Vaistų poveikis vaisiui

Vaistų galimo neigiamo poveikio vaisiui įvertinimo problema yra viena sunkiausių sprendžiant saugios farmakoterapijos klausimus tiek prieš nėštumą, tiek jo metu. Remiantis literatūros duomenimis, šiuo metu nuo 10 iki 18 % gimusių vaikų turi tam tikrų vystymosi sutrikimų. 2/3 įgimtų anomalijų atvejų etiologinis veiksnys, kuris jas sukėlė, paprastai negali būti nustatytas. Manoma, kad tai yra kombinuotas (įskaitant medicininį) poveikis ir, ypač, genetiniai sutrikimai bei kiti paveldimo aparato defektai. Tačiau mažiausiai 5 % anomalijų atveju nustatomas tiesioginis jų priežastinis ryšys su vaistų vartojimu nėštumo metu.

[ 1 ]

Vaistų poveikio vaisiui tyrimo istorija

Septintojo dešimtmečio pradžioje, kai Europoje gimė beveik 10 000 vaikų, sergančių fokomelija, buvo įrodytas ryšys tarp šio vystymosi sutrikimo ir raminamųjų vaistų talidomido vartojimo nėštumo metu, t. y. nustatytas vaisto teratogeniškumo faktas. Būdinga, kad ikiklinikiniai šio vaisto tyrimai, atlikti su kelių rūšių graužikais, neparodė jokio teratogeninio poveikio. Šiuo atžvilgiu šiuo metu dauguma naujų vaistų kūrėjų, nesant embriotoksinio, embrioninio ir teratogeninio medžiagos poveikio eksperimente, vis dar nerekomenduoja jo vartoti nėštumo metu, kol nebus patvirtintas visiškas tokio vaisto saugumas, atlikus statistinę jo vartojimo nėščioms moterims analizę.

Septintojo dešimtmečio pabaigoje buvo nustatytas vaistų sukeltos teratogenezės faktas, kuris buvo kitokio pobūdžio. Nustatyta, kad mergaitėms, kurių motinos nėštumo metu vartojo dietilstilbestrolį – sintetinį nesteroidinės struktūros vaistą, turintį ryškų estrogenų poveikį, buvo užregistruota daug plokščialąstelinio makšties vėžio atvejų brendimo ir paauglystės laikotarpiu. Vėliau nustatyta, kad be navikų, tokioms mergaitėms dažniau pasireiškė įvairūs lytinių organų vystymosi sutrikimai (balno arba T formos gimda, gimdos hipoplazija, gimdos kaklelio stenozė), o vyriškos lyties vaisiui vaistas pogimdyminiu laikotarpiu sukėlė epididimio cistų vystymąsi, jų hipoplaziją ir kriptorchizmą. Kitaip tariant, įrodyta, kad vaistų vartojimo nėštumo metu šalutinis poveikis gali būti užfiksuotas ne tik vaisiui ir naujagimiui, bet ir išsivystyti po gana ilgo laiko.

Devintojo dešimtmečio pabaigoje – dešimtojo dešimtmečio pradžioje, atliekant eksperimentinį tyrimą apie daugelio nėščioms moterims skiriamų hormoninių vaistų (iš pradžių sintetinių progestinų, o vėliau kai kurių gliukokortikoidų) poveikį vaisiui, buvo nustatytas vadinamojo elgesio teratogenezės faktas. Jo esmė slypi tame, kad iki 13–14 nėštumo savaitės vaisiaus smegenų struktūroje, metaboliniuose ir fiziologiniuose rodikliuose nėra jokių lyčių skirtumų. Tik po šio laikotarpio pradeda ryškėti vyrams ir moterims būdingi bruožai, kurie vėliau lemia jų elgesio, agresyvumo, lytinių hormonų gamybos cikliškumo (moterims) ar acikliškumo (vyrams) skirtumus, o tai akivaizdžiai susiję su paveldimai apibrėžtų mechanizmų, lemiančių vėliau besiformuojančio vyro ar moters organizmo seksualinę, įskaitant psichologinę, diferenciaciją, nuosekliu įtraukimu.

