Bipolinis afektinis sutrikimas - gydymas

Bipolinio sutrikimo gydymas daugiausia atliekamas su nuotaikos stabilizatoriais, tokiais kaip ličio jonai, karbamazepinas arba valproinė rūgštis.

Tačiau kartais jie griebiasi palyginti naujų vaistų: olanzapino, risperidono, lamotrigino, gabapentino, kalcio antagonistų. Gydyme išskiriami keli laikotarpiai: „ūminio“ stabilizavimo laikotarpis, kurio metu manijos epizodas sustabdomas, kartais pasitelkiant kelis vaistus; stabilizavimo laikotarpis ir ilgalaikio profilaktinio gydymo laikotarpis, siekiant išvengti naujų epizodų.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ličio preparatai

Litis jau seniai naudojamas medicinoje ir buvo išbandytas su skirtinga sėkme gydant įvairias ligas. XX a. pradžioje litis dažnai buvo įtraukiamas į populiarius nereceptinius vaistus nuo visų ligų. Ličio turintys preparatai buvo rekomenduojami esant įvairioms būklėms – nuo įprasto negalavimo iki visų rūšių „nervų sistemos sutrikimų“. Litis taip pat buvo naudojamas podagrai gydyti, o XX a. 5-ajame dešimtmetyje jis netgi buvo naudojamas kaip druskos pakaitalas. 1949 m. Cade'as sėkmingai panaudojo litį būklei, kurią jis pavadino „psichozine agitacija“, gydyti. Šis atradimas galėjo pakeisti bipolinio sutrikimo, kuris tuo metu praktiškai nebuvo gydomas, gydymą. Tačiau tik 1970 m. FDA patvirtino litį ūminei manijai gydyti. Daugybė dvigubai aklų, placebu kontroliuojamų tyrimų parodė, kad litis yra veiksmingas 70–80 % pacientų, sergančių ūmine manija. Vis dėlto naujausi tyrimai parodė, kad ličio veiksmingumas yra mažesnis, o tai galima paaiškinti didesne pacientų, atsparių terapijai arba sergančių mišria manija, dalimi, kai ličio monoterapija yra mažiau sėkminga. Nepaisant to, ličio išlieka labiausiai ištirtas vaistas iš normotiminių vaistų grupės.

Litis vartojamas bipoliniam afektiniam sutrikimui gydyti ir kaip profilaktinė priemonė. Placebu kontroliuojami tyrimai parodė, kad ilgalaikio gydymo ličio preparatais metu afektinių epizodų skaičius ir intensyvumas sumažėjo maždaug 70 % pacientų. Maždaug 50 % pacientų, kurie staiga nutraukia ličio vartojimą profilaktiniais tikslais, per 5 mėnesius patiria atkrytį. Laipsniškiau nutraukiant ličio vartojimą, atkryčio dažnis sumažėja nuo 94 % (per 5 metus) iki 53 %.

Kai kurios individualios pacientų savybės leidžia numatyti ličio poveikį. Pavyzdžiui, klasikinės („grynosios“) manijos atveju ličio veiksmingumas yra žymiai didesnis nei mišrios ar disforinės manijos atveju. Kita vertus, esant trumpiems (greitiems) ciklams, ličio preparatai yra mažiau veiksmingi. Ličio preparatai pagerina būklę 60 % pacientų, sergančių bipoliniu afektiniu sutrikimu, kuriems nėra trumpų ciklų, ir tik 18–25 % pacientų, kuriems tokie ciklai yra. Kartu vartojamos psichotropinės medžiagos leidžia numatyti mažą ličio veiksmingumą, tačiau jei vaistai anksčiau buvo nesėkmingi, tai nereiškia, kad naujas bandymas juos vartoti bus neveiksmingas.

Nors ličio terapinis indeksas tarp kitų psichotropinių vaistų yra vienas mažiausių, jį sėkmingai vartoja daugelis bipoliniu sutrikimu sergančių pacientų. Terapinė ličio koncentracija plazmoje paprastai yra 0,6–1,2 mEq/l, nors jaunesniems pacientams kartais reikia didesnės koncentracijos, o vyresniems – mažesnės. Dažniausi ličio šalutiniai poveikiai yra troškulys, poliurija, atminties praradimas, tremoras, svorio padidėjimas, mieguistumas, nuovargis ir viduriavimas. Šie šalutiniai poveikiai dažniausiai yra vaisto vartojimo nutraukimo priežastis (mažėjančia dažnio tvarka): atminties praradimas, svorio padidėjimas, tremoras ir koordinacijos praradimas, poliurija, mieguistumas ir nuovargis. Kofeinas gali sustiprinti ličio sukeltą tremorą, apie kurį pacientą reikia informuoti. Tremorą paprastai gerai malšina beta adrenoblokatoriai. Ličio vartojimas gali sukelti virškinimo trakto šalutinį poveikį (pvz., pykinimą ar skystas išmatas) ir paaštrinti psoriazę ar spuogus. Be to, ličio vartojimas dažnai sukelia gerybinę granulocitozę. Gydymo ličiu metu gali sutrikti skydliaukės funkcija, 5 % atvejų išsivysto kliniškai akivaizdi hipotirozė, o 30 % atvejų padidėja TSH kiekis. Padidėjęs antitiroidinių autoantikūnų titras stebimas 15–30 % pacientų. Gydymo ličiu metu taip pat gali išsivystyti hiperparatiroidizmas, tačiau daug rečiau nei hipotireozė.

