Antifosfolipidinis sindromas - Gydymas

Pasaulio literatūroje aprašytos šios pagrindinės antifosfolipidinio sindromo gydymo vaistais kryptys:

• gliukokortikoidai kartu su antikoaguliantais ir antitrombocitiniais vaistais;
• gliukokortikoidų vartojimas kartu su acetilsalicilo rūgštimi;
• hemostazės sistemos korekcija antikoaguliantais ir antitrombocitiniais vaistais;
• monoterapija acetilsalicilo rūgštimi;
• natrio heparino monoterapija;
• Didelės intraveninės imunoglobulinų dozės.

Kai kurių tyrėjų teigimu, prednizolono vartojimas kartu su acetilsalicilo rūgštimi pagerina nėštumo rezultatus pacientams, sergantiems antifosfolipidiniu sindromu. Kiti autoriai nurodo daugybę gliukokortikoidų terapijos komplikacijų – steroidines opas, gestacinį diabetą, osteoporozę ir kt. Reikėtų pažymėti, kad minėti šalutiniai poveikiai pastebimi vartojant dideles prednizolono dozes – iki 60 mg/parą.

F. Cowchocko (1992 m.) atliktas tyrimas parodė mažų acetilsalicilo rūgšties dozių terapijos veiksmingumą kartu su natrio heparinu vienoje grupėje ir prednizolonu (40 mg/d.) kitoje grupėje. Gyvybingų kūdikių gimimų procentas buvo maždaug toks pat – apie 75 %, tačiau prednizoloną vartojusioje grupėje pastebėta daugiau komplikacijų.

Nustatyta, kad terapija antikoaguliantais ir antitrombocitiniais vaistais kartu (natrio heparinu 10 000 TV/d. dozė + acetilsalicilo rūgštimi 75 mg/d. dozė) yra veiksmingesnė nei monoterapija acetilsalicilo rūgštimi – atitinkamai 71 ir 42 % gyvybingų gimdymų.

Be terapijos gyvybingų vaikų gimimas stebimas tik 6% atvejų.

Pastaraisiais metais užsienio autoriai bandė suskirstyti pacientus, sergančius antifosfolipidiniu sindromu, į grupes, remdamiesi anamnezės duomenimis, o vėliau paskirti gydymo režimus.

Taigi, moterims, sergančioms klasikiniu antifosfolipidiniu sindromu, kurioms anksčiau buvo trombozės, nuo ankstyvųjų nėštumo stadijų (nuo kiaušialąstės vizualizacijos momento) būtina skirti heparino terapiją, kontroliuojant krešėjimo tyrimus, taip pat acetilsalicilo rūgštį (81–100 mg/d.) – kombinuotą vaistą, kurio sudėtyje yra kalcio ir cholekalciferolio.

Esant preeklampsijos istorijai, be antikoaguliantų ir antitrombocitinių vaistų, į veną skiriami imunoglobulinai po 400 mg/kg 5 dienas per mėnesį (šis metodas mūsų šalyje netaikomas).

Vaisiaus netekimo atveju, kai anamnezėje nėra kraujagyslių trombozės, taikomas mažas palaikomąsias antikoaguliantų ir antitrombocitinių vaistų dozes (acetilsalicilo rūgštis iki 100 mg per parą, natrio heparinas 10 000 TV per parą, mažos molekulinės masės heparinai profilaktinėmis dozėmis).

ACL kraujotaka net ir esant dideliems titrams be trombozės ar persileidimo anamnezės nereikalauja vaistų terapijos; nurodomas tik stebėjimas.

Sukurta ir taikoma pacientų, sergančių antifosfolipidiniu sindromu, gydymo schema.

• Maža gliukokortikoidų dozė – 5–15 mg per parą prednizolono.
• Hemostazės sutrikimų korekcija antikoaguliantais ir antitrombocitiniais vaistais.
• Placentos nepakankamumo prevencija.
• Virusinės infekcijos reaktyvacijos prevencija II tipo herpes simplex viruso ir citomegaloviruso nešiotojams.
• Placentos nepakankamumo gydymas.
• Terapinė plazmaferezė pagal indikacijas.

Šiuo metu didelių gliukokortikoidų dozių (40–60 mg/d.) vartojimas laikomas nepagrįstu dėl didelės šalutinio poveikio rizikos. Gliukokortikoidų terapiją taikome mažomis ir vidutinėmis dozėmis (5–15 mg prednizolono perskaičiavimu) viso nėštumo metu ir 10–15 dienų po gimdymo, vėliau palaipsniui nutraukiant gydymą.