Taigi, jei iš pradžių vaistų sukelta teratogenezė buvo suprantama pažodžiui (teratos – keistuolis, genezė – vystymasis) ir siejama su nėštumo metu vartojamų vaistų gebėjimu sukelti didelius anatominius vystymosi sutrikimus, tai pastaraisiais metais, sukaupus faktinės medžiagos, šio termino reikšmė buvo gerokai išplėsta ir šiuo metu teratogenais vadinamos medžiagos, kurių vartojimas prieš nėštumą ar jo metu sukelia struktūrinių sutrikimų, metabolinių ar fiziologinių disfunkcijų, psichologinių ar elgesio reakcijų pokyčių atsiradimą naujagimiui gimimo metu ar pogimdyminiu laikotarpiu.

Kai kuriais atvejais teratogenezę gali sukelti tėvų gemalo ląstelių mutacijos. Kitaip tariant, teratogeninis poveikis šiuo atveju yra netiesioginis (per mutacijas) ir uždelstas (poveikis tėvų organizmui pasireiškia gerokai prieš nėštumą). Tokiais atvejais apvaisintas kiaušinėlis gali būti defektinis, o tai automatiškai lemia arba jo apvaisinimo neįmanomumą, arba nenormalų vystymąsi po apvaisinimo, o tai savo ruožtu gali baigtis savaiminiu embriono vystymosi nutraukimu arba tam tikrų vaisiaus anomalijų susidarymu. Pavyzdys yra metotreksato vartojimas moterims konservatyviam negimdinio nėštumo gydymui. Kaip ir kiti citostatikai, vaistas slopina mitozę ir slopina aktyviai proliferuojančių ląstelių, įskaitant gemalo ląsteles, augimą. Tokių moterų nėštumas pasireiškia su didele vaisiaus vystymosi anomalijų rizika. Dėl priešnavikinių vaistų farmakodinamikos, juos vartojant reprodukcinio amžiaus moterims, yra rizika pagimdyti vaiką su vystymosi anomalijomis, į ką reikėtų atsižvelgti planuojant tokių pacientų nėštumą. Po antineoplastinio gydymo vaisingo amžiaus moterys turėtų būti priskirtos vaisiaus vystymosi anomalijų rizikos grupei, kuriai vėliau reikalinga prenatalinė diagnostika, pradedant nuo ankstyvųjų nėštumo stadijų.

Tam tikrą pavojų kelia ir ilgai veikiantys vaistai, kurie, vartojami ne nėščiai moteriai, ilgą laiką išlieka kraujyje ir gali neigiamai paveikti vaisių, jei nėštumas įvyksta šiuo laikotarpiu. Pavyzdžiui, etretinatas – vienas iš acitretino, sintetinio retinoinės rūgšties analogo, pastaraisiais metais plačiai naudojamo psoriazei ir įgimtai ichtiozei gydyti, metabolitų – turi 120 dienų pusinės eliminacijos periodą ir turi eksperimentinį teratogeninį poveikį. Kaip ir kiti sintetiniai retinoidai, jis priklauso medžiagų klasei, kurių vartoti nėštumo metu absoliučiai draudžiama, nes sukelia galūnių, veido ir kaukolės kaulų, širdies, centrinės nervų, šlapimo ir reprodukcinės sistemos vystymosi sutrikimus bei prieširdžių neišsivystymą.

Kontracepcijai naudojamas sintetinis progestinas medroksiprogesteronas depo pavidalu. Vienkartinė injekcija suteikia kontraceptinį poveikį 3 mėnesius, tačiau vėliau, kai vaistas tokio poveikio nebeturi, jo pėdsakų kraujyje aptinkama 9–12 mėnesių. Sintetiniai progestinai taip pat priklauso vaistų grupei, kurie absoliučiai draudžiami nėštumo metu. Atsisakius vartoti vaistą iki saugaus nėštumo pradžios, pacientės 2 metus turi naudoti kitus kontracepcijos metodus.

Kaip vaistai veikia vaisių?