Litis sumažina vandens reabsorbciją distaliniuose kanalėliuose ir surinkimo latakuose, dėl to sutrinka inkstų koncentracijos funkcija ir išsivysto poliurija. Tai savo ruožtu sukelia polidipsiją ir (jei pacientai geria cukraus turinčius gazuotus gėrimus ar sultis) svorio augimą. Tačiau nėra įtikinamų įrodymų, kad terapinėmis dozėmis vartojamas litis sukelia negrįžtamą inkstų funkcijos sutrikimą.

Ličio poveikis širdžiai sukelia T bangos suplokštėjimą ir inversiją, bradikardiją ir sinusinio mazgo repoliarizacijos periodo pailgėjimą. Kadangi šiuo metu yra kitų normotiminių vaistų, kurie sukelia mažiau šalutinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai, pacientams, sergantiems sinusine bradikardija ar sinusinio mazgo silpnumu, reikėtų susilaikyti nuo ličio preparatų vartojimo arba vartoti juos itin atsargiai.

Be standartinių ličio preparatų (pvz., eskalito, litonato, litotabų), šiuo metu gaminamos kontroliuojamo atpalaidavimo (pvz., eskalitas CR) arba lėto atpalaidavimo (litobido) dozavimo formos. Šių preparatų sudėtyje yra ličio karbonato. Tačiau ličio citratas gaminamas ir sirupo pavidalu (cibalitas S). Šiuo atveju 300 mg ličio karbonato arba 5 ml ličio citrato yra 8 mEq ličio. Išgėrus litis visiškai absorbuojamas, maksimali jo koncentracija plazmoje pasiekiama po 1–1,5 valandos (vartojant standartinį preparatą) arba po 4–4,5 valandos (vartojant kontroliuojamo atpalaidavimo ir lėto atpalaidavimo formas). Litis daugiausia išsiskiria per inkstus. Pusinės eliminacijos periodas yra 18–24 valandos.

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo, išskyrus aspiriną ir sulindaką, gali padidinti ličio koncentraciją plazmoje. Diuretikai ir angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai taip pat gali padidinti ličio koncentraciją serume, padidindami natrio išsiskyrimą per inkstus ir taip sumažindami ličio išsiskyrimą.

Ličio preparatų vartojimas ūminei manijos formai gydyti

Litis vis dar plačiai vartojamas manijai gydyti, tačiau kadangi jo poveikis pasireiškia po 5–10 dienų, dažnai reikalingas papildomas gydymas. Prieš skiriant litį, būtina atlikti EKG, inkstų funkcijos tyrimus ir skydliaukės funkcijos tyrimus. Moterys, kurių reprodukcinė funkcija normali, taip pat turėtų atlikti nėštumo testą, nes litis yra teratogeninis. Ličio terapija paprastai pradedama nuo 600 iki 1200 mg per parą doze, padalyta į kelias dozes. Terapinė ličio koncentracija plazmoje (0,8–1,2 mEq/l) daugumai pacientų pasiekiama vartojant 1200–1800 mg per parą dozę. Ličio koncentracija matuojama kas 4–5 dienas titravimo metu. Sukurta įvairių metodų, kaip nustatyti ličio dozę, reikalingą terapinei serumo koncentracijai pasiekti. Pagal vieną iš jų, ličio koncentracija serume matuojama praėjus 24 valandoms nuo gydymo pradžios, pagal kitą – po 12, 24 ir 36 valandų. Pagal trečiąjį, reikia paimti du kraujo mėginius, šlapimo mėginį praėjus 4 valandoms nuo gydymo pradžios ir įvertinti kreatinino klirensą. Nepaisant metodų įvairovės, daugelis klinikų vis dar parenka dozę empiriškai, atsižvelgdami į terapinį ir šalutinį poveikį. Vaisto koncentracija serume paprastai įvertinama praėjus 12 valandų po paskutinės dozės. Jei paciento būklė išlieka stabili ilgalaikio ličio gydymo fone, ličio koncentracija, taip pat inkstų ir skydliaukės funkcijos paprastai tikrinamos kartą per 6–12 mėnesių. 1 eskalito, litonato, litotabso ir litobido tabletėje yra 300 mg vaisto, vienoje eskalito CR tabletėje – 450 mg; 5 ml skysto vaisto cibalit-S atitinka 300 mg ličio karbonato.

Toksinis ličio poveikis gali pasireikšti esant koncentracijoms, kurios paprastai laikomos terapinėmis, ypač senyvo amžiaus pacientams. Pirmieji intoksikacijos požymiai yra ataksija, plaukiojantis tremoras ir dizartrija. Padidėjusi ličio koncentracija gali sukelti rimtesnių pasekmių: sąmonės pokyčius ar slopinimą, įskaitant komą, fascikuliaciją, mioklonusą; taip pat galima mirtis. Intoksikacijos rizikos veiksniai, prisidedantys prie ličio koncentracijos serume padidėjimo, yra didelės dozės vartojimas, sumažėjęs klirensas (su inkstų pažeidimu, sąveika su kitais vaistais, mažai druskos turinti dieta) ir pasiskirstymo tūrio sumažėjimas (dehidratacija). Veiksniai, didinantys organizmo jautrumą toksiniam ličio poveikiui, yra senatvė, somatinės ar neurologinės ligos. Esant lengvam toksiniam poveikiui, gydymas susideda iš vaisto vartojimo nutraukimo ir pakankamo hidratacijos užtikrinimo. Sunkesniais atvejais ličiui pašalinti naudojama priverstinė diurezė, o gyvybei pavojingais atvejais – hemodializė. Įtarus ličio perdozavimą, jo koncentracija plazmoje turi būti nustatoma bent du kartus ne rečiau kaip kas 4 valandas, o antrasis matavimas turi būti mažesnis nei pirmasis. Tačiau vartojant anticholinerginį vaistą, dėl virškinimo trakto motorikos slopinimo, ličio absorbcija gali sulėtėti, todėl koncentracija pasiekia piką su tam tikru vėlavimu.

