Specifinis imunitetas: vystymasis ir įsitvirtinimas

Specifines imunologines reakcijas atlieka organizmo imuninė sistema, kurią sudaro centriniai ir periferiniai imunogenezės organai. Specifinį imunitetą, veikiant tam tikram antigenui, atlieka T ir B limfocitai. Intrauterininiu laikotarpiu vyksta intensyvi limfoidinės sistemos brendimo dinamika.

B ir T sistemų ląstelių brendimo etapų nuoseklų pokytį galima kontroliuoti atitinkamų brendimo ar diferenciacijos etapų imunologiniais žymenimis.

Imuniniame atsake dalyvaujančių ląstelių diferenciacijos žymenys

CD žymeklis	Ląstelės, kurioje yra žymuo, tipas	Funkcija
CD1	T limfocitai	Dalyvavimas antigenų pristatyme
CD2	T limfocitai	Citotoksinių T limfocitų adhezija prie endotelio, prie užkrūčio liaukos epitelio ląstelių
SDZ	T limfocitai	T ląstelių aktyvacijos signalo, daugumos subrendusių T limfocitų žymens, laidumas
CD4	T limfocitai	TCR koreceptorius, T-pagalbininkų ląstelių žymuo
CD8	T limfocitai	GCS ribojamų limfocitų brendimas ir atranka užkrūčio liaukoje, citotoksinių T limfocitų žymuo
CD25	T, B, NK ląstelės, timocitai, makrofagai	T ir B limfocitų, natūralių žudikų, timocitų ir makrofagų, IL-2 receptoriaus α subvieneto, aktyvumo ir proliferacijos indukcija
CD28	T limfocitai	TCR nepriklausoma kostimuliacinė signalinė molekulė
СДЗ0	T limfocitai	Signalo perdavimas T limfocitų apoptozei sukelti
CD5	T ir B limfocitai	Specifinis autoimuninėms ligoms
CD9	B limfocitai	Esantys pre-B ląstelėse, atsakingose už trombocitų agregaciją ir aktyvaciją
CD19, 20, 21	B limfocitai	B limfocitų aktyvacijos ir proliferacijos reguliavimas
CD22	B limfocitai	Atsakingas už sukibimą su eritrocitais, T ir B limfocitais, monocitais ir neutrofilais
CD40	B limfocitai	B ląstelių aktyvacija, proliferacija ir diferenciacija
CD16	Natūralus žudikas	Antigeno priklausomo komplemento sukelto citotoksiškumo ir citokinų gamybos aktyvavimas
CD56	Natūralus žudikas	Citotoksiškumo ir citokinų gamybos aktyvavimas
CD94	Natūralus žudikas	Natūralių žudikų ląstelių citotoksiškumo slopinimas / aktyvinimas
CD11α CD18	Monocitų granulocitų	Leukocitų adhezija prie endotelio ir leukocitų prie leukocitų
CD11β CD18	Monocitų granulocitų	Monocitų ir neutrofilų adhezija prie endotelio, komplemento surištų dalelių opsonizacija
C11c CD18tov	Monocitų granulocitų	Monocitų ir granulocitų adhezija prie endotelio, fagocitų receptorius uždegime
CD45	Granulocitai	Tirozino fosfatazės receptorius
CD64	Makrofagai	Makrofagų aktyvavimas
CD34	Kamieninės ląstelės arba įsipareigojęs kolonijas formuojantis pirmtakas	Limfocitų L-selektino prisijungimas prie endotelio, kamieninių ląstelių prisijungimas prie kaulų čiulpų stromos

B limfocitų diferenciacijos žymenys

Pro/pre-B-1 ląstelės	Didelė pre-B-97-N kamera	Maža pre-B-97-II ląstelė	Nesubrendusios B ląstelės	Subrendusios B ląstelės
CD34	CD40	CD40	CD21	CD40
CD40	CD43		CD22	CD19
CD43	CD19		CD80	CD20
B220			CD86
CD25			CD54
			CD79