Ypatingas dėmesys turėtų būti skiriamas hemostazės kraujagyslių-trombocitų, mikrocirkuliacijos sutrikimų korekcijai. Esant trombocitų hiperfunkcijai, patogenetiškai labiausiai pagrįstas yra dipiridamolio vartojimas (75–150 mg per parą). Vaistas gerina gimdos ir placentos kraujotaką, atkartoja morfofunkcinius placentos sutrikimus. Be to, dipiridamolis yra vienas iš nedaugelio antitrombocitinių vaistų, kuriuos leidžiama vartoti ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu. Hemostazės parametrų stebėjimas atliekamas kartą per 2 savaites, gydymo parinkimo metu – pagal indikacijas.

Kaip alternatyva, priimtina vartoti acetilsalicilo rūgštį (81–100 mg per parą).

Tais atvejais, kai patologinis trombocitų aktyvumas derinamas su hiperkoaguliacija plazmoje ir intravaskulinės kraujo krešėjimo žymenų atsiradimu, patogeniškai pateisinamas ankstyvas mažų natrio heparino dozių (5000 V 2–3 kartus per dieną po oda) vartojimas. Heparino terapijos trukmė lemia hemostazės sutrikimų sunkumą. Mažų acetilsalicilo rūgšties dozių (81–100 mg/d.) vartojimas padeda sustiprinti heparino poveikį ir užkirsti kelią hiperkoaguliacijai. Mažos molekulinės masės heparinų vartojimas išlieka vienu iš pagrindinių antifosfolipidinio sindromo patogenetinio gydymo metodų.

Vartojant mažos molekulinės masės heparinus, tokia sunki komplikacija kaip heparino sukelta trombocitopenija, susijusi su imuniniu atsaku į trombocitų heparino-antiheparino faktoriaus komplekso susidarymą, išsivysto daug rečiau.

Mažos molekulinės masės heparinai net ir ilgai vartojant rečiau sukelia osteoporozę, todėl jų vartojimas nėštumo metu yra saugesnis ir labiau pagrįstas.

Osteoporozės profilaktikai skiriami kalcio preparatai – 1500 mg/d. kalcio karbonato kartu su cholekalciferoliu.

Mažos molekulinės masės heparinai rečiau sukelia hemoragines komplikacijas nei natrio heparinas, ir šios komplikacijos yra mažiau pavojingos. Infiltracija ir skausmas, hematomos, būdingos natrio heparino injekcijoms, vartojant mažos molekulinės masės heparinus yra žymiai mažiau ryškios, todėl pacientai juos geriau toleruoja, o tai leidžia ilgai vartoti vaistus.

Skirtingai nuo įprasto natrio heparino, mažos molekulinės masės heparinai, kaip taisyklė, neskatina ir nepadidina trombocitų agregacijos, o priešingai, ją silpnina, todėl jų vartojimas trombozės profilaktikai yra geresnis.

Mažos molekulinės masės heparinai išlaikė teigiamas natrio heparino savybes. Labai svarbu, kad jie neprasiskverbtų pro placentos barjerą ir galėtų būti naudojami nėščiųjų profilaktikai ir gydymui be jokių neigiamų pasekmių vaisiui ir naujagimiui.

Pagrindiniai vaistai, vartojami akušerijos praktikoje, yra natrio enoksaparinas, natrio dalteparinas ir kalcio nadroparinas. Terapiniais tikslais pateisinama vaistų vartoti 2 kartus per dieną, nes jų pusinės eliminacijos laikas yra iki 4 valandų, tačiau vaistų poveikis trunka iki 24 valandų. Mažos molekulinės masės heparinų vartojimas mažomis dozėmis nereikalauja tokios griežtos hemostazės kontrolės, kaip vartojant natrio hepariną. Vaistų dozės:

• enoksaparino natrio druska – profilaktinė dozė 20–40 mg vieną kartą per parą, terapinė – 1 mg/kg kūno svorio (paros dozė paskirstoma į 1 arba 2 poodines injekcijas);
• dalteparino natrio druska – 2500–5000 TV 1–2 kartus per dieną arba 50 TV/kg kūno svorio;
• Nadroparino kalcis – 0,3–0,6 ml (2850–5700 TV) 1–2 kartus per dieną, terapinė dozė yra 0,01 ml (95 TV) / kg 2 kartus per dieną. Tačiau kombinuotas gydymas gliukokortikoidais, imunoglobulinais, antikoaguliantais ir antitrombocitiniais vaistais ne visada duoda norimą rezultatą dėl galimo vaisto netoleravimo, nepakankamo vartojamų dozių veiksmingumo, taip pat dėl šalutinio poveikio atsiradimo. Be to, yra pacientų, atsparių vaistų terapijai, kategorija.