Anksčiau buvo manoma, kad ličio vartojimas nėštumo metu labai padidina Ebsteino anomalijos išsivystymo riziką vaisiui. Tačiau naujausi tyrimai parodė, kad ši rizika yra mažesnė nei manyta anksčiau. Prieš skiriant bet kokį psichotropinį vaistą nėštumo metu, reikia atidžiai įvertinti galimą naudą ir riziką. Reikėtų pažymėti, kad ličio vartojimas nėštumo metu vaisiui yra saugesnis nei karbamazepinas ar valproinė rūgštis. Ličio dozė nėštumo metu paprastai padidinama dėl padidėjusio pasiskirstymo tūrio. Kadangi gimdymo metu skysčių tūriai labai svyruoja, būtina atitinkamai koreguoti dozę. Daugelis gydytojų skiria profilaktinį gydymą ličiu nėščioms pacientėms, sergančioms bipoliniu sutrikimu, prieš pat planuojamą gimdymą, nes pogimdyminiu laikotarpiu yra didelė atkryčio rizika.

Valproinė rūgštis

Nemažai vaistų nuo epilepsijos, įskaitant valproinę rūgštį (Depakote), karbamazepiną (Tegretol), lamotriginą (Lamictal), gabapentiną (Neurontin) ir klonazepamą, pasirodė esantys veiksmingi gydant bipolinį sutrikimą. Šiuo metu FDA yra patvirtinusi valproinę rūgštį naudoti ūminei manijai bipolinio sutrikimo metu gydyti. Prieš Meunier atrandant jos antiepilepsines savybes, valproinė rūgštis buvo naudojama kaip vaistų tirpiklis. Po trejų metų, 1966 m., Lambert pirmą kartą pranešė apie jos veiksmingumą gydant bipolinį sutrikimą. Dažniausiai Jungtinėse Valstijose bipoliniam sutrikimui gydyti naudojamas vaistas yra natrio divalproatas (Depakote), kurio sudėtyje yra natrio valproato ir valproinės rūgšties santykiu 1:1. Vaistas yra padengtas enterine danga. Valproinė rūgštis taip pat tiekiama gryna forma (depakine), tačiau šis vaistas dažniau sukelia šalutinį poveikį iš virškinimo trakto nei natrio divalproeksas.

Išgėrus valproinės rūgšties, ji beveik visiškai absorbuojama. Didžiausia koncentracija pasiekiama praėjus 1–4 valandoms po valproinės rūgšties vartojimo ir maždaug po 3–4 valandų po natrio divalproekso vartojimo. Vartojant natrio divalproekso kapsules su mažomis dalelėmis, apgaubtomis apvalkalu („pabarstukais“), koncentracija pasiekia piką maždaug po 1,5 valandos. Maistas taip pat sulėtina valproinės rūgšties absorbciją. Esant 40 μg/ml koncentracijai serume, 90 % valproinės rūgšties jungiasi su plazmos baltymais, o esant 130 μg/ml koncentracijai, tik 82 % medžiagos jungiasi su plazmos baltymais. Valproinės rūgšties jungimasis su baltymais sumažėja žmonėms, sergantiems lėtinėmis kepenų ligomis, inkstų ligomis ir senyvo amžiaus žmonėms. Kai kurie vaistai (pvz., aspirinas) gali išstumti valproinę rūgštį iš jungimosi su baltymais. Kadangi vaistas daugiausia metabolizuojamas kepenyse, esant kepenų pažeidimui, valproinės rūgšties eliminacija yra ribota, todėl reikia sumažinti dozę. Valproinės rūgšties pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 6 iki 16 valandų. Terapinis valproinės rūgšties poveikis siejamas su įvairiais mechanizmais, įskaitant padidėjusią GABAerginę transmisiją, jonų srovės pokyčius neuronų membranų natrio arba kalio kanaluose, sumažėjusią dopamino cirkuliaciją ir sumažėjusią jonų srovę per kanalus, susijusius su glutamato NMDA receptoriais.

Kontroliuojami tyrimai parodė, kad valproinė rūgštis yra pranašesnė už placebą ir ne prastesnė už litį gydant ūminę maniją. 3 savaičių trukmės dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas parodė valproinės rūgšties veiksmingumą pacientams, sergantiems ūmine manija, kurie nereagavo į litį arba jį blogai toleravo. Panašūs rezultatai gauti kitame dvigubai aklame, placebu kontroliuojamame tyrime, kuriame buvo lyginamas valproinės rūgšties ir ličio veiksmingumas. Šiame tyrime hospitalizuotiems pacientams, sergantiems manijos sutrikimu (pagal tyrimų diagnostikos kriterijus), buvo skiriamas placebas, valproinė rūgštis (pradinė dozė 250 mg, vėliau ji buvo padidinta iki 2500 mg per parą) arba ličio karbonatas. 7, 14 ir 21 tyrimo dienomis vidutinė valproinės rūgšties dozė buvo atitinkamai 1116, 1683 ir 2006 mg per parą, o ličio dozė – 1312, 1869 ir 1984 mg per parą. Rezultatai parodė, kad valproinė rūgštis savo veiksmingumu buvo pranašesnė už placebą ir lygi ličiui.

