Vaistas perprogramuoja makrofagus ir slopina prostatos bei šlapimo pūslės navikų augimą

Nauja terapija, kuri perprogramuoja imunines ląsteles, kad sustiprintų priešnavikinį aktyvumą, padėjo sumažinti sunkiai gydomus prostatos ir šlapimo pūslės navikus. Stilius> pelėse. Šį atradimą padarė Onkologijos centro mokslininkai. Kimmel Johns Hopkins ir Bloomberg~Kimmel vėžio imunoterapijos institutas, taip pat Johns Hopkins vaistų kūrimo tyrimų grupė.

Imunoterapijos, padedančios imuninei sistemai atpažinti navikus ir kovoti su jais, sukėlė daugelio vėžio rūšių gydymo revoliuciją. Tačiau šie gydymo būdai, skatinantys naviko ląsteles naikinančių T ląstelių gamybą ir aktyvavimą, nebuvo veiksmingi prieš agresyvias prostatos ir šlapimo pūslės vėžio formas.

Onkologijos srityje ilgą laiką buvo sunku suprasti, kodėl imunoterapija neveikia veiksmingai gydant šias vėžines ligas ir kaip pagerinti jų efektyvumą. Vyresnysis tyrimo autorius Jelani Zarif, mokslų daktarė, Johnso Hopkinso onkologijos profesorė, ir jo kolegos įtarė, kad dėl to kaltos imuninės ląstelės, vadinamos makrofagais. Tam tikromis sąlygomis makrofagai padeda augliams augti ir slopina T ląstelių aktyvumą, susilpnindami imuninį atsaką į vėžį.

„Mūsų pagrindinis tikslas yra perprogramuoti imuninę sistemą slopinančius su naviku susijusius makrofagus į imunines ląsteles, kurios stimuliuoja priešnavikinius atsakus, kad pagerintų terapinį atsaką į imunoterapiją ir kitus standartinius vėžio gydymo būdus“, – sako Zarifas.

Imunitetą slopinantys makrofagai priklauso nuo aminorūgšties glutamino. Zarifas ir jo kolegos anksčiau parodė, kad makrofagų pirmtakai, vadinami monocitais, išsivysto į imuninę sistemą aktyvuojančius makrofagus, kai auginami in vitro be glutamino. Priešingai, kai monocitai kultivuojami su glutaminu, jie tampa imunitetą slopinančiais makrofagais.

Zarifas ir jo komanda iškėlė hipotezę, kad vaistai, blokuojantys imuninių ląstelių prieigą prie glutamino, pakeis makrofagų pusiausvyrą link imunitetą skatinančio tipo ir padės sumažinti navikus. Tyrimai parodė, kad vaistas, vadinamas 6-diazo-5-okso-L-norleucinu (DON), kuris atima iš navikų glutamino, mažina navikus, kurių augimas priklauso nuo glutamino. Tačiau šio vaisto kaip vėžio gydymo priemonės kūrimo buvo atsisakyta prieš dešimtmečius dėl jo toksiškumo virškinimo traktui ir žalingo šalutinio poveikio.

Vietoj to Zarifas naudojo eksperimentinį glutaminą blokuojantį vaistą, kurį sukūrė tyrimo bendraautoriai Barbara Slusher, Ph.D., Johnso Hopkinso vaistų kūrimo tyrimų grupės direktorė ir Jonathanas Powellas, medicinos mokslų daktaras, buvęs bendradarbis. Bloomberg ~ Kimmel vėžio imunoterapijos instituto direktorius. Vaistas JHU083 yra tam tikros rūšies molekulė, vadinama prodrag, kurią ląstelės organizme paverčia aktyviu vaistu.

Konkrečiai, JHU083 gali virsti aktyvia glutaminą blokuojančia forma tik auglyje, užkertant kelią žalingam šalutiniam poveikiui kitose kūno vietose. Tyrimai rodo, kad vaistas mažina navikus, mažina vėžio plitimą ir padidina gyvūnų, sergančių odos, gaubtinės žarnos, kraujo ir smegenų vėžiu, taip pat kai kuriomis sunkiai gydomomis krūties vėžio formomis, išgyvenamumą.

„Barbara Slusher ir jos komanda pakeitė vaisto chemiją taip, kad jis neaktyviai cirkuliuotų visame kūne ir suaktyvėtų tik tada, kai patenka į vėžio ląsteles“, – aiškina Zarifas. „Kadangi aktyvioji forma išsiskiria tik vėžio ląstelėse, gali būti skiriamos mažesnės dozės, dar labiau sumažinant šalutinio poveikio riziką.“

Zarif ir jo kolegos parodė, kad JHU083 blokavo glutamino naudojimą pelių prostatos ir šlapimo pūslės navikams, sumažindamas naviko augimą ir sukeldamas naviko ląstelių mirtį. Ji taip pat perprogramavo imuninę sistemą slopinančius makrofagus į imuninę sistemą stimuliuojančius makrofagus. Patys makrofagai pradėjo naikinti naviko ląsteles. Jie taip pat padėjo pritraukti T ląsteles ir natūralias ląsteles žudikus prie navikų.

Pridėjus imunoterapiją, vadinamą kontrolinio taško inhibitoriumi, kuris sustiprina navikų T ląstelių aktyvavimą, JHU083 poveikis nepadidėjo. Zarifas paaiškino, kad tai tikėtina, nes JHU083 gydytiems navikams jau buvo daug priešnavikinio imuninio aktyvumo.

„JHU083 gali būti daug žadantis priešvėžinis gydymas navikams su imunosupresiniais makrofagais ir per mažai T ląstelių“, – sako jis. "Tai taip pat gali būti daug žadantis gydymas navikams, kurie nereaguoja į kontrolinio taško inhibitorius."

Zarif planuoja bendradarbiauti su kolegomis iš Johns Hopkins, kad pradėtų klinikinį JHU083 tyrimą pacientams, sergantiems sunkiai gydomu prostatos ar šlapimo pūslės vėžiu, siekiant ištirti, ar jis mažina navikus ir apsaugo nuo metastazių. Jie taip pat nori toliau tirti, ar JHU083 derinimas su kitais gydymo būdais pagerina jo veiksmingumą prieš navikus.

Tyrimas buvo paskelbtas Vėžio imunologijos tyrime.