Dažniausiai vaisiaus vystymosi anomalijos yra apvaisinto kiaušinėlio nenormalaus vystymosi pasekmė dėl nepalankių veiksnių, ypač vaistų, poveikio. Šio veiksnio poveikio laikotarpis yra labai svarbus. Žmonių atveju išskiriami trys tokie laikotarpiai:

1. iki 3 nėštumo savaičių (blastogenezės laikotarpis). Jam būdingas greitas zigotos segmentavimas, blastomerų ir blastocistos susidarymas. Kadangi šiuo laikotarpiu nevyksta atskirų embriono organų ir sistemų diferenciacija, ilgą laiką buvo manoma, kad šiame etape embrionas yra nejautrus vaistams. Vėliau buvo įrodyta, kad vaistų poveikis ankstyviausiose nėštumo stadijose, nors ir nelydimas didelių embriono vystymosi anomalijų, tačiau paprastai sukelia jo žūtį (embrionalitinį poveikį) ir savaiminį persileidimą. Kadangi vaistų poveikis tokiais atvejais pasireiškia dar prieš nustatant nėštumo faktą, nėštumo nutraukimo faktas dažnai lieka moters nepastebėtas arba laikomas kitų menstruacijų pradžios vėlavimu. Išsami histologinė ir embriologinė aborto medžiagos analizė parodė, kad vaistų poveikis šiuo laikotarpiu daugiausia būdingas bendru toksiniu poveikiu. Taip pat įrodyta, kad nemažai medžiagų šiuo laikotarpiu yra aktyvūs teratogenai (ciklofosfamidas, estrogenai);
2. 4–9 nėštumo savaitės (organogenezės laikotarpis) laikomos kritiškiausiu laikotarpiu apsigimimams žmonėms atsirasti. Šiuo laikotarpiu intensyviai dalijasi gemalo ląstelės, jos migruoja ir diferencijuojasi į įvairius organus. Iki 56-osios nėštumo dienos (10 savaičių) susiformuoja pagrindiniai organai ir sistemos, išskyrus nervų, lytinius ir jutimo organus, kurių histogenezė tęsiasi iki 150 dienų. Šiuo laikotarpiu beveik visi vaistai iš motinos kraujo pernešami į embrioną, o jų koncentracija motinos ir vaisiaus kraujyje yra beveik vienoda. Tuo pačiu metu vaisiaus ląstelių struktūros yra jautresnės vaistų veikimui nei motinos kūno ląstelės, dėl to gali sutrikti normali morfogenezė ir susidaryti įgimtos anomalijos;
3. Vaisiaus laikotarpis, kurio pradžioje jau įvyko pagrindinių organų diferenciacija, pasižymi vaisiaus histogeneze ir augimu. Šiuo laikotarpiu jau vyksta vaistų biotransformacija motinos-placentos-vaisiaus sistemoje. Susiformavusi placenta pradeda atlikti barjerinę funkciją, dėl kurios vaisto koncentracija vaisiuje paprastai būna mažesnė nei motinos organizme. Neigiamas vaistų poveikis šiuo laikotarpiu paprastai nesukelia didelių struktūrinių ar specifinių vystymosi anomalijų ir pasižymi vaisiaus augimo sulėtėjimu. Tuo pačiu metu išlieka jų galimas poveikis nervų sistemos, klausos, regos organų, reprodukcinės sistemos, ypač moters, taip pat vaisiuje besiformuojančių medžiagų apykaitos ir funkcinių sistemų vystymuisi. Taigi, naujagimiams, kurių motinos antrąjį ir net trečiąjį nėštumo trimestrus vartojo kumarino darinį varfariną, stebima regos nervų atrofija, kurtumas, hidrocefalija ir protinis atsilikimas. Tuo pačiu laikotarpiu susidaro aukščiau aprašytas „elgesio“ teratogenezės reiškinys, kuris akivaizdžiai susijęs su smegenų audinių metabolinių procesų smulkiosios diferenciacijos ir neuronų funkcinių jungčių sutrikimu veikiant lytiniams steroidiniams hormonams.