Norint pasiekti greitesnį poveikį ūminės manijos atveju, gydymą galima pradėti nuo 20 mg/kg įsotinamosios (sotinamosios) dozės. Nedidelio atviro tyrimo metu pastebėta, kad šis metodas reikšmingai pagerino 53 % pacientų būklę ir gerai toleravo vaistą. Taikant šį metodą, poveikis pasireiškia taip pat greitai, kaip ir vartojant haloperidolį. Greitas atsakas leidžia tą patį vaistą vartoti tiek ūminiam gydymui, tiek profilaktikai.

Perspektyviniai placebu kontroliuojami valproinės rūgšties veiksmingumo bipolinio sutrikimo profilaktiniame gydyme tyrimai dar nebuvo atlikti. Atvirų tyrimų rezultatai rodo, kad valproatas yra veiksmingas ilgalaikio gydymo metu ir sumažina afektinių epizodų skaičių bei intensyvumą. Perspektyviniame atvirame tyrime, kuriame dalyvavo 101 pacientas, sergantis I arba II tipo bipoliniu sutrikimu, kurių ciklai buvo trumpi, valproinė rūgštis buvo veiksminga 87 % atvejų, tiek gydant ūmines manijos ir mišrias būsenas, tiek taikant profilaktinį gydymą. Kaip ir daugelis kitų normotiminių vaistų, valproinė rūgštis yra veiksmingesnė užkertant kelią manijos ir mišriems epizodams nei depresijos epizodams. Remiantis keturių atvirų tyrimų rezultatais, tik 58 iš 195 (30 %) pacientų, sergančių depresijos epizodu, gydymo valproine rūgštimi metu patyrė reikšmingą pagerėjimą.

Valproinė rūgštis, palyginti su ličiu, turi pranašumų gydant pacientus, kuriems yra trumpi ciklai, mišri arba disforinė manija ir antrinė manija. Lieka neaišku, ar yra skirtumas tarp valproinės rūgšties ir ličio veiksmingumo gydant pacientus, sergančius „gryna“ manija, ir tuos, kuriems yra ilgi ciklai.

Valproinė rūgštis paprastai yra gerai toleruojama. Dažniausi šalutiniai poveikiai yra virškinimo trakto sutrikimai, nežymus kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimas ir neurologiniai sutrikimai, tokie kaip tremoras ar sedacija. Virškinimo trakto sutrikimai gali būti pykinimas, vėmimas, dispepsija, anoreksija ir viduriavimas. Šis šalutinis poveikis paprastai būna ryškesnis gydymo pradžioje ir laikui bėgant mažėja. Virškinimo trakto šalutinį poveikį galima sumažinti vartojant specialias natrio divalproekso kapsules, taip pat skiriant trumpalaikius histamino H2 receptorių blokatorius arba cisapridą (propulsidą). Dauguma gydytojų nesiima jokių kitų priemonių, kai transaminazių aktyvumas padidėja 2–3 kartus virš normos, išskyrus dozės mažinimą ir tik kliniškai pagrįstu atveju. Vartojant valproinę rūgštį, kartais stebima laikina trombocitopenija, dėl kurios gali pailgėti kraujavimo laikas ir atsirasti petechijų bei kraujosruvų. Pacientams taip pat gali padidėti apetitas ir padidėti svoris. Vartojant valproinę rūgštį, taip pat buvo pranešta apie kepenų nepakankamumą, tačiau ši komplikacija daugiausia pasireiškia jaunesniems nei 2 metų vaikams, sergantiems epilepsija. Valproinės rūgšties vartojimas pirmąjį nėštumo trimestrą 1–1,5 % atvejų sukelia nervinio vamzdelio defektus. Įgimtų širdies defektų taip pat buvo pranešta vaikams, kurių motinos nėštumo metu vartojo valproinę rūgštį. Tačiau dauguma šių pranešimų gauti daugiausia tiriant moteris, sergančias epilepsija, ir šioje grupėje įgimtų defektų dažnis yra didesnis nei bendrojoje populiacijoje.

Valproinė rūgštis gali sąveikauti su vaistais, kurie intensyviai jungiasi prie plazmos baltymų. Be to, valproinė rūgštis gali sąveikauti su vaistais, kurie veikia kraujo krešėjimą. Skirtingai nuo daugelio kitų prieštraukulinių vaistų, valproatas nesukelia kepenų mikrosominių fermentų, nors gali slopinti kitų vaistų metabolizmą.

Valproinė rūgštis tiekiama įvairiomis formomis ir dozėmis. Vienoje natrio divalproekso kapsulėje, sudarytoje iš mažų dalelių apvalkale (depakote-pabarstukai), yra 125 mg veikliosios medžiagos, o natrio divalproekso kapsulėse su pailgintu atpalaidavimu (depakote) – 125, 250 ir 500 mg. Valproinė rūgštis (depakinas) tiekiama 250 mg kapsulėmis arba tirpalo pavidalu (250 mg / 5 ml).