T limfocitų diferenciacijos žymenys

Pro-T ląstelės TH	Pre-T ląstelės	Nesubrendusios TN T ląstelės	DP ląstelės	Brandus
CD25	CD25	CDZeu	SDZ	CD4
CD44	CDZeu	CD4	CD4+, 8+	CD8
CD117	CD4-	CD8	CD4	SDZ
C3-	CD8-	CD117	CD8	CD4
C4-	CD117			CD8
CD8"
TKP-β
Pertvarkymas

Visų nespecifinio ir specifinio imuniteto sistemų, daugiausia ląstelinių, vystymasis prasideda maždaug 2–3 savaitę, kai susidaro multipotentinės kamieninės ląstelės. Bendra kamieninė ląstelė – visų limfocitų, neutrofilinių leukocitų ir monocitų subpopuliacijų pirmtakė – gali būti identifikuojama kaip CD34+ T ląstelė.

T pirmtakai užkrūčio liaukoje patiria brendimo ciklą ir ten vyksta neigiamos bei teigiamos atrankos procesai, kurių rezultatas – daugiau nei 90 % limfoidinių ląstelių, kurios yra potencialiai pavojingos organizmui dėl autoimuninių reakcijų išsivystymo rizikos, eliminacija. Po atrankos likusios ląstelės migruoja ir užpildo limfmazgius, blužnį ir grupinius limfinius folikulus.

3-ią mėnesį jau pastebima teigiama blastinės transformacijos reakcija į fitohemagliutininą, kuri sutampa su užkrūčio liaukos dalijimusi į žievinę ir šerdinę dalis. 9–15 gyvenimo savaitę atsiranda ląstelinio imuniteto funkcionavimo požymių. Uždelsto tipo padidėjusio jautrumo reakcija susidaro vėlesniuose intrauterininės raidos etapuose ir pasiekia didžiausią funkcionavimą po gimimo – iki pirmųjų gyvenimo metų pabaigos.

Pirminis limfoidinis organas – užkrūčio liauka – paguldomas maždaug 6 savaitę ir galutinai histomorfologiškai subręsta iki maždaug 3 mėnesių gestacinio amžiaus. Nuo 6 savaitės vaisiuje pradedami tipizuoti HLA antigenai. Tai reiškia, kad jau nuo šio laikotarpio vaisius tampa „imunologine asmenybe“, turinčia individualų antigeno konstitucinį „portretą“ ir daugybę konstitucinių bruožų visose imuninės sistemos reakcijose. Nuo 8–9 savaitės užkrūčio liaukoje atsiranda mažų limfocitų. Jie atpažįstami kaip limfoidinių ląstelių, kurios pirmiausia migravo iš trynio maišelio, o vėliau iš kepenų ar kaulų čiulpų, palikuonys. Tuomet intensyviai padidėja limfocitų skaičius vaisiaus periferiniame kraujyje – nuo 1000 1 mm3 ^{12 savaitęiki} 10 000 1 mm3 20–25 savaitę.

Veikiami humoralinių stimuliatorių ir iš dalies vietinės mikroaplinkos, T limfocitai gali atlikti citotoksinių ląstelių, pagalbininkų, slopintojų ir atminties ląstelių funkcijas. Iki gimimo absoliutus T limfocitų skaičius vaikui yra didesnis nei suaugusiojo, ir funkciniu požiūriu ši sistema yra gana pajėgi, nors daugelis T limfocitų funkcijos ypatybių yra žemesnio lygio nei vyresniems vaikams ir suaugusiesiems. Jie turi susilpnėjusį gebėjimą gaminti interleukinus 4 ir 5, interferoną γ, o CD40β antigenas, būtinas T ir B sistemų sąveikai imuniniame atsake organizuoti, yra silpnai išreikštas.

Imuninio atsako ypatybių charakteristikas daugiausia lemia dalyvaujančių ląstelių gebėjimas gaminti humoralinės komunikacijos medžiagas ir reguliuoti citokinus ar interleukinus. Moksliniuose tyrimuose jau identifikuota ir kiekybiškai ištirta kelios dešimtys tokių informacinių ir reguliavimo molekulių. Klinikinėje imunologijoje didžiausia reikšmė teikiama 10–15 šios grupės biologiškai aktyvių medžiagų identifikavimui.