Be veikimo trukmės, vaisto teratogenezei didelę reikšmę turi vaisto dozė, organizmo rūšiai būdingas jautrumas vaisto veikimui ir paveldimas individo jautrumas konkretaus vaisto veikimui. Taigi, talidomido tragedija daugiausia įvyko dėl to, kad šio vaisto poveikis buvo eksperimentiškai tirtas su žiurkėmis, žiurkėnais ir šunimis, kurie, kaip vėliau paaiškėjo, skirtingai nei žmonės, nėra jautrūs talidomido veikimui. Tuo pačiu metu pelių vaisiai pasirodė esantys jautrūs acetilsalicilo rūgšties veikimui ir labai jautrūs gliukokortikosteroidams. Pastarieji, vartojami ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu žmonėms, sukelia gomurio nesuaugimą ne daugiau kaip 1% atvejų. Svarbu įvertinti tam tikrų vaistų klasių vartojimo nėštumo metu rizikos laipsnį. Remiantis JAV Maisto ir vaistų administracijos (FDA) rekomendacijomis, visi vaistai skirstomi į penkias grupes, priklausomai nuo rizikos laipsnio ir neigiamo, pirmiausia teratogeninio, poveikio vaisiui lygio.

1. X kategorija – vaistai, kurių teratogeninis poveikis įrodytas eksperimentiškai ir kliniškai. Jų vartojimo nėštumo metu rizika viršija galimą naudą, todėl nėščioms moterims jie griežtai draudžiami.
2. D kategorija – vaistai, kurių teratogeninis ar kitoks neigiamas poveikis vaisiui nustatytas. Jų vartojimas nėštumo metu yra susijęs su rizika, tačiau ji yra mažesnė už laukiamą naudą.
3. C kategorija – vaistai, kurių teratogeninis arba embriotoksinis poveikis nustatytas eksperimentiškai, tačiau klinikiniai tyrimai nebuvo atlikti. Vartojimo nauda yra didesnė už riziką.
4. B kategorija – vaistai, kurių teratogeninis poveikis nebuvo nustatytas eksperimentų metu ir kurių embriotoksinis poveikis nebuvo nustatytas vaikams, kurių motinos vartojo šį vaistą.
5. A kategorija: Eksperimentiniai ir kontroliuojami klinikiniai tyrimai neparodė jokio neigiamo vaisto poveikio vaisiui.

Vaistai, absoliučiai draudžiami nėštumo metu (X kategorija)

Vaistai	Pasekmės vaisiui
Aminopterinas	Daugybinės anomalijos, pogimdyvinis augimo sulėtėjimas, veido anomalijos, vaisiaus žūtis
Androgenai	Moteriškos lyties vaisiaus maskulinizacija, galūnių sutrumpėjimas, trachėjos, stemplės anomalijos, širdies ir kraujagyslių sistemos defektai
Dietilstilbestrolis	Makšties adenokarcinoma, gimdos kaklelio patologija, varpos ir sėklidžių patologija
Streptomicinas	Kurtumas
Dieulfiramas	Spontaniniai abortai, galūnių nesuaugimas, šleivapėdystė
Ergotaminas	Spontaniniai abortai, CNS dirginimo simptomai
Estrogenai	Įgimtos širdies ydos, vyriškos lyties vaisiaus feminizacija, kraujagyslių anomalijos
Įkvepiamųjų anestetikų	Spontaniniai abortai, apsigimimai
Jodidai, jodas 131	Struma, hipotirozė, kretinizmas
Chininas	Protinis atsilikimas, ototoksiškumas, įgimta glaukoma, šlapimo ir reprodukcinės sistemos sutrikimai, vaisiaus mirtis
Talidomidas	Galūnių defektai, širdies, inkstų ir virškinimo trakto sutrikimai
Trimetadionas	Būdingas veidas (Y formos antakiai, epikantas, neišsivysčiusios ir žemai išdėstytos ausys, reti dantys, nesuaugęs gomurys, žemai išdėstytos akys), širdies, stemplės, trachėjos anomalijos, protinis atsilikimas
Sintetiniai retinoidai (izotretinoinas, etretinatas)	Galūnių, kaukolės veido dalies anomalijos, širdies defektai, centrinės nervų sistemos (hidrocefalija, kurtumas), šlapimo ir reprodukcinės sistemos, ausų neišsivystymas. Protinis atsilikimas (>50%).
Raloksifenas	Reprodukcinės sistemos vystymosi sutrikimai
Progestinai (19-norsteroidai)	Moteriškos lyties vaisiaus maskulinizacija, klitorio padidėjimas, juosmens-kryžkaulio susiliejimas