Prieš skiriant valproinę rūgštį, reikia atlikti tyrimą, įskaitant kepenų funkcijos tyrimus ir bendrą kraujo tyrimą (įskaitant trombocitų skaičių). Moterims, kurių reprodukcinė funkcija nepakitusi, reikia atlikti nėštumo testą, nes valproatas turi teratogeninį poveikį. Gydymas paprastai pradedamas 500–1000 mg per parą doze, kuri padalijama į kelias dozes, tačiau kartais skiriama ir įsotinamoji (sotinamoji) 20 mg/kg dozė. Dozės titravimo metu reikia reguliariai matuoti vaisto koncentraciją serume (pavyzdžiui, kas 12 valandų). Minimali terapinė koncentracija plazmoje paprastai yra apie 50 mcg/ml, terapinis diapazonas – nuo 50 iki 120 mcg/ml. Gydant valproine rūgštimi, rekomenduojama vartoti multivitaminus su cinku ir selenu, kad būtų išvengta plaukų slinkimo, kurį gali sukelti vaistas. Gydymo pradžioje būtina reguliariai (kas 1–2 savaites) atlikti klinikinį kraujo tyrimą (įskaitant trombocitų tyrimą), taip pat kepenų tyrimus. Ilgalaikio gydymo metu, paciento būklei stabilizuojantis, šiuos rodiklius galima vertinti maždaug kas 6 mėnesius. Gydymo metu galimas laikinas transaminazių aktyvumo padidėjimas, tačiau paprastai tai nėra kliniškai reikšminga. Nutraukus vaisto vartojimą, rodikliai normalizuojasi. Tačiau transaminazių aktyvumą reikia reguliariai tirti, kol rodikliai stabilizuosis. Tas pats pasakytina ir apie hematologinius rodiklius. Pacientą reikia įspėti, kad jis privalo nedelsdamas informuoti gydytoją apie kraujavimo atsiradimą.

Karbamazepinas

Karbamazepinas (Tegretol, Finlepsin) Europoje vartojamas nuo 1960 m. epilepsijai ir paroksizminiams skausmo sindromams, pirmiausia trišakio nervo neuralgijai, gydyti. Jo veiksmingumas gydant BPAR pirmą kartą buvo aprašytas 1971 m. 1974 m. karbamazepinas buvo patvirtintas Jungtinėse Valstijose epilepsijos gydymui, o vėliau – trišakio nervo neuralgijai. Iki šiol FDA nepatvirtino karbamazepino vartojimo bipoliniam sutrikimui gydyti, nors šis vaistas dažnai vartojamas šiam tikslui.

Chemiškai karbamazepinas priklauso iminostilbenų šeimai ir yra struktūriškai panašus į triciklinius antidepresantus. Daugybė tyrimų įrodė jo veiksmingumą esant generalizuotiems konvulsiniams ir psichomotoriniams epilepsijos priepuoliams. Karbamazepino antikonvulsinės savybės, matyt, yra susijusios su jo gebėjimu sumažinti polisinapsinį atsaką ir blokuoti posttetaninę potenciaciją. Karbamazepino veikimo mechanizmas BPAR atveju lieka neaiškus, nors bandyta paaiškinti antimaninį vaisto poveikį jo poveikiu natrio kanalams, sistemų, susijusių su acetilcholinu, adenozinu, aspartatu, dopaminu, GABA, glutamatu, norepinefrinu, serotoninu, medžiaga P, veikimu. Karbamazepinas taip pat veikia „antrosios pasiuntinio“ sistemą, mažindamas adenilato ciklazės ir guanilato ciklazės aktyvumą, taip pat fosfoinozitolio sistemą.

Karbamazepino absorbcija po peroralinio vartojimo yra labai kintama, vidutinis biologinis prieinamumas yra 75–85 %. Vartojant vaistą suspensijos pavidalu, jo koncentracija plazmoje pasiekia piką po 1,5 valandos, standartinių tablečių – po 4–5 valandų, o vartojant pailginto atpalaidavimo formą – nuo 3 iki 12 valandų.

Apie 75 % absorbuoto vaisto jungiasi su plazmos baltymais. Karbamazepino koncentracija smegenų skystyje yra maždaug lygi laisvo vaisto koncentracijai plazmoje. Karbamazepinas daugiausia metabolizuojamas kepenyse, veikiant citochromo P450 sistemai. Pagrindinis metabolitas, 10,11-epoksidas, susidaro dalyvaujant CYP3A4 izofermentui. Jis pasižymi maždaug tokiu pat aktyvumu kaip ir pagrindinis vaistas, o jo koncentracija sudaro maždaug 50 % karbamazepino koncentracijos. Kartu vartojant valproinę rūgštį ir karbamazepiną, 10,11-epoksidas kaupiasi. Kaip ir daugelis prieštraukulinių vaistų, karbamazepinas yra kepenų mikrosominių fermentų induktorius. CYP3A4 izofermento indukcija gali sukelti daug kliniškai reikšmingų vaistų sąveikų. Kadangi karbamazepinas pagreitina savo metabolizmą, po 3-5 gydymo savaičių jo pusinės eliminacijos periodas sutrumpėja nuo 25-65 valandų iki 12-17 valandų. Dėl to būtina palaipsniui didinti jo dozę, kad būtų išlaikyta terapinė vaisto koncentracija kraujyje, pasiekta gydymo pradžioje. Nutraukus vaisto vartojimą, karbamazepino metabolizmo intensyvumas greitai normalizuojasi. Po 7 dienų vaisto „atostogų“ autoindukcija sumažėja daugiau nei 65 %. Taigi, jei pacientas savarankiškai nutraukė vaisto vartojimą, tai atnaujinant gydymą, jam turėtų būti skiriama mažesnė dozė nei ta, kurią jis vartojo prieš nutraukiant vaisto vartojimą. O tada, vystantis autoindukcijai, būtina palaipsniui didinti dozę.

