Kaip gydoma ūminė mieloblastinė leukemija?

Bendroji ūminės mieloidinės leukemijos gydymo strategija

Šiuolaikinėje hematologijoje leukemijos, įskaitant ūminę mieloblastinę leukemiją, terapija turi būti atliekama specializuotose ligoninėse pagal griežtas programas. Programoje (protokoluose) pateikiamas diagnostikai reikalingų tyrimų sąrašas ir griežtas jų atlikimo grafikas. Baigus diagnostikos etapą, pacientas gauna šiame protokole numatytą gydymą, griežtai laikantis terapijos elementų laiko ir tvarkos. Šiuo metu pasaulyje yra kelios pirmaujančios tyrimų grupės, analizuojančios vaikų ūminės mieloblastinės leukemijos diagnostiką ir gydymą daugiacentriuose tyrimuose. Tai amerikiečių tyrimų grupės CCG (Vaikų vėžio grupė) ir POG (Pediatrijos onkologijos grupė), anglų grupė MRC (Medicinos tyrimų taryba), vokiečių grupė BFM (Berlynas-Frankfurtas-Miunsteris), japonų grupė CCLG (Vaikų vėžio ir leukemijos tyrimų grupė), prancūzų grupė LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), italų grupė AIEOP (Italijos Ematologia ed Oncologia Pediatric) ir kitos. Jų tyrimų rezultatai yra pagrindiniai šiuolaikinių žinių apie ūminės mieloidinės leukemijos diagnostiką, prognozę ir gydymą vaikams šaltiniai.

Pagrindinis gydymo tikslas yra leukeminio klono išnaikinimas ir vėlesnis normalios kraujodaros atkūrimas.

Pirmasis etapas yra remisijos indukcija. Prognozei svarbu įvertinti jautrumą terapijai po indukcinio kurso. Galutinis įvertinimas, pagal daugumą protokolų, atliekamas po dviejų gydymo kursų.

Po remisijos terapija turėtų susidėti iš mažiausiai trijų blokų. Tai gali būti vien chemoterapija arba chemoterapija, po kurios atliekama autologinė arba alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija. Kai kurie gydymo režimai apima palaikomąją terapiją. Svarbus elementas yra CNS pažeidimų prevencija ir gydymas intratekaliai skiriant citostatikus, taikant sisteminę didelių dozių terapiją ir kartais kaukolės apšvitinimą. Pagrindinis vaistas intratekaliai terapijai ūminės mieloidinės leukemijos atveju yra citozino arabinozidas; kai kuriuose protokoluose papildomai vartojamas prednizolonas ir metotreksatas.

Šiuolaikinė ūminės mieloidinės leukemijos terapija turėtų būti diferencijuota, t. y. skirtinga intensyvumu (taigi ir toksiškumu) priklausomai nuo rizikos grupės. Be to, gydymas turėtų būti kuo specifiškesnis.

Indukcinė terapija

Citotoksinis ūminės mieloidinės leukemijos gydymas sukelia trumpalaikę, bet sunkią mielosupresiją, turinčią didelę infekcijų ir hemoraginių komplikacijų riziką. Citostatinių vaistų, veiksmingų nuo ūminės mieloidinės leukemijos, spektras yra gana mažas. Pagrindiniai vaistai yra citozino arabinozidas, antraciklinai (daunorubicinas, mitoksantronas, idarubicinas), etopozidas, tioguaninas.

Klasikiniu būdu ūminės mieloidinės leukemijos remisijos indukcija atliekama septynių dienų kursu. Visas 7 dienas pacientas gauna citozino arabinosidą 100–200 mg/(m² x parą) doze ^, kuris tris dienas derinamas su daunorubicinu 45–60 mg/(m² x parą) doze ^. Dauguma protokolų yra pagrįsti šia klasikine „7 + 3“ schema, prie kurios galima pridėti tioguanino, etopozido ar kitų vaistų. Taikant tokias terapines schemas, remisija pasiekiama 90 % pacientų.

1989–1993 m. CCG atliko tyrimą, kuriame dalyvavo 589 vaikai, sergantys ūmine mieloidine leukemija. Tyrimas parodė indukcijos pranašumą taikant intensyvų gydymo režimą. Šio režimo esmė yra ta, kad pacientai gauna indukcinę terapiją, susidedančią iš dviejų identiškų 4 dienų kursų su 6 dienų pertrauka. Kiekvienas gydymo kursas apima citozino arabinosidą, daunorubiciną, etopozidą ir tioguaniną. Poreikis kartoti gydymo kursą griežtai fiksuotu intervalu, neatsižvelgiant į hematopoezės rodiklius, atsiranda dėl to, kad leukemijos ląstelės, kurios pirmojo kurso metu buvo už mitozinės fazės ribų, į ją pateks iki antrojo kurso pradžios ir bus veikiamos chemoterapinių vaistų citotoksinio poveikio. Intensyvaus gydymo režimo privalumas yra patikimas EFSc padidėjimas 27 % pacientams, kurie gavo tą pačią terapiją pagal standartinį režimą, iki 42 %. CCG dabar paskelbė bandomojo intensyvaus gydymo režimo taikant idarubiciną tyrimo duomenis, rodančius šio vaisto naudą indukcinėje terapijoje vaikams.

