Genetinės persileidimo priežastys

Naudojant genetinius tyrimų metodus, atsirado didelių galimybių plėsti idėjas apie savaiminių abortų genezę. Gametų netekimas prasideda ovuliacijos metu. Pasak Weathersbee PS (1980), 10–15 % apvaisintų kiaušialąsčių negalima implantuoti. Pasak Wilcox ir kt. (1988), ikiklinikinių nėštumo praradimų skaičius siekia 22 %. Šie duomenys rodo, kad ikiklinikiniai netekimai yra savotiška natūralios atrankos priemonė, kaip ir sporadiški ankstyvieji nėštumo praradimai. Daugybė tyrimų nustatė didelį chromosomų anomalijų dažnį vaisiui savaiminių abortų metu. Manoma, kad chromosomų anomalijos yra pagrindinė šios patologijos priežastis.

Pasak Boue J. ir kt. (1975), citogenetinių tyrimų metu chromosomų anomalijos buvo nustatytos 50–65 % abortų. Pasak French F. ir Bierman J. (1972), iš 1000 nėštumų, užregistruotų nuo 5 savaitės, 227 baigiasi savaiminiu persileidimu iki 28 savaitės, ir kuo trumpesnis nėštumo laikotarpis, tuo dažnesni persileidimai. Chromosomų anomalijos nustatytos 30,5 % abortų, 49,8 % atvejų nustatyta trisomija, dažniausiai 16 chromosomos trisomija, 23,7 % – X monosomija, o 17,4 % – poliploidija. Manoma, kad ir kitų chromosomų trisomija yra dažna, tačiau jos yra mirtinos labai ankstyvose vystymosi stadijose, dažniau nei klinikinės, ir nėra įtraukiamos į tyrimus. Abortų fenotipas yra labai įvairus – nuo anembrionijos arba „tuščio vaisiaus maišelio“ iki intrauterininės vaisiaus mirties.

Bendras reprodukcinių funkcijų praradimas žmonėms sudaro maždaug 50 % visų apvaisinimo atvejų, o chromosomų ir genų mutacijos vaidina lemiamą vaidmenį nuostolių genezėje.

Esant aukštam pradiniam chromosomų anomalijų embrionų formavimosi lygiui, vyksta natūrali atranka, kuria siekiama pašalinti chromosomų mutacijų nešiotojus. Žmonėms daugiau nei 95% mutacijų pašalinama gimdoje, ir tik nedidelė dalis embrionų ir vaisių su chromosomų aberacijomis išgyvena iki perinatalinio laikotarpio.

Keliuose prospektyviniuose tyrimuose, atliktuose su didelėmis populiacijomis, chromosomų anomalijos nustatytos 1 iš 200 naujagimių. Atlikus išsamesnį tyrimą, šis skaičius dar didesnis, ir tik vienam iš trijų šių anomalijų aptinkama klinikinio tyrimo metu.

Žmogaus chromosomų patologija priklauso ne tik nuo mutacijos proceso intensyvumo, bet ir nuo atrankos efektyvumo. Su amžiumi atranka silpnėja, todėl su vyresniais tėvais dažniau pasitaiko vystymosi anomalijų.

Daugeliu atvejų chromosomų patologija atsiranda dėl de novo mutacijos tėvų, turinčių normalų chromosomų rinkinį, gemalo ląstelėse, dėl mejozinio sutrikimo arba gemalo linijos ląstelėse dėl mitozinio sutrikimo.

Po implantacijos atsirandančios mutacijos mirtinas poveikis lemia embriono vystymosi nutrūkimą, dėl kurio įvyksta persileidimas.

Dėl mirtino mutacijos poveikio žūsta apie 30 % zigotų. Mejozinius sutrikimus gali sukelti daugelis veiksnių, turinčių įtakos vaisiaus kariotipui: infekcija, radiacija, cheminiai pavojai, vaistai, hormonų disbalansas, gametų senėjimas, mejozę ir mitozę kontroliuojančių genų defektai ir kt.