Karbamazepino veiksmingumas gydant bipolinį sutrikimą įrodytas daugybe tyrimų, atliktų su nedidelėmis pacientų grupėmis, kurių metu jis buvo lyginamas su placebo, ličio preparatų ir neuroleptikų veiksmingumu. Remiantis šiais tyrimais, karbamazepino monoterapija buvo veiksminga gydant ūminę maniją 50 % atvejų, litis – 56 % atvejų, o neuroleptikai – 61 % atvejų. Tačiau vaistų veiksmingumo skirtumai nebuvo statistiškai reikšmingi. Karbamazepino poveikis pasireiškia taip pat greitai, kaip ir neuroleptiko, bet šiek tiek greičiau nei ličio. Kaip ir kiti normotiminiai vaistai, karbamazepinas yra mažiau veiksmingas gydant depresiją, pagerėjimas pastebimas tik 30–35 % pacientų. Karbamazepinas yra ypač veiksmingas gydant BPAR trumpais ciklais. Trumpų ciklų, mišrios ar disforinės manijos buvimas leidžia numatyti gerą atsaką į karbamazepiną. Jei būklė nepagerėja vartojant kitą prieštraukulinį vaistą, tai nereiškia, kad karbamazepinas taip pat bus neveiksmingas.

Dažniausi karbamazepino šalutiniai poveikiai dėl jo poveikio centrinei nervų sistemai yra galvos svaigimas, mieguistumas, koordinacijos sutrikimas, sumišimas, galvos skausmas ir nuovargis. Palaipsniui didinant dozę, jų tikimybė sumažėja iki minimumo. Toksinis karbamazepino poveikis gali pasireikšti ataksija, galvos svaigimu, dvejinimusi akyse ir mieguistumu. Esant didelei karbamazepino koncentracijai serume, gali pasireikšti nistagmas, oftalmoplegija, smegenėlių simptomai, sąmonės sutrikimas, traukuliai ir kvėpavimo nepakankamumas. Pykinimas, vėmimas ir virškinimo trakto sutrikimai, jei jie pasireiškia, dažniau pasireiškia pačioje gydymo pradžioje. Kai kuriems pacientams leukocitų skaičius sumažėja, tačiau paprastai jis neviršija 4000. Kartais stebima ir trombocitopenija. Sunkus kraujodaros slopinimas yra savitas ir pasireiškia 1 iš 10 000–125 000 pacientų. Karbamazepinas gali sukelti bėrimą – tokioje situacijoje daugelis gydytojų nutraukia vaisto vartojimą. Gydymo karbamazepinu metu kartais pasireiškia hiponatremija, kuri siejama su jo antidiuretiniu poveikiu. Hiponatremijos dažnis svyruoja nuo 6 iki 31 %, o jos išsivystymo rizika didesnė vyresnio amžiaus žmonėms.

Karbamazepinas turi teratogeninį poveikį ir, vartojamas pirmąjį nėštumo trimestrą, padidina nervinio vamzdelio defektų, nago plokštelės hipoplazijos, veido kaukolės defektų ir vystymosi atsilikimo riziką.

Karbamazepinas sąveikauja su daugeliu kitų vaistų dėl savo gebėjimo indukuoti citochromą P450 (CYP3F4). Ypatingą dėmesį reikėtų atkreipti į tai, kad karbamazepinas gali sumažinti geriamųjų kontraceptikų veiksmingumą.

Prieš skiriant karbamazepiną, pacientą reikia ištirti, įskaitant klinikinį kraujo tyrimą (nustatant trombocitų skaičių) ir kepenų funkcijos įvertinimą. Moterims, kurių reprodukcinė funkcija nepažeista, būtina atlikti nėštumo testą. Gydymas paprastai pradedamas 200–400 mg per parą doze, vartojama 2–3 dozėmis. Tačiau kartais gydymas pradedamas įsotinimo (prisotinimo) 20 mg/kg doze. Titravimo laikotarpiu vaisto koncentracija serume turėtų būti matuojama kas 12 valandų. Terapinė koncentracija plazmoje paprastai yra nuo 4 iki 12 μg/ml (tačiau šios vertės yra ekstrapoliacijos rezultatas, gautas pacientams, sergantiems epilepsija). Terapinė karbamazepino dozė paprastai svyruoja nuo 1000 iki 2000 mg per parą. Kadangi nėra aiškaus ryšio tarp atsako į gydymą ir vaisto koncentracijos serume, dozę reikia parinkti atsižvelgiant į gautą poveikį, o ne į numatomą vaisto koncentraciją serume. Dėl metabolizmo autoindukcijos po 3-5 savaičių gali prireikti padidinti dozę (kartais padvigubinti). Karbamazepinas tiekiamas kramtomųjų tablečių po 100 mg, standartinių tablečių po 200 mg ir pailginto atpalaidavimo tablečių po 100, 200 ir 400 mg pavidalu, taip pat suspensijos, kurios koncentracija yra 100 mg/5 ml.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Kiti vaistai bipoliniam sutrikimui gydyti

Klozapinas (Clozaril, Leponex, Azaleptin) ir olanzapinas (Zyprexa) yra netipiniai antipsichoziniai vaistai, kurie, kaip įrodyta, yra veiksmingi gydant ūminę maniją. Tačiau poreikis kas savaitę atlikti leukocitų skaičių (dėl agranulocitozės rizikos) ir galimas šalutinis poveikis riboja klozapino vartojimą, ir jis skiriamas tik gydymui atspariems BPD atvejams. Skirtingai nuo klozapino, olanzapinui nereikia kas savaitę atlikti kraujo tyrimo, be to, jo šalutinio poveikio profilis yra palankesnis. Olanzapino monoterapija šiuo metu vertinama placebu kontroliuojamuose ūminės manijos tyrimuose. Terapinė olanzapino dozė ūminei manijai gydyti paprastai yra 10–20 mg, visą dozę galima vartoti kaip vieną dozę prieš miegą.

