Vaistas perprogramuoja makrofagus ir slopina prostatos ir šlapimo pūslės navikų augimą

Nauja terapija, kuri perprogramuoja imunines ląsteles, kad sustiprintų priešnavikinį aktyvumą, padėjo sumažinti sunkiai gydomus prostatos ir šlapimo pūslės navikus pelėms, teigiama Johnso Hopkinso Kimmel vėžio centro ir Bloombergo Kimmel vėžio imunoterapijos instituto bei Johnso Hopkinso vaistų atradimo tyrimų grupės mokslininkų atradime.

Imunoterapijos, padedančios imuninei sistemai atpažinti navikus ir su jais kovoti, sukėlė revoliuciją daugelio vėžio rūšių gydyme. Tačiau šios terapijos, skatinančios navikus naikinančių T ląstelių gamybą ir aktyvavimą, nebuvo veiksmingos kovojant su agresyviomis prostatos ir šlapimo pūslės vėžio formomis.

Onkologijos srityje jau seniai stengiamasi suprasti, kodėl imunoterapija nėra veiksminga kovojant su šiais vėžio tipais ir kaip pagerinti jos veiksmingumą. Vyresnioji tyrimo autorė, Johnso Hopkinso universiteto onkologijos profesorė, daktarė Jelani Zarif ir jo kolegos įtarė, kad kaltos imuninės ląstelės, vadinamos makrofagais. Kai kuriais atvejais makrofagai padeda augti navikams ir slopina T ląstelių aktyvumą, silpnindami imuninį atsaką į vėžį.

„Mūsų darbo tikslas – perprogramuoti imunitetą slopinančius su naviku susijusius makrofagus į imunines ląsteles, kurios stimuliuoja priešnavikinį atsaką, siekiant pagerinti terapinį atsaką į imunoterapijas ir kitus standartinius vėžio gydymo būdus“, – sako Zarifas.

Imunitetą slopinantys makrofagai priklauso nuo aminorūgšties glutamino. Zarifas ir jo kolegos anksčiau parodė, kad makrofagų pirmtakai, vadinami monocitais, kai jie auginami laboratorijoje be glutamino, išsivysto į imuninę sistemą aktyvuojančius makrofagus. Priešingai, kai monocitai auginami su glutaminu, jie tampa imunitetą slopinančiais makrofagais.

Zarifas ir jo komanda iškėlė hipotezę, kad vaistai, blokuojantys imuninių ląstelių prieigą prie glutamino, pakeis makrofagų pusiausvyrą link imunostimuliuojančio tipo ir padės sumažinti navikus. Tyrimai parodė, kad vaistas, vadinamas 6-diazo-5-okso-L-norleucinu (DON), kuris atima iš navikų glutamino, sumažina navikus, kurių augimui reikalingas glutaminas. Tačiau šio vaisto, kaip vėžio terapijos, kūrimas buvo sustabdytas prieš dešimtmečius dėl jo toksiškumo virškinimo traktui ir žalingo šalutinio poveikio.

Vietoj to Zarifas naudojo eksperimentinį glutamino blokuojantį vaistą, kurį sukūrė tyrimo bendraautoriai Barbara Slusher, daktarė, Johnso Hopkinso vaistų atradimo tyrimų grupės direktorė, ir Jonathanas Powellas, medicinos mokslų daktaras, buvęs Bloomberg-Kimmel vėžio imunoterapijos instituto direktoriaus pavaduotojas. Vaistas JHU083 yra molekulės tipas, vadinamas provaistu, kurį organizmo ląstelės paverčia aktyviu vaistu.

Tiksliau sakant, JHU083 gali virsti aktyvia, glutaminą blokuojančia forma tik naviko viduje, taip užkertant kelią žalingam šalutiniam poveikiui kitur organizme. Tyrimai rodo, kad vaistas mažina navikų dydį, mažina vėžio plitimą ir padidina išgyvenamumą gyvūnams, sergantiems odos, gaubtinės žarnos, kraujo ir smegenų vėžiu, taip pat kai kuriomis sunkiai gydomomis krūties vėžio formomis.

„Barbara Slusher ir jos komanda pakeitė vaisto cheminę sudėtį taip, kad jis neaktyviai cirkuliuotų po visą kūną ir būtų aktyvuojamas tik tada, kai patektų į vėžio ląsteles“, – aiškina Zarifas. „Kadangi aktyvioji forma išsiskiria tik vėžio ląstelėse, galima skirti mažesnes dozes, o tai dar labiau sumažina šalutinio poveikio riziką.“

Zarifas ir jo kolegos įrodė, kad JHU083 blokavo glutamino panaudojimą pelių prostatos ir šlapimo pūslės navikuose, sumažindamas naviko augimą ir sukeldamas naviko ląstelių žūtį. Jis taip pat perprogramavo imunitetą slopinančius makrofagus į imunitetą stimuliuojančius makrofagus. Patys makrofagai pradėjo naikinti naviko ląsteles. Jie taip pat padėjo pritraukti T ląsteles ir natūralias žudikes prie navikų.

Pridėjus imunoterapiją, vadinamą kontrolinio taško inhibitoriumi, kuris skatina T ląstelių aktyvaciją navikuose, JHU083 poveikis nepadidėjo. Zarifas paaiškino, kad taip greičiausiai yra todėl, kad JHU083 gydyti navikai jau turėjo daug priešnavikinio imuninio aktyvumo.

„JHU083 gali būti perspektyvus priešvėžinis gydymas navikams, turintiems imunitetą slopinančių makrofagų ir per mažai T ląstelių“, – sako jis. „Tai taip pat gali būti perspektyvus vaistas navikams, kurie nereaguoja į kontrolinių taškų inhibitorius.“

Zarifas planuoja bendradarbiauti su kolegomis iš Johnso Hopkinso universiteto, kad pradėtų klinikinį JHU083 tyrimą su pacientais, sergančiais sunkiai gydomomis prostatos ar šlapimo pūslės vėžio formomis, siekiant ištirti, ar jis mažina navikus ir apsaugo nuo metastazių. Jie taip pat nori toliau tirti, ar JHU083 derinimas su kitais gydymo būdais pagerina jo veiksmingumą prieš navikus.

Tyrimas buvo paskelbtas žurnale „Cancer Immunology Research“.