Esant chromosominėms įprastinio persileidimo priežastims, dažniau nei tarp sporadinių savaiminių pertraukimų, nustatomos tokios chromosomų pertvarkymų formos, kurios neatsiranda de novo, o yra paveldimos iš tėvų, t. y. gali būti nulemtos genetinių sutrikimų.

Moterims, turinčioms įprastą persileidimą, reikšmingi struktūriniai kariotipo sutrikimai pasireiškia 10 kartų dažniau nei populiacijoje ir sudaro 2,4%.

Dažniausios chromosomų anomalijos yra trisomija, monosomija, triploidija ir tetraploidija. Triploidiją ir tetraploidiją (poliploidiją) dažniausiai sukelia apvaisinimas dviem ar daugiau spermatozoidų arba poliarinių kūnelių išstūmimo sutrikimas mejozės metu. Embrionas turi papildomą haploidinį chromosomų rinkinį (69 XXY, 69 XYY ir kt.). Poliploidija yra didelė patologija, dažniausiai pasibaigianti nėštumo nutraukimu.

Trisomija arba monosomija yra chromosomų neatsiskyrimo gametogenezės metu pasekmė. Esant 45 X0 monosomijai, 98 % nėštumų baigiasi persileidimu ir tik 2 % baigiasi gimdymu, vaikui išsivystant Turnerio sindromui. Ši anomalija beveik visada yra mirtina žmogaus embrionui, o išgyvenimas yra susijęs su mozaicizmu.

Dažniausia citogenetinė pakartotinių abortų priežastis yra chromosomų segmentų reciprokinė translokacija. Aberantinių chromosomų nešiotojos (heterozigotos translokacijai, inversijai, mozaikai) yra fenotipiškai normalios, tačiau jų reprodukcinis pajėgumas yra sumažėjęs. Dažniausias chromosomų aberacijos tipas yra translokacija – chromosomų struktūriniai pokyčiai, kurių metu chromosomų segmentas įtraukiamas į kitą tos pačios chromosomos vietą arba perkeliamas į kitą chromosomą, arba įvyksta segmentų apsikeitimas tarp homologiškų arba nehomologiškų chromosomų (subalansuota translokacija). Translokacijos dažnis sutuoktiniams, patyrusiems persileidimą, yra 2–10 %, t. y. žymiai didesnis nei populiacijoje – 0,2 %.

Subalansuotos translokacijos gali būti perduodamos iš kartos į kartą fenotipiškai normalių nešiotojų, prisidedant prie savaiminių abortų, nevaisingumo ar vaikų su raidos anomalijomis gimimo.

Jei anamnezėje yra 2 savaiminiai persileidimai, 7 % susituokusių porų turi chromosomų, struktūrinių pokyčių. Dažniausiai pasitaiko abipusė translokacija – kai vienos chromosomos segmentas pasikeičia vieta su nehomologinės chromosomos segmentu. Dėl mejozės gametoje gali būti nesubalansuotas chromosomų skaičius (duplikacija arba trūkumas), dėl šio disbalanso įvyksta persileidimas arba gimsta vaisius su vystymosi anomalijomis. Nėštumo persileidimo rizika priklauso nuo chromosomos specifiškumo, translokacijos vietos dydžio, tėvų su translokacija lyties ir kt. Pasak Gardner R. ir kt. (1996), jei toks disbalansas yra vienam iš tėvų, persileidimo tikimybė kito nėštumo metu yra 25–50 %.

Pagrindinė įprastų abortų priežastis yra abipusė translokacija, o jai atpažinti reikalinga chromosomų segmentų analizė. Ištyrus 819 šeimų, kuriose buvo įprastų abortų, narių, buvo nustatytos 83 chromosomų anomalijos, iš kurių dažniausios buvo Robertsono translokacijos (23), abipusės translokacijos (27), pericentrinės inversijos (3) ir mozaikinės lytinės chromosomos (10).

Be translokacijų, susituokusioms poroms aptinkamas dar vienas chromosomų anomalijų tipas – inversijos. Inversija yra intrachromosominis struktūrinis pertvarkymas, lydimas chromosomos arba chromotido segmento apsivertimo 180° kampu. Dažniausia inversija yra 9-oji chromosoma. Nėra visuotinai priimto požiūrio į inversijų reikšmę nėštumo nutraukimui. Kai kurie tyrėjai tai laiko normaliu variantu.