Vaistai, susiję su didele rizika nėštumo metu (B kategorija)

Vaistai	Pasekmės vaisiui ir naujagimiui
Antibiotikai Tetraciklinai (doksiciklinas, demeklopiklinas, minociklinas) Aminoglikozidai (amikacinas, kanamicinas, neomicinas, netilmicinas, tobramicinas) Fluorchinolonai Chloramfenikolis (chloramfenikolis)	Saugu vartoti pirmąsias 18 nėštumo savaičių. Vėlesniais etapais sukelia dantų spalvos pakitimą (rudą atspalvį), dantų emalio hipoplaziją ir sutrikusį kaulų augimą. Įgimtas kurtumas, nefrotoksinis poveikis. Pažeidžia kremzlės audinį (chondrotoksinis poveikis). Naujagimių laikotarpiu – agranulocitozę, aplazinę anemiją ir pilkojo sindromą.
Nitrofurintoinas	Hemolizė, dantų pageltimas, hiperbilirubinemija naujagimių laikotarpiu
Antivirusiniai vaistai Gancikloviras Ribavirinas Zalcitabinas	Eksperimentų metu jis pasižymi teratogeniniu ir embriotoksiniu poveikiu. Jis pasižymi teratogeniniu ir (arba) embrioletaliniu poveikiu beveik visoms gyvūnų rūšims. Teratogeninis poveikis aprašytas dviem gyvūnų rūšims.
Priešgrybeliniai vaistai Griseofulvinas Flukonazolas	Artropatijos. Vienkartinė 150 mg dozė neturi neigiamo poveikio nėštumo eigai. Reguliarus 400–800 mg per parą vartojimas sukelia gimdos apsigimimus.
Antiparazitiniai vaistai Albendazolas	Eksperimentuose su kai kuriomis gyvūnų rūšimis buvo užregistruotas teratogeninis poveikis.
Antidepresantai Ličio karbonatas Tricikliniai MAO inhibitoriai	Įgimti širdies defektai (1:150), ypač Ebšteino anomalija, širdies aritmijos, struma, CNS slopinimas, arterinė hipotenzija, naujagimių cianozė. Kvėpavimo sutrikimai, tachikardija, šlapimo susilaikymas, naujagimių distreso sindromas. Uždelstas vaisiaus ir naujagimio vystymasis, elgesio sutrikimai.
Kumarino dariniai	Varfarino (kumarino) embriopatija, pasireiškianti nosies hipoplazija, choanaline atrezija, chondrodisplazija, aklumu, kurtumu, hidrocefalija, makrocefalija, protiniu atsilikimu.
Indometacinas	Priešlaikinis arterinio latako užsidarymas, plaučių hipertenzija, ilgai vartojant – augimo sulėtėjimas, sutrikusi širdies ir plaučių adaptacija (pavojingesnė trečiąjį nėštumo trimestrą)
Antikonvulsantai Fenitoinas (difeninas) Valproinė rūgštis Fenobarbitalis	Hidantoino vaisiaus sindromas (išsiplėtęs plokščias ir žemai esantis nosies tiltelis, trumpa nosis, ptozė, hipertelorizmas, viršutinio žandikaulio hipoplazija, didelė burna, atsikišusios lūpos, viršutinės lūpos nesuaugimas ir kt.); spina bifida, gomurys, dažnai papildomos nedidelės anomalijos – hemangiomos, kirkšnies išvarža, tiesiųjų pilvo raumenų divergencija, telangiektazijos, hipertelorizmas, prieširdžių deformacija, vystymosi sulėtėjimas. CNS slopinimas, klausos praradimas, anemija, tremoras, abstinencijos sindromas, arterinė hipertenzija.
AKF inhibitoriai	Oligohidramnionas, hipotrofija, galūnių kontraktūros, kaukolės veido dalies deformacija, plaučių hipoplazija, kartais prenatalinė mirtis (pavojingesnė antroje nėštumo pusėje)
Rezerpinas	Nosies gleivinės hiperemija, hipotermija, bradikardija, CNS depresija, letargija
Chlorokvinas	Nervų sutrikimai, klausos, pusiausvyros, regėjimo sutrikimai
Priešvėžiniai vaistai	Daugybiniai deformacijos, užšalęs nėštumas, vaisiaus intrauterininis augimo sulėtėjimas
Antitiroidiniai vaistai (tiamazolas)	Struma, vidurinės galvos odos dalies išopėjimas
Hipofizės hormonų inhibitoriai Danazolas Gesterinonas	Vartojant po 8 savaičių nuo apvaisinimo momento, jis gali sukelti moteriškos lyties vaisiaus virilizaciją. Tai gali sukelti moteriškos lyties vaisiaus maskulinizaciją.
Benzodiazepino dariniai (diazepamas, klozepidas)	Depresija, mieguistumas naujagimių laikotarpiu (dėl labai lėtos eliminacijos), retai - vaisiaus alkoholio sindromą primenantys apsigimimai, įgimti širdies ir kraujagyslių defektai (neįrodyta).
Vitaminas D didelėmis dozėmis	Organų kalcifikacija
Penicilaminas	Galimi jungiamojo audinio vystymosi defektai – vystymosi sulėtėjimas, odos patologija, varikozinės venos, venų trapumas, išvaržos.