Lamotriginas (Lamictal) ir gabapentinas (Neurontin) yra du naujos kartos prieštraukuliniai vaistai, kurie gali būti veiksmingi manijos gydymui, nors kontroliuojami tyrimai dar neatlikti. Gydant šiais vaistais, nereikia stebėti jų koncentracijos serume. Gabapentinas epilepsijai gydyti vartojamas nuo 1993 m. Nors jis struktūriškai panašus į γ-aminosviesto rūgštį, jo veikimo mechanizmas nėra iki galo ištirtas. Gabapentino biologinis prieinamumas yra maždaug 60 %, nors vartojant didesnes dozes jis mažėja. Tik nedidelė vaisto dalis jungiasi su plazmos baltymais (< 3 %). Pusinės eliminacijos laikas yra 5–7 valandos. Gabapentinas išsiskiria nepakitęs su šlapimu. Dažniausi gabapentino šalutiniai poveikiai yra mieguistumas, galvos svaigimas, nestabilumas, nistagmas, tremoras ir dvejinimasis akyse. Pradinė gabapentino dozė yra 300 mg/parą, vėliau ji didinama po 300 mg kas 3–5 dienas. Terapinė dozė BPAR gydymui paprastai yra 900–3200 mg per parą. Gabapentinas, regis, nesąveikauja su valproine rūgštimi ar karbamazepinu.

Nustatyta, kad ulamotriginas, kuris nuo 1994 m. vartojamas epilepsijai gydyti, taip pat pasižymi normotiminiu aktyvumu. Kaip ir gabapentinas, lamotriginas pasižymi palankiu šalutinių poveikių spektru, tačiau šiuo metu nepakanka duomenų apie jo veiksmingumą bipolinio sutrikimo atveju. Lamotriginas veikia slopindamas nuo įtampos priklausomus natrio kanalus. Be to, jis yra silpnas 5-HT3 receptorių antagonistas. Lamotrigino biologinis prieinamumas yra 98 % ir nepriklauso nuo maisto suvartojimo. Didžiausia koncentracija serume pasiekiama po 1,4–4,8 valandos po išgėrimo. Dažniausi lamotrigino šalutiniai poveikiai yra galvos svaigimas, galvos skausmas, dvejinimasis akyse, nestabilumas ir pykinimas. Taip pat galimas vėmimas, akomodacijos sutrikimas, mieguistumas ir bėrimas. Bėrimo atsiradimui reikia skirti ypatingą dėmesį, nes jis gali būti Stivenso-Džonsono sindromo ir rečiau toksinės epidermio nekrolizės, kuri gali būti mirtina, atsiradimo pranašas.

Lamotriginas gali sąveikauti su valproine rūgštimi ir karbamazepinu. Motorikos sutrikimų atveju pradinė lamotrigino dozė yra 25–50 mg per parą, vėliau ji didinama po 25–50 mg kas 1–2 savaites. Terapinė dozė, kuri nustatoma atsižvelgiant į klinikinį poveikį, svyruoja nuo 100 iki 400 mg per parą. Dozės, viršijančios 50 mg per parą, skiriamos per kelias dozes. Kartu vartojant valproinę rūgštį, pradinė lamotrigino dozė turi būti mažesnė – 12,5 mg per parą, o vėliau palaipsniui didinama. Kadangi valproinė rūgštis lėtina lamotrigino metabolizmą, greitas lamotrigino dozės didinimas šiuo atveju dažniau sukelia bėrimą. Tačiau kartu vartojant karbamazepiną, kuris greitina lamotrigino metabolizmą, pastarojo dozė, priešingai, turėtų būti didinama greičiau.

Kalcio antagonistai taip pat vartojami bipoliniam sutrikimui gydyti, nors jų vaidmuo nėra iki galo aiškus. Didžiausia patirtis sukaupta vartojant verapamilį. Nimodipinas gali būti naudingas pacientams, kuriems yra itin trumpi ciklai.

Klonazepamas (Antelepsinas) yra didelio stiprumo benzodiazepinas, vartojamas ūminei manijai gydyti tiek monoterapija, tiek kaip adjuvantas (gydymo pradžioje). Kontroliuojamų tyrimų metu klonazepamas buvo veiksmingesnis už placebą ir litį, panašus į haloperidolį, bet prastesnis už lorazepamą. Tačiau bendras į šiuos tyrimus įtrauktų pacientų skaičius buvo itin mažas. Turėdami platų normotiminių vaistų arsenalą, šiandien gydytojai dažniau vartoja benzodiazepinus kitų antimaninių vaistų poveikiui sustiprinti, o ne kaip monoterapiją.

Depresija sergant bipoliniu sutrikimu

Depresijos gydymas sergant bipoliniu afektiniu sutrikimu nebuvo taip gerai tirtas kaip manijos gydymas, nepaisant to, kad depresijos ir mišrūs epizodai dažnai sukelia didelį paciento deadaptaciją. Be to, depresijos gydymo bipoliniu afektiniu sutrikimu veiksmingumą gana sunku įvertinti dėl dažnų savaiminių remisijų, dažno perėjimo į maniją ir kelių vaistų vartojimo vienu metu, o tai šiuo metu yra labiau taisyklė nei išimtis. Depresijos gydymo pacientui, sergančiam ribiniu asmenybės sutrikimu, metodas priklauso nuo jos sunkumo ir gydymo, gauto iki depresijos fazės išsivystymo. Visų pirma, būtina atnaujinti normotiminio vaisto vartojimą arba padidinti jo dozę iki viršutinės terapinio intervalo ribos (jei gerai toleruojamas).