AML-9 tyrime (1986 m.) dalyvavusi MRC grupė parodė ilgalaikės indukcinės terapijos pranašumus (5 dienų indukcinė terapija su daunorubicinu, citozino arabinozidu ir tioguaninu buvo lyginama su 10 dienų indukcine terapija). Nepaisant didesnio mirtingumo nuo toksinio poveikio rodiklio (21, palyginti su 16 %), remisijos pasiekimo rodiklis ilgalaikės terapijos grupėje buvo didesnis. Kitame šios grupės tyrime – AML-10 – dalyvavo 341 vaikas. Indukcinė terapija AML-10 grupėje buvo pagrįsta standartinėmis citozino arabinozido ir daunorubicino dozėmis, pridedant T tipo vaisto – etopozido arba tioguanino, priklausomai nuo atsitiktinės atrankos grupės. Indukcinė terapija AML-12 grupėje (tyrime dalyvavo 529 vaikai) apėmė ADE (citozino arabinozido + daunorubicino + etopozido) režimą, o kitoje atsitiktinės atrankos grupėje – AME (citozino arabinozido + mitoksantrono + etopozido) režimą. Abiejų tyrimų metu remisija siekė 92 %, mirtingumas indukcinės ir atsparios ūminės mieloidinės leukemijos atvejais – po 4 %. Abiejose AML-12 protokolo grupėse (ADE ir AME) remisijos dažnis buvo praktiškai identiškas – 90 ir 92 %. Dešimtojo dešimtmečio pradžioje išgyvenamumas be ligos progresavimo sergant ūmine mieloidine leukemija padidėjo nuo 30 iki 50 %; nuo 1995 m. (AML-12 protokolas) šis skaičius siekia 66 %.

Pagal LAME tyrimo grupės protokolą indukcinė terapija susideda iš standartinių citozino arabinozido ir mitoksantrono dozių (bendra dozė 60 mg/m2 ⁾, remisija pasiekta 90 % pacientų.

Rusijoje geriausiai žinomi BFM grupės protokolai. Iki 1993 m. indukcinė terapija apėmė ADE (citozino arabinozido + daunorubicino + etopozido) kursą. Pagal AML-BFM-93 protokolą (tyrime dalyvavo 471 vaikas), indukcinė terapija vienoje atsitiktinės atrankos grupėje buvo ta pati – ADE, kitoje grupėje ją sudarė citozino arabinozidas, etopozidas ir idarubicinas. Remisijos pasiekimo lygis tarp visų pacientų buvo 82,2 %. Įrodyta, kad idarubicino įvedimas reikšmingai padidino blastų sumažėjimą pacientams per 15 dieną nuo indukcinės terapijos pradžios, tačiau tai neturėjo įtakos remisijos pasiekimo dažniui ir DFS, kurie šiose grupėse buvo panašūs.

Po indukcinės terapijos

Dauguma remisijos gydymo protokolų apima du ar daugiau citostatikų kursų. Paprastai bent vienas polichemoterapijos kursas yra pagrįstas didelėmis citozino arabinozido dozėmis (1–3 g/m2 ^per vieną kartą). Papildomi vaistai yra etopozidas ir (arba) antraciklinai (idarubicinas arba mitoksantronas).

Sėkmingiausi protokolai apima tris chemoterapijos blokus po remisijos, kai kurie iš jų taikomi intensyviu režimu ir (arba) naudojant dideles citozino arabinozido dozes.

Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija

Šiuolaikinis ūminės mieloblastinės leukemijos gydymas apima kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją (HSCT) tam tikroms pacientų kategorijoms. Yra du iš esmės skirtingi transplantacijos tipai – alogeninė ir autologinė.

Alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija yra veiksmingas, bet labai toksiškas antileukeminio gydymo metodas. Antileukeminį alo-HSCT poveikį užtikrina abliacinė chemoterapija ir imunologinis „transplantato prieš leukemiją“ poveikis – atvirkštinė „transplantato prieš šeimininką“ sindromo pusė. Nuo 1990 m. pastebėtas gydymo rezultatų pagerėjimas vaikams, kuriems buvo taikyta standartinė remisijos indukcija, pagrįsta citozino arabinozido ir antraciklinų vartojimu, konsolidacinė terapija ir, esant susijusiam HLA identiškam donorui, alogeninė HSCT. Alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija yra veiksmingiausias atkryčio prevencijos metodas, tačiau pirmosios ūminės mieloidinės leukemijos remisijos metu ji skirta tik didelės rizikos pacientams.