Plazmaferezė turi keletą specifinių poveikių. Ji skatina detoksikaciją, kraujo reologinių savybių korekciją, imunokorekciją ir padidina jautrumą endogeninėms ir vaistinėms medžiagoms. Tai sudaro prielaidas ją taikyti pacientams, sergantiems antifosfolipidiniu sindromu.

Plazmaferezės naudojimas ne nėštumo metu leidžia sumažinti autoimuninio proceso aktyvumą, normalizuoti hemostazės sutrikimus prieš nėštumo laikotarpį, nes nėštumas tampa kritiniu momentu antifosfolipidinio sindromo eigai dėl šių pacientų hiperkoaguliacijos.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Indikacijos plazmaferezei nėštumo metu

• didelis autoimuninio proceso aktyvumas;
• hiperkoaguliacija kaip lėtinio išsklaidytos intravaskulinės koaguliacijos sindromo pasireiškimas, kuris neatitinka gestacinio amžiaus ir negali būti koreguojamas vaistais;
• alerginės reakcijos į antikoaguliantų ir antitrombocitinių vaistų vartojimą;
• bakterinės-virusinės infekcijos (chorionamnionito) aktyvacija nėštumo metu, reaguojant į vartojamus gliukokortikoidus;
• lėtinio gastrito ir (arba) skrandžio opos, dvylikapirštės žarnos opos paūmėjimas, dėl kurio reikia sumažinti gliukokortikoidų dozes arba nutraukti imunosupresinį gydymą.

Plazmaferezės technika apima 30 % cirkuliuojančios plazmos tūrio, t. y. 600–900 ml, ekstrakciją per vieną seansą. Plazmos pakeitimas atliekamas koloidiniais ir kristaloidiniais tirpalais. Pašalintos plazmos tūrio ir plazmą pakeičiančių tirpalų tūrio santykis yra 1:1 ne nėštumo metu ir 1:1,2 nėštumo metu, naudojant 100 ml 10 % albumino tirpalo. Plazmaferezė tapo veiksmingu antifosfolipidinio sindromo gydymo metodu ir gali būti vartojama kartu su kitais vaistais.

Kai kuriais atvejais, ypač viruso nešiotojams, ilgalaikis gliukokortikoidų vartojimas gali sukelti chorionamnionitą, kuris neigiamai veikia nėštumo eigą ir sukelia vaisiaus infekciją. Siekiant išvengti lėtinės infekcijos suaktyvėjimo, normalus žmogaus imunoglobulinas lašinamas į veną po 25 ml kas antrą dieną tris kartus per kiekvieną nėštumo trimestrą arba 10 % imunoglobulino (γ-globulino) tirpalas po 5 g kas 1–2 dienas, 2 kartus per kursą.

Pacienčių, sergančių antifosfolipidiniu sindromu, apžiūra ir vaistų paruošimas turėtų būti atliekami prieš nėštumą. Apžiūra pradedama nuo anamnezės surinkimo, atkreipiant dėmesį į persileidimus skirtingais nėštumo etapais, gestozės vystymąsi, vaisiaus hipotrofiją, placentos nepakankamumą, įvairių lokalizacijų trombozę. Kitas etapas – vilkligės antikoagulianto buvimo, LAK nustatymas ir hemostazės kontrolė. Esant teigiamam vilkligės antikoagulianto testo rezultatui ir LAK buvimui, tyrimą reikia kartoti kas 6–8 savaites. Per šį laiką turėtų būti atliekamas lytiškai plintančių infekcijų tyrimas ir gydymas, taip pat išsamus tyrimas, įskaitant hormonų profilį, HSG, ultragarsą, genetinį konsultavimą. Pakartotinai teigiamiems vilkligės antikoagulianto testams ir hemostaziogramos parametrų pokyčiams, gydymą reikia pradėti ne nėštumo metu. Terapija parenkama individualiai, atsižvelgiant į autoimuninio proceso aktyvumą, ir apima antitrombocitinius vaistus, antikoaguliantus, gliukokortikoidus ir, jei reikia, terapinę plazmaferezę ne nėštumo metu.

Indikacijos konsultacijai su kitais specialistais

Akušeriai-ginekologai kartu su kraujagyslių chirurgais gydo pacientus, kuriems anksčiau buvo trombozė. Ištikus venų trombozei po gimdymo, kartu su kraujagyslių chirurgu sprendžiamas tiesioginių antikoaguliantų (natrio heparino) pakeitimo netiesioginiais (vitamino K antagonistu – varfarinu) klausimas ir antitrombozinio gydymo trukmė. Esant smegenų kraujagyslių trombozei, kepenų nepakankamumui (kepenų venų trombozei – Budd-Chiari sindromui), mezenterinių kraujagyslių trombozei (žarnyno nekrozei, peritonitui), nefroziniam sindromui, inkstų nepakankamumui, tinklainės arterijų trombozei, būtinos neurologo, hepatologo, nefrologo, chirurgo, reumatologo, oftalmologo ir kt. konsultacijos.