Ankstyvas užkrūčio liaukos morfologinis ir funkcinis brendimas sutampa su pažengusiu T ląstelių sistemos vystymusi. Transplantato atmetimo reakcijos aprašytos nuo 12 nėštumo savaitės. Gimimo metu užkrūčio liaukos limfoidinis audinys jau būna įgavęs reikšmingus matmenis.

Pirmosios periferinės limfinės liaukos pradeda formuotis nuo 3 nėštumo mėnesio, tačiau jų „populiacija“ limfoidiniais elementais įvyksta per kitą (4) mėnesį. Limfmazgiai ir virškinamojo trakto dariniai susidaro tik po 21 nėštumo savaitės.

B ląstelių diferenciacija taip pat prasideda kepenyse arba kaulų čiulpuose, ir ši diferenciacija yra glaudžiai susijusi su Brutono tirozino kinazės genu. Nesant šio geno, diferenciacija neįmanoma ir vaikas susirgs agamaglobulinemija. B limfocitų diferenciacijos metu vyksta delecinė rekombinacija su imunoglobulinų genais. Tai leidžia B ląstelėms pateikti imunoglobulino M struktūrą ant savo paviršiaus ir dėl to migruoti bei vėl apsigyventi blužnyje ir limfmazgiuose. Ilgo intrauterininio vystymosi laikotarpiu dominuojančios B ląstelės kepenyse ir periferiniame kraujyje išlieka pre-B limfocitais, kurių citoplazmoje yra sunkiųjų M globulino grandinių, bet jie neturi imunoglobulinų paviršiaus receptorių. Šių ląstelių skaičius iki gimimo žymiai sumažėja. Pre-B ląstelių transformacija į ląsteles, galinčias gaminti imunoglobulinus, vyksta veikiant užkrūčio liaukos faktoriams. Galutiniam B ląstelių brendimui su galimybe jas transformuoti į plazmines ląsteles būtinas tiesioginės mikroaplinkos dalyvavimas, t. y. limfmazgių stromos elementai, žarnyno grupiniai limfiniai folikulai ir blužnis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Specifinis imunitetas ir interleukinai