Palyginti su alogenine transplantacija, autologinės transplantacijos vaidmuo užkertant kelią recidyvui nėra toks akivaizdus.

Ūminės promielocitinės leukemijos gydymas

M variantas, anot EAB, yra ypatingas ūminės mieloidinės leukemijos tipas. Jis registruojamas visuose pasaulio regionuose, tačiau kai kuriuose jis gerokai vyrauja. Tarp visų ūminės mieloblastinės leukemijos atvejų JAV ir Europoje ūminė promielocitinė leukemija sudaro 10–15 %, o Kinijoje – apie trečdalį, o Lotynų Amerikos gyventojų tarpe – iki 46 %. Pagrindinis ūminės promielocitinės leukemijos patogenezės ir diagnostinio požymio ryšis yra translokacija t (15; 17) (q22; ql2) su chimerinio geno PML-RARa susidarymu. Klinikiniame vaizde lyderė yra koagulopatija (DIK ir hiperfibrinolizė yra vienodai tikėtinos), kuri gali pablogėti chemoterapijos fone, sudarydama didelį mirtingumą nuo hemoraginio sindromo gydymo pradžioje (20 %). Nepalankūs prognostiniai veiksniai yra pradinė leukocitozė (leukocitų skaičius viršija 10x109 ^/ l) ir CD56 raiška leukeminiuose promielocituose.

Per pastaruosius 20 metų pacientų, sergančių ūmine promielocitine leukemija, prognozė pasikeitė iš „labai tikėtina mirtina“ į „labai tikėtina pasveikimas“. Didžiausią indėlį į šiuos pokyčius padarė all-trans-retinoinės rūgšties (ATRA) įvedimas į terapiją. ATRA yra patognomoninis diferenciacijos agentas, slopinantis PML-RARα transkripciją, nutraukiantis leukemogenezės kelią ir in vivo bei in vitro inicijuojantis netipinių promielocitų brendimą į granulocitus. ATRA vartojimas indukcinėje terapijoje leidžia pasiekti remisiją 80–90 % pacientų, sergančių de novo ūmine promielocitine leukemija. ATRA pašalina koagulopatijos apraiškas ir nesukelia hematopoetinės aplazijos, todėl sumažėja kraujavimo ir sepsio tikimybė ankstyvuoju gydymo laikotarpiu. Standartinė ATRA dozė yra 45 mg/(m2 ^x per parą). Parodyta galimybė sumažinti vaisto dozę nekeičiant veiksmingumo.

Dauguma pacientų pasiekia remisiją taikydami ATRA monoterapiją, tačiau be papildomo gydymo liga beveik visada atsinaujina per pirmuosius šešis mėnesius. Geriausia strategija yra derinti ATRA su indukcine chemoterapija. Įrodyta, kad indukcinė terapija su all-trans retinoine rūgštimi kartu su antraciklinais, keli antraciklinų pagrindu taikomi konsolidaciniai kursai ir mažų dozių palaikomoji terapija su ATRA arba be jo suaugusiesiems per 5 metus užtikrina 75–85 % EFS. ATRA vartojimas indukcinėje terapijoje kartu su chemoterapija užtikrina didesnį išgyvenamumą be recidyvų nei nuoseklus vaistų vartojimas. Palaikomosios terapijos taikymas taip pat sumažina recidyvo tikimybę, o antraciklinų dozės didinimas indukcinėje terapijoje ir ATRA dozės didinimas konsolidacinėje terapijoje gali pagerinti didelės rizikos pacientų gydymo rezultatus.

Tyrimų, skirtų ūminės promielocitinės leukemijos gydymo veiksmingumui vaikams, rezultatai dar nebuvo paskelbti, tačiau ligos pobūdis ir gydymo principai visose amžiaus grupėse yra vienodi.

Kokia yra ūminės mieloidinės leukemijos prognozė?

Dabartinis ūminės mieloidinės leukemijos prognozės supratimas yra toks: „geros prognozės“ grupėje 5 metų išgyvenamumo tikimybė yra 70% ar daugiau, recidyvo tikimybė yra mažesnė nei 25%; „vidutinės prognozės“ grupėje išgyvenamumas yra 40–50%, recidyvas pasireiškia 50% pacientų; „blogos prognozės“ kategorijai būdinga didelė recidyvo tikimybė (daugiau nei 70%) ir maža 5 metų išgyvenamumo tikimybė – mažesnė nei 25%.