurija ir kiti autoimuninių ligų simptomai, rekomenduojama atlikti reumatologo tyrimą, nes subklinikiniai autoimuniniai sutrikimai dažnai būna prieš akivaizdžias autoimuninių ligų formas.

„Katastrofiškas“ antifosfolipidinis sindromas

Šiuo metu, kartu su įprastu ir antriniu antifosfolipidiniu sindromu, išskiriami klinikiniai ir serologiniai antifosfolipidinio sindromo variantai (Asherman RA, 1997).

• „Katastrofiškas“ antifosfolipidinis sindromas.
• Kiti mikroangiopatiniai sindromai:
  • trombozinė trombocitopeninė purpura;
  • hemolizinis ureminis sindromas;
  • HELLP sindromas (hemolizė, padidėjęs kepenų fermentų kiekis, trombocitopenija)
• Hipotrombinemijos sindromas;
• Išplitusi intravaskulinė koaguliacija;
• Antifosfolipidinis sindromas kartu su vaskulitu.

„Katastrofiškas“ antifosfolipidinis sindromas – terminas, kurį 1992 m. pasiūlė Asherman RA, anksčiau žinomas kaip „niokojanti neuždegiminė vaskulopatija“ (Ingram S. ir kt., 1987), pasižymi daugelio organų nepakankamumo išsivystymu dėl pasikartojančių trombozių įvairiuose organuose per trumpą laiką.

Šio sindromo derinys su DIC išsivystymu pablogina prognozę. „Katastrofiško“ antifosfolipidinio sindromo genezė yra sudėtingesnė, palyginti su tuo, kas vyksta su antifosfolipidiniu sindromu. Manoma, kad jo vystymesi dalyvauja įvairūs ląsteliniai mediatoriai (citokinai), atsakingi už kliniškai pasireiškiančio uždegiminio atsako „sprogimą“ ir daugelio organų nepakankamumo išsivystymą.