Susituokusioms poroms, turinčioms reprodukcinės sistemos sutrikimų, nustatomi tokie sutrikimai kaip „mozaikizmas“ arba „nedideli“ chromosomų morfologijos pokyčiai, arba net „chromosomų variantai“. Šiuo metu jas vienija „polimorfizmo“ sąvoka. Karetnikova N. A. (1980) parodė, kad sutuoktiniams, turintiems įprastų persileidimų, chromosomų variantų dažnis yra vidutiniškai 21,7 %, t. y. žymiai didesnis nei populiacijoje. Nebūtina, kad kariotipo anomalijos visada apimtų ryškius pažeidimus. Heterochromatino C variantų, akrocentrinių chromosomų trumpųjų atšakų, antrinių susiaurėjimų 1, 9, 16 chromosomose, akrocentrinių chromosomų S palydovinių sričių ir h palydovinių siūlų, Y chromosomos dydžio buvimas tėvams prisideda prie padidėjusios chromosomų pertvarkymų rizikos, dėl kurios padidėja reprodukcinių sutrikimų ir vystymosi anomalijų dažnis.

Nėra sutarimo dėl chromosomų polimorfizmo reikšmės reprodukciniams nuostoliams, tačiau išsamesnis asmenų, turinčių „chromosomų variantų“, tyrimas parodė, kad persileidimų, negyvagimių ir vaikų su raidos anomalijomis gimimo dažnis yra daug didesnis nei populiacijoje. Kaip parodė mūsų tyrimai, ypač daug sutuoktinių su „kariotipų variantais“ yra ankstyvojo nėštumo persileidimuose.

Perduodant iš fenotipiškai normalių, genetiškai subalansuotų nešiotojų, chromosomų variantai pasitaiko gana retai, tačiau neišvengiamai sukelia chromosomų pertvarkymus jų gametogenezėje, dėl ko sutrinka genetinis embriono disbalansas ir padidėja nenormalių palikuonių rizika. Nedideli chromosomų variantai turėtų būti laikomi chromosomų apkrova, galinčia lemti persileidimą.

Matyt, iššifravus žmogaus genomą bus galima nustatyti tokių nedidelių kariotipo sutrikimų formų reikšmę žmonėms.

Jei sutuoktiniai yra patyrę daugiau nei 2 savaiminius abortus, būtina medicininė genetinė konsultacija, kuri apima genealoginį tyrimą, atsižvelgiant į abiejų sutuoktinių šeimos istoriją, įtraukiant į šią analizę ne tik persileidimus, bet ir visus negyvagimių, intrauterininio augimo sulėtėjimo, įgimtų anomalijų, protinio atsilikimo, nevaisingumo atvejus.

Antra, būtina atlikti sutuoktinių citogenetinius tyrimus ir konsultuoti, įskaitant:

1. Sutuoktinių rastų duomenų paaiškinimas (genealogija + citogenetika);
2. Vėlesnių persileidimų ar vaiko su raidos sutrikimais gimimo rizikos laipsnio įvertinimas;
3. Prenatalinės diagnostikos poreikio paaiškinimas vėlesnių nėštumų metu; kiaušinėlio ar spermos paaukojimo galimybė, jei sutuoktiniams nustatoma rimta patologija; tikimybė neturėti vaiko šioje šeimoje ir kt.

Trečia, jei įmanoma, atlikti abortų, visų negyvagimių ir naujagimių mirtingumo atvejų citogenetinius tyrimus.

Tikriausiai, kol žmogaus genomas nebus iki galo iššifruotas, sunku įsivaizduoti, ką genomui duoda chromosomų rankų sutrumpėjimas ar pailgėjimas. Tačiau mejozės procese, kai chromosomos išsiskiria, ir vėliau, formuojantis naujo žmogaus genomui, šie maži, neaiškūs pokyčiai gali atlikti savo nepalankų vaidmenį. Mes nepastebėjome tokio didelio kariotipo anomalijų procento, net ir normos „varianto“ pavidalu, pacientėms, kurioms vėlyvieji persileidimai įvyko.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]