Apibendrinant reikėtų pažymėti, kad nepaisant 40 metų, praėjusių nuo pirmojo vaistų sukeltos teratogenezės atvejų aprašymo, šios problemos tyrimas vis dar iš esmės yra medžiagos kaupimo ir pirminio suvokimo etape, ir tai lemia daugelis priežasčių. Sistemingai vartojamas tik santykinai nedidelis vaistų sąrašas, kurių vartojimą pacientui ne visada galima nutraukti dėl nėštumo (priešepilepsiniai, prieštuberkulioziniai, raminamieji vaistai nuo psichikos ligų, geriamieji hipoglikeminiai vaistai nuo diabeto, antikoaguliantai po širdies vožtuvo pakeitimo ir kt.). Būtent tokių vaistų šalutinis poveikis vaisiui yra išsamiausiai ištirtas. Kiekvienais metais į medicinos praktiką įtraukiama daug naujų vaistų, dažnai turinčių iš esmės naują cheminę struktūrą, ir nors jų galimas teratogeninis poveikis tiriamas pagal tarptautines taisykles, yra rūšių skirtumų, kurie neleidžia ikiklinikinių ar klinikinių tyrimų stadijoje visapusiškai įvertinti vaisto saugumo teratogeninio poveikio požiūriu. Šiuos duomenis galima gauti tik atliekant brangius daugiacentrius farmakoepidemiologinius tyrimus, analizuojant konkretaus vaisto vartojimą daugeliui pacientų. Didelių sunkumų kyla vertinant tolimus narkotikų vartojimo nėštumo metu padarinius, ypač kai kalbama apie jų galimą poveikį žmogaus psichinei būklei ar elgesio reakcijoms, nes jų charakteristikos gali būti ne tik narkotikų vartojimo pasekmė, bet ir nulemtos paveldimų veiksnių, socialinių gyvenimo sąlygų ir žmogaus auklėjimo, taip pat kitų nepalankių (įskaitant cheminius) veiksnių poveikio. Registruojant tam tikrus vaisiaus ar vaiko vystymosi nukrypimus po to, kai nėščia moteris vartojo narkotiką, sunku atskirti, ar tai yra narkotiko rezultatas, ar patogeninio veiksnio, dėl kurio reikėjo vartoti šį vaistą, poveikio vaisiui pasekmė.

Atsižvelgiant į jau sukauptus įvairių specialybių gydytojų kasdienėje veikloje faktus, bus galima optimizuoti ligų gydymą vaistais tiek prieš nėštumą, tiek jo metu ir išvengti vaistų šalutinio poveikio vaisiui rizikos.