Interleukinas	Švietimo šaltinis	Funkcijos
IL-1	Makrofagai, dendritinės ląstelės, fibroblastai, NK ląstelės, endotelio ląstelės	Pagreitina antigeno pateikimą, stimuliuoja IL-2 gamybą Th ląstelėse, B limfocitų brendimą, sukelia uždegimą ir pirogeninį poveikį
IL-2	Aktyvuoti T limfocitai (daugiausia Th1)	T ir B limfocitų augimo faktorius, aktyvina Th ir citotoksinių T limfocitų diferenciaciją, stimuliuoja NK ląsteles ir Ig sintezę B limfocituose
IL-3	T ląstelės ir kamieninės ląstelės	Plazminių ląstelių augimo faktorius, daugiakoloniją stimuliuojantis faktorius
IL-4	Th2 ląstelės, putliosios ląstelės	Th0 diferenciacija į Th2 ląsteles, B diferenciacija, IgE sintezės pagreitėjimas, plazminių ląstelių augimas, slopina citotoksinių limfocitų ir NK ląstelių susidarymą, slopina interferono-γ susidarymą
IL-5	Th2 ląstelės	Imunoglobulinų, ypač IgA, sintezės pagreitėjimas, eozinofilų gamybos pagreitėjimas
IL-6	T ir B limfocitai, makrofagai, fibroblastai, endotelio ląstelės	Imunoglobulinų sintezės pagreitėjimas, B limfocitų proliferacijos stimuliavimas, hepatocitų augimo faktorius, antivirusinė apsauga
IL-7	Stromos ląstelės, fibroblastai, endotelio ląstelės, T limfocitai, kaulų čiulpų ląstelės	Pre-T ir pre-B ląstelių augimo pagreitėjimas
IL-8	T ląstelės, makrofagai, endotelio ląstelės, fibroblastai, hepatocitai	Neutrofilų aktyvacija, limfocitų, neutrofilų, makrofagų ir eozinofilų chemoatraktantas
IL-9	Th2 ląstelės	Sinergizmas su IL-4 didinant IgE sintezę, plazminių ląstelių augimą, stimuliuoja T limfocitų ir bazofilų proliferaciją
IL-10	Th0 ir Th2 ląstelės, CD8+, makrofagai, dendritinės ląstelės	Uždegiminių citokinų sintezę slopinantis faktorius, slopinantis makrofagų funkcijas, spartinantis B limfocitų ir putliųjų ląstelių augimą
IL-12	Makrofagai, neutrofilai, B limfocitai ir dendritinės ląstelės	Natūralių žudikų stimuliavimas, limfocitų citotoksiškumo brendimas, TM- ląstelių augimas ir diferenciacija į Th1 ląsteles, slopina IgE, uždegimą skatinančio citokino, sintezę.
IL-13	Th2 ląstelės ir putliosios ląstelės	IgE sintezės pagreitėjimas, B limfocitų augimo pagreitėjimas, makrofagų aktyvacijos slopinimas
IL-14	T ir B limfocitai	Mažina Ig gamybą, padidina B limfocitų proliferaciją
IL-15	Monocitai ir epitelio ląstelės	T limfocitų augimo faktorius, aktyvina T ir citotoksinių T limfocitų diferenciaciją, stimuliuoja NK ląsteles ir Ig sintezę B limfocituose
IL-16	Eozinofilai, CD8+, putliosios ląstelės	Aktyvuoja T ląstelių, eozinofilų ir monocitų chemotaksį
IL-17	Atminties T ląstelės ir NK ląstelės	Sustiprina IL-6, IL-8 gamybą, sustiprina ICAM-1 ekspresiją, stimuliuoja fibroblastų aktyvumą
IL-18	Makrofagai	Interferono-γ sintezės pagreitėjimas
IL-19	Monocitai	IL-10 homologas
IL-20	Keratinocitai	Dalyvauja psoriazės odos uždegimo procese
IL-21	T limfocitai ir putliosios ląstelės	Skatina T, B limfocitų ir NK ląstelių proliferaciją
IL-22	T limfocitai	IL-10 homologas
IL-23	Aktyvuotos dendritinės ląstelės	Padidina CD4+ atminties T limfocitų proliferaciją ir stimuliuoja interferono-γ gamybą
IL-24	Aktyvuoti monocitai, T limfocitai	IL-10 homologas
IL-25	Kaulų čiulpų stromos ląstelės	Padidina Th2 citokinų gamybą
IL-26	Aktyvuoti monocitai, T limfocitai, NK ląstelės	IL-10 homologas
Interferonas-γ	T ląstelės	Makrofagų aktyvavimas, IgE sintezės slopinimas, antivirusinis aktyvumas
Auglio nekrozės faktorius	Monocitai, makrofagai, T ir B limfocitai, neutrofilai, NK ląstelės, endotelio ląstelės	Skatina makrofagų IL-1 ir IL-6 sintezę, ūmios fazės baltymų susidarymą, stimuliuoja angiogenezę, sukelia apoptozę, hemoraginę navikų nekrozę
Chemokinai (RANTES, MIP, MCP)	T ląstelės, endotelis	Chemoatraktorius (chemokinas) monocitams, eozinofilams, T ląstelėms

Santykinai subrendę B limfocitai atpažįstami pagal imunoglobulinų antigenų receptorių buvimą jų paviršiuje. Kepenyse tokios ląstelės pradedamos aptikti po 8 savaičių. Iš pradžių tai yra imunoglobulinų G ir M receptoriai, vėliau – A. Po 20-osios savaitės ląstelės su receptoriais jau aptinkamos blužnyje ir periferiniame kraujyje.