Antifosfolipidinio sindromo chirurginis gydymas

Chirurginio gydymo poreikis iškyla trombozės atveju nėštumo metu ir pogimdyminiu laikotarpiu. Chirurginio gydymo, įskaitant kava filtro įrengimą plaučių embolijos prevencijai, poreikio klausimas sprendžiamas kartu su kraujagyslių chirurgais.

Nėštumo valdymas

• Nuo ankstyvųjų nėštumo stadijų stebimas autoimuninio proceso aktyvumas, įskaitant vilkligės antikoagulianto, antifosfolipidinių antikūnų, antikardiolipininių antikūnų nustatymą ir hemostazės kontrolę, individualiai parenkant antikoaguliantų, antitrombocitinių ir gliukokortikoidų vaistų dozes.
• Atliekant antikoaguliantų terapiją, per pirmąsias 3 savaites, siekiant laiku diagnozuoti trombocitopeniją, reikalingas savaitinis klinikinis kraujo tyrimas su trombocitų skaičiumi, o vėliau – bent kartą per 2 savaites.
• Ultragarsinė fetometrija atliekama vaisiaus augimo ir vystymosi greičiui stebėti; nuo 16 nėštumo savaičių fetometrija atliekama 3–4 savaičių intervalais, siekiant stebėti vaisiaus augimo greitį ir amniono skysčių kiekį.
• Antrąjį nėštumo trimestrą atliekami lytiškai plintančių infekcijų tyrimai ir gydymas, stebima gimdos kaklelio būklė.
• Antruoju ir trečiuoju trimestrais tiriamos kepenų ir inkstų funkcijos: įvertinamas proteinurijos buvimas, kreatinino kiekis, šlapalas, fermentai - alanino aminotransferazė, aspartato aminotransferazė.
• Ultragarsinis Doplerografija naudojamas laiku diagnozuoti ir gydyti placentos nepakankamumo apraiškas, taip pat įvertinti gydymo veiksmingumą.
• KTG nuo 33–34 nėštumo savaitės naudojama vaisiaus būklei įvertinti ir gimdymo laikui bei būdui parinkti.
• Gimdymo metu būtina atidžiai stebėti širdies veiklą dėl lėtinės įvairaus sunkumo intrauterininės vaisiaus hipoksijos ir galimybės išsivystyti ūminei intrauterininei vaisiaus hipoksijai jos fone, taip pat dėl padidėjusios normaliai esančios placentos atsiskyrimo rizikos.
• Gimdančių motinų būklė stebima, nes pogimdyminiu laikotarpiu padidėja tromboembolinių komplikacijų rizika. Gliukokortikoidų terapija tęsiama 2 savaites po gimdymo, palaipsniui ją nutraukiant.
• Hemostazės sistema stebima prieš pat gimdymą, gimdymo metu ir 3–5 dieną po gimdymo. Esant sunkiai hiperkoaguliacijai, būtina skirti natrio heparino po 10–15 tūkst. TV/per parą po oda 10 dienų, acetilsalicilo rūgšties iki 100 mg/per parą 1 mėnesį. Pacientams, vartojantiems antitrombocitinius vaistus ir antikoaguliantus, slopinama laktacija. Esant trumpalaikiams hemostazės sistemos pokyčiams, kurie reaguoja į vaistų terapiją, žindymą galima atidėti gydymo laikotarpiu, išlaikant laktaciją.

Pacientų švietimas

Jei pacientei diagnozuojamas antifosfolipidinis sindromas, ją reikia informuoti apie gydymo poreikį nėštumo metu ir vaisiaus stebėjimą. Jei atsiranda kojų kraujagyslių veninės trombozės požymių – paraudimas, patinimas, skausmas palei venas – nedelsdami kreipkitės į gydytoją.

Tolesnis paciento gydymas

Pacientams, sergantiems antifosfolipidiniu sindromu ir turintiems kraujagyslių trombozę, net ir pasibaigus nėštumui, kraujagyslių chirurgas ir reumatologas turi kontroliuoti ir stebėti hemostazę. Antikoaguliantų ir antitrombocitinių vaistų (įskaitant acetilsalicilo rūgštį ir varfariną) vartojimo tikslingumo ir trukmės klausimas sprendžiamas individualiai.