Nutukimo gydymas NMDA receptorių slopinimu, nukreiptu į GLP-1
Paskutinį kartą peržiūrėta: 14.06.2024
Visas „iLive“ turinys yra peržiūrėtas medicinoje arba tikrinamas, kad būtų užtikrintas kuo didesnis faktinis tikslumas.
Mes turime griežtas įsigijimo gaires ir susiejamos tik su geros reputacijos žiniasklaidos svetainėmis, akademinių tyrimų institucijomis ir, jei įmanoma, medicininiu požiūriu peržiūrimais tyrimais. Atkreipkite dėmesį, kad skliausteliuose ([1], [2] ir tt) esantys numeriai yra paspaudžiami nuorodos į šias studijas.
Jei manote, kad bet koks mūsų turinys yra netikslus, pasenęs arba kitaip abejotinas, pasirinkite jį ir paspauskite Ctrl + Enter.
Neseniai Nature paskelbtame tyrime mokslininkai sukūrė naują bimodalinį vaistą MK-801, kuris sėkmingai gydo nutukimą, hiperglikemiją ir dislipidemiją pelių metabolizmo modeliuose. Ligas derinant N-metil-D-aspartato (NMDA) receptorių antagonizmą su gliukagono tipo peptido-1 receptorių antagonizmu (GLP-1).
NMDA receptorius yra svarbus smegenų jonų kanalas, turintis įtakos kūno svorio homeostazei. Nutukimas yra susijęs su glutamatergine neurotransmisija ir sinapsiniu plastiškumu, kurį sąlygoja NMDA receptoriai.
Pelių NMDA receptorių funkcijos slopinimas smegenų kamiene padidina trumpalaikį maisto suvartojimą, tačiau šių receptorių antagonizmas pagumburyje mažina maisto suvartojimą ir kūno svorį.
NMDA receptorių inhibitoriai, tokie kaip MK-801 ir memantinas, sumažina žiurkių svorio padidėjimą, o graužikams ir nežmoginiams primatams - mažiau skanaus maisto. Šie antagonistai taip pat slopina ">į besaikį valgymą žmonėms.
Šioje apžvalgoje mokslininkai sukūrė naują junginį MK-801, kuris sujungia mažos molekulės antagonistą su peptidiniu agonistu, skirtu gydyti nutukimą. P>
MK-801 pristato mažos molekulės jonotropinio receptoriaus modifikatorių, nukreiptą į su G baltymu susietą receptorių. Siekdama išvengti problemų, susijusių su nespecifiniu NMDA receptorių blokavimu, komanda sukūrė vaistų, kurių pagrindą sudaro peptidai, derinį, įskaitant NMDA receptorių inhibitorių MK-801 ir GLP-1 analogą.
Jie naudojo redukuojamąją disulfidinę jungtį, kad sukurtų redoksui jautrius mechanizmus, tarpininkaujančius tarpląsteliniam MK-801 išsiskyrimui, suteikdami papildomą GLP-1 agonistų ir NMDA antagonistų aktyvumą ląstelėse.
Tyrėjai sukūrė MK-801, suskaidydami ir išgrynindami peptidus po to, kai pagamino disulfido jungiklį ir įvertino junginio gebėjimą perduoti prastovą. Jie funkcionalizavo disulfido jungiklį po reakcijos su aminų turinčiu vaistu.
Jos buvo įvertintos in vitro naudojant atvirkštinės fazės itin efektyvią skysčių chromatografiją (UPLC) ir bioliuminescencinio rezonanso energijos perdavimo (BRET) tyrimus.
Taip pat buvo sukurti konjugatai, kuriuose yra įvairių peptidų analogų, įskaitant peptidą YY (PYY), gliukozės insulinotropinį peptidą (GIP) ir GIP/GLP-1 koagonistą. Šie konjugatai gali padidinti svorio metimo veiksmingumą.
Tyrėjai ištyrė MK-801 gliukometabolines charakteristikas diabetinės db/db pelių modelio ir dvigubų Sprague-Dawley (SD) žiurkių patinuose. Jie ištyrė neigiamą MK-801-GLP-1 profilį, ypač jo poveikį hipertermijai ir hiperlokomocijai.