Jei vartojant litį išsivysto depresijos epizodas, būtina išmatuoti vaisto kiekį plazmoje ir ištirti skydliaukės funkciją, kad būtų atmesta hipotirozė, kurią gali sukelti litis. Ličio skyrimas kaip antidepresanto bipoliniam afektiniam sutrikimui gydyti yra sėkmingas maždaug 30 % atvejų – valproinė rūgštis ir karbamazepinas pagerina būklę maždaug tokiam pačiam pacientų procentui. Antidepresantai taip pat veiksmingi BPAR depresijos fazėje. Dvigubai akluose placebu kontroliuojamuose tyrimuose antidepresantai pagerino būklę 48–86 % pacientų. Imipraminas, desipraminas, moklobemidas, bupropionas, tranilciprominas ir fluoksetinas veiksmingai sumažino depresijos apraiškas pacientams, sergantiems BPAR.

Vis dėlto įrodyta, kad antidepresantų vartojimas BD atveju riboja manijos sukėlimo galimybę. Retrospektyviai peržiūrėjus klinikinių tyrimų rezultatus, nustatyta, kad perėjimas iš depresijos į manijos fazę įvyko 3,7 % pacientų, vartojusių sertraliną arba paroksetiną, 4,2 % pacientų, vartojusių placebą, ir 11,2 % pacientų, vartojusių TCA. Registracijos tyrimuose, kuriuose SSRI buvo vertinami gydant didžiąją depresiją, obsesinį-kompulsinį sutrikimą ir panikos sutrikimą, manijos sukėlimas pastebėtas 1 % atvejų.

Kai kuriems pacientams antidepresantai sutrumpina bipolinio sutrikimo ciklus. Wihr (1988) įvertino antidepresantų poveikį 51 pacientui, kuriam buvo trumpi ciklai, ir 19 pacientų, kuriems buvo ilgi ciklai, kurių didžioji dauguma buvo moterys. 73 % pacientų, kuriems buvo trumpi ciklai, pirmasis hipomanijos ar manijos epizodas pasireiškė antidepresantų gydymo metu, o pacientams, kuriems buvo ilgi ciklai, toks ryšys pastebėtas tik 26 % atvejų. Maždaug pusei (51 %) pacientų, kuriems buvo trumpi ciklai, ciklai pagreitėja gydant antidepresantus ir sulėtėja juos nutraukus. TCA dažniau sukelia perėjimą prie manijos ir yra mažiau veiksmingi nei SSRI ar MAO inhibitoriai. Neseniai atliktas kontroliuojamas dvigubai aklas tyrimas parodė paroksetino, skiriamo esant suboptimaliam ličio kiekiui, veiksmingumą gydant depresiją pacientams, sergantiems RPD. Tuo pačiu metu pacientams, kuriems buvo optimalus ličio kiekis plazmoje, paroksetino pridėjimas nepadidino antidepresanto poveikio.

Taigi, antidepresantų vartojimas depresijai gydyti sergant bipoliniu afektiniu sutrikimu yra susijęs su manijos ar hipomanijos išsivystymo rizika, taip pat su galimu ciklų kaitos pagreitėjimu. Šiuo atžvilgiu, visų pirma, išsivysčius depresijai, sergant bipoliniu afektiniu sutrikimu, būtina optimizuoti terapiją normotiminiais vaistais, taip pat įvertinti skydliaukės funkciją. Jei šios priemonės neveiksmingos, galima skirti antidepresantus arba EKT. SSRI ir bupropionas maniją ar hipomaniją sukelia rečiau nei MAO inhibitoriai ir TCA. Specialių diagramų, kuriose rodoma ciklų dinamika ir gydymo priemonių veiksmingumas, tvarkymas leidžia veiksmingiau gydyti šią ligą, kuri lydi daugumą pacientų visą likusį gyvenimą.

[ 10 ], [ 11 ]

Ūminės manijos gydymo algoritmai

Ūminės manijos gydymo veiksmingumas priklauso nuo teisingos bipolinio afektinio sutrikimo diagnozės (kuri ypač sunki esant III stadijos manijai), ciklų dinamikos (trumpi ar ilgi ciklai), manijos tipo (klasikinė ar mišri). Teisingam gydymo pasirinkimui reikia atsižvelgti į visus šiuos veiksnius.

Sėkmingas gydymas žymiai pagerina paciento, sergančio didžiąja depresija ar bipoliniu sutrikimu, gyvenimo kokybę. Šiame skyriuje daugiausia dėmesio skirta šių būklių gydymui vaistais, tačiau daugumai pacientų optimalus yra vaistų terapijos ir psichoterapijos derinys. Pavyzdžiui, psichoterapija gali būti skirta normalizuoti paciento santykius su kitais ir sukurti nuotaiką griežtam gydytojo nurodymų laikymuisi.

Nors gydytojai šiuo metu turi daugybę veiksmingų priemonių afektiniams sutrikimams gydyti, psichofarmakologinis gydymo metodas jų arsenale atsirado palyginti neseniai. Tūkstančius metų užuojauta pacientui, bendravimas su juo, rūpestis buvo pagrindiniai įrankiai gydytojo rankose. Ir šiandien, nepaisant to, kad farmakoterapija gali išgelbėti afektinio sutrikimo turinčio paciento gyvybę, ji tėra tik viena iš bendros gydymo sistemos sudedamųjų dalių.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]