Nutukimo gydymas taikant NMDA receptorių slopinimą, nukreiptą į GLP-1

Neseniai žurnale „Nature“ paskelbtame tyrime mokslininkai sukūrė naują bimodalinį vaistą MK-801, kuris sėkmingai gydo nutukimą, hiperglikemiją ir dislipidemiją metabolinės ligos pelių modeliuose, derindamas N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių antagonizmą su gliukagono tipo peptido-1 (GLP-1) receptorių antagonizmu.

NMDA receptorius yra svarbus smegenų jonų kanalas, turintis įtakos kūno svorio homeostazei. Nutukimas yra susijęs su glutamatergine neurotransmisija ir sinapsiniu plastiškumu, kurį tarpininkauja NMDA receptoriai.

Pelėms NMDA receptorių funkcijos slopinimas smegenų kamiene padidina trumpalaikį maisto suvartojimą, tačiau šių receptorių antagonizmas pagumburyje sumažina maisto suvartojimą ir kūno svorį.

NMDA receptorių inhibitoriai, tokie kaip MK-801 ir memantinas, sukelia žiurkių svorio kritimą ir sumažina skanaus maisto suvartojimą graužikams ir beždžionėms. Šie antagonistai taip pat slopina persivalgymą žmonėms.

Šioje apžvalgoje tyrėjai sukūrė naują junginį MK-801, kuris sujungia mažos molekulės antagonistą su peptidų agonistu nutukimo gydymui.

MK-801 tiekia mažos molekulės jonotropinį receptorių modifikatorių, nukreiptą prieš su G baltymu sujungtą receptorių. Siekdama išvengti problemų, susijusių su nespecifine NMDA receptorių blokada, komanda sukūrė peptidų pagrindu pagamintą vaistų derinį, apimantį NMDA receptorių inhibitorių MK-801 ir GLP-1 analogą.

Jie panaudojo redukuojamą disulfidinį ryšį, kad sukurtų redokso jautrius mechanizmus, užtikrinančius MK-801 išsiskyrimą ląstelėse, sudarant sąlygas suminiam ląsteliniam GLP-1 agonisto ir NMDA antagonisto aktyvumui.

Tyrėjai sukūrė MK-801, suskaidydami ir išgrynindami peptidus po disulfidinės jungties gamybos ir įvertindami junginio gebėjimą perduoti protrakciją. Jie funkcionalizavo disulfidinę jungtį po reakcijos su aminus turinčiu vaistu.

Jie buvo įvertinti in vitro naudojant atvirkštinės fazės ultraefektyviosios skysčių chromatografijos (UPLC) ir bioliuminescencijos rezonanso energijos perdavimo (BRET) tyrimus.

Taip pat buvo sukurti konjugatai, turintys įvairių peptidų analogų, įskaitant peptidą YY (PYY), gliukozės insulinotropinį peptidą (GIP) ir GIP/GLP-1 koagonistą. Šie konjugatai gali padidinti svorio metimo veiksmingumą.

Tyrėjai tyrė MK-801 gliukometabolines savybes db/db diabetinių pelių modelyje ir dviejų lyčių Sprague-Dawley (SD) žiurkių patinuose. Jie tyrė nepageidaujamą MK-801-GLP-1 poveikį, ypač jo poveikį hipertermijai ir hiperlokomocijai.

Jie atliko metabolinio fenotipavimo ir netiesioginės kalorimetrijos tyrimus su DIO C57BL/6J pelėmis. Nustatę dozę, jie įvertino metabolinį poveikį in vivo, lygindami MK-801-GLP-1 su MK-801 terapija ir netiesioginėmis medžiagomis.

Komanda patvirtino MK-801-GLP-1 veiksmingumą valdant energijos balansą, normalizuojant kūno svorį ir riebalų masę, palyginti su atitinkamo amžiaus kontrolinėmis grupėmis.

Jie atliko lyginamuosius transkriptominius tyrimus, siekdami nustatyti konjugato poveikį smegenų kamienui ir mezolimbinei atlygio sistemai. Reikšmingas svorio kritimo skirtumas tarp dviejų gydymo būdų gali apsunkinti transkripcijos reguliavimo pokyčių interpretavimą.

Kasdienės poodinės MK-801 injekcijos lėmė dozės priklausomą maisto suvartojimo ir kūno svorio sumažėjimą. Kita vertus, ilgalaikis gydymas padidino hipertermiją ir hiperlokomociją, todėl jis netinka nutukimo valdymui.

Įvairiuose graužikų metabolinių ligų ir nutukimo modeliuose gydymas MK-801-GLP-1 deriniu reikšmingai pakoregavo nutukimą, diabetą ir dislipidemiją.

Reikšmingi hipotalamo ląstelių proteominių ir transkriptominių atsakų skirtumai, susiję su sinapsiniu plastiškumu ir glutamatergine transmisija, rodo, kad konjugatas gali sukelti neurostruktūrinius pokyčius neuronuose, ekspresuojančiuose gliukagono tipo peptidą-1.

MK-801 svorio metimo nauda gali būti susijusi su energijos balanso ir mitybos įpročių sutrikdymo deriniu. Dvejopas NMDA slopinimo poveikis maistui gali sumažinti sisteminio NMDA antagonizmo poveikio svorio metimui veiksmingumą.

Reikšmingas MK-801-GLP-1 konjugato svorio metimo potencialas, taip pat ryškūs pagumburio pokyčiai NMDA receptorių neuroplastiškumu susijusiuose baltymuose ir transkriptuose rodo, kad gliukagono tipo peptido-1 tarpininkaujantys taikinių sukelti junginių biologinio pasiskirstymo pokyčiai gali veiksmingai apeiti MK-801 patekimą į klajoklio aferentus ir tikslines neuronų ląsteles branduolio tractus solitarius (NTS) dalyje.

MK-801-GLP-1 sinergiškai sumažino pelių kūno svorį, todėl svoris sumažėjo 23 %, palyginti su placebo grupe, palyginti su dozuotomis monoterapijomis.

DIO pelėms vienkartinė GLP-1 arba MK-801-GLP-1 injekcija sumažino gliukozės kiekį kraujyje, tačiau ekvimolinis MK-801 gydymas neturėjo reikšmingo poveikio glikemijai.

Po devynių dienų MK-801-GLP-1 deriniu gydyta grupė prarado 15% savo svorio, palyginti su 3,5% pradinėje GLP-1 analogo grupėje.

Tyrimas parodė, kad bimodalinė molekulinė strategija, jungianti NMDA receptorių antagonizmą ir gliukagono tipo peptido-1 receptorių antagonizmą, gali sėkmingai ištaisyti nutukimą, hiperglikemiją ir dislipidemiją metabolinės ligos pelių modeliuose.

Šis metodas parodo peptidais reguliuojamo taikinio naudojimo gyvybingumą siekiant sukurti ląstelėms būdingą jonotropinių receptorių moduliaciją ir vienmolekulinio kombinuoto gliukagono tipo peptido-1 receptorių agonizmo bei NMDA receptorių antagonizmo terapinį potencialą saugiam ir veiksmingam nutukimo valdymui. Norint ištirti MK-801 poveikį svorio metimui klinikinėje aplinkoje, reikia atlikti tolesnius tyrimus.