Jie atliko metabolinio fenotipų nustatymo ir netiesioginės kalorimetrijos tyrimus naudodami DIO C57BL/6J peles. Nustatę dozę, jie įvertino metabolinį poveikį in vivo, lygindami MK-801-GLP-1 su MK-801 terapija ir nešikliais.
Komanda patvirtino MK-801-GLP-1 veiksmingumą valdant energijos balansą normalizuojant kūno svorį ir riebalų masę, palyginti su kontrolinėmis grupėmis pagal amžių.
Jie atliko lyginamuosius transkriptominius tyrimus, siekdami nustatyti konjugato poveikį smegenų kamienui ir mezolimbinei atlygio sistemai. Didelis svorio netekimo skirtumas tarp dviejų gydymo būdų gali apsunkinti transkripcijos reguliavimo pokyčių aiškinimą.
Kasdien švirkščiant po oda MK-801, priklausomai nuo dozės, sumažėjo suvartojamo maisto kiekis ir sumažėjo kūno svoris. Kita vertus, lėtinė terapija padidina hipertermiją ir hiperlokomocijas, todėl ji netinkama nutukimui gydyti.
Įvairiuose graužikų metabolinių ligų ir nutukimo modeliuose gydymas MK-801-GLP-1 deriniu reikšmingai pakoregavo nutukimą, diabetą ir dislipidemiją.
Svarbūs pagumburio ląstelių proteominių ir transkriptominių reakcijų skirtumai, susiję su sinaptiniu plastiškumu ir glutamaterginiu perdavimu, rodo, kad konjugatas gali sukelti neuronų, ekspresuojančių į gliukagoną panašų peptidą-1, neurostruktūrinius pokyčius.
MK-801 svorio metimo naudą gali nulemti poveikis energijos balansui ir sutrikę mitybos įpročiai. Dviejų krypčių NMDA slopinimo su maistu poveikis gali sumažinti svorio mažinimo veiksmingumą dėl sisteminio NMDA antagonizmo poveikio.
Didelis MK-801-GLP-1 konjugato svorio metimo veiksmingumas, taip pat stiprūs pagumburio baltymų ir transkriptų pokyčiai, susiję su NMDA receptorių neuroplastiškumu, rodo, kad junginio biologinio pasiskirstymo pokyčius sukelia į gliukagoną panašus peptidas. -1 reguliuojamas nukreipimas, gali veiksmingai apeiti MK-801 patekimą į vagalinius aferentus ir nukreipti neuronų ląsteles nucleus tractus solitaria (NTS).
MK-801-GLP-1 sinergiškai sumažino pelių kūno svorį, todėl svoris sumažėjo 23 %, palyginti su dozuotomis monoterapijomis.
DIO pelėms viena GLP-1 arba MK-801-GLP-1 injekcija sumažino gliukozės kiekį kraujyje, tačiau ekvimolinis gydymas MK-801 neturėjo reikšmingo poveikio glikemijai.
Po devynių dienų grupė, gydyta MK-801-GLP-1 deriniu, prarado 15 % savo svorio, palyginti su 3,5 % pradinėje GLP-1 analogų grupėje.
Tyrimas parodė, kad bimodalinė molekulinė strategija, jungianti NMDA receptorių antagonizmą ir gliukagono tipo peptido-1 receptorių antagonizmą, gali sėkmingai koreguoti nutukimą, hiperglikemiją ir dislipidemiją pelių metabolinių ligų modeliuose.
Šis metodas parodo peptidų reguliuojamo taikymo panaudojimo, siekiant sukurti specifinį jonotropinių receptorių moduliavimą ląstelėms, perspektyvumą ir terapinį vienamolekulinio kombinuoto gliukagono tipo peptido-1 receptorių agonizmo ir NMDA receptorių antagonizmo potencialą saugiam ir efektyviam nutukimo valdymui.. Norint ištirti MK-801 poveikį svorio metimui klinikinėje aplinkoje, reikia atlikti tolesnius tyrimus.