Patvirtintas vaisiaus gebėjimas gaminti antikūnus pačiomis B sistemos ląstelėmis nuo 11–12 savaitės. Anksčiausiai vaisius įgyja gebėjimą gaminti imunoglobuliną M (nuo 3 mėnesio), kiek vėliau – imunoglobuliną B (nuo 5 mėnesio) ir imunoglobuliną A (nuo 7 mėnesio). Imunoglobulino D sintezės laikas prenataliniu laikotarpiu nebuvo pakankamai ištirtas. Pačio vaisiaus imunoglobulino E gamyba aptinkama nuo 11 savaitės plaučiuose ir kepenyse, o nuo 21 savaitės – blužnyje. Virkštelės kraujyje randama daug limfocitų, turinčių imunoglobuliną E, tačiau paties imunoglobulino E kiekis yra labai mažas. Iki 37 nėštumo savaitės jis yra ne didesnis kaip 0,5 TV/ml. Sulaukus 38 savaičių, imunoglobulinas E nustatomas 20 % naujagimių, o po 40 savaitės – 34 %.

Apskritai imunoglobulinų sintezė intrauterininės raidos metu yra labai ribota ir sustiprėja tik stimuliuojant antigeną (pavyzdžiui, intrauterininės infekcijos metu). Vaisiaus ir naujagimio humoralinis imuninis atsakas labai skiriasi nuo vyresnio vaiko ar suaugusiojo atsako tiek kokybiškai, tiek kiekybiškai.

Tuo pačiu metu, intrauterininės raidos laikotarpiu, kai kurie motinos imunoglobulinai transplacentinai pernešami vaisiui. Iš pastarųjų šį gebėjimą turi imunoglobulinas B. Motinos imunoglobulino M perdavimas vaisiui yra įmanomas tik dėl padidėjusio placentos pralaidumo. Paprastai tai pastebima tik sergant motinos ginekologinėmis ligomis, pavyzdžiui, endometritu. Kitos motinos imunoglobulinų klasės (A, E, D) transplacentinai nepernešamos.

Selektyvus motinos imunoglobulino B pernaša per placentą gali būti laikoma reikšmingu perinatalinės adaptacijos veiksniu. Šis perėjimas prasideda po 12-osios nėštumo savaitės ir ilgėja kartu su jo trukme. Labai svarbu, kad vaikas iš motinos gautų platų specifinių antikūnų, tiek antibakterinių, tiek antivirusinių, spektrą, skirtų apsaugoti jį nuo įvairių patogenų, su kuriais susidūrė jo motina ir kurie yra svarbūs vietinėje aplinkoje. Imunoglobulino B2 perėjimas per placentą yra ypač lengvas.

Akivaizdu, kad vaisiaus imunoglobulinų ir net vaiko limfocitų atvirkštinis perėjimas į motinos kraują yra įmanomas, nors ir nereikšmingu kiekiu, o tai kelia pavojų jos imunizacijai vaisiaus imunoglobulinų aloantigenais. Manoma, kad šis mechanizmas gali būti svarbus formuojant vaisiaus aloantigenų sintezės slopinimo mechanizmą. Moters imunodepresija ir abipusė imunologinė tolerancija nėštumo metu yra evoliuciškai išsivysčiusios adaptacijos, leidžiančios, nepaisant antigeninio skirtumo tarp motinos ir vaisiaus, užtikrinti normalią nėštumo eigą ir vaikų gimimą laiku.

Po gimimo naujagimių kraujyje T ir B ląstelių santykis labai svyruoja. Naujagimių periferiniame kraujyje T ir B limfocitų kiekis yra didesnis, o su amžiumi jis mažėja. Taip pat verta paminėti ryškesnę blastinės transformacijos reakciją – tiek savaiminę, tiek stimuliuojamą fitohemagliutinino. Tačiau funkciniu požiūriu limfocitai yra mažiau aktyvūs, o tai, viena vertus, paaiškinama imunosupresija, kurią sukelia medžiagos, pernešamos iš moters organizmo nėštumo metu, kita vertus, vaisiaus antigeninės stimuliacijos nebuvimu gimdoje. Pastarąją padėtį rodo padidėjęs imunoglobulinų A ir, mažesniu mastu, imunoglobulinų M kiekis naujagimiams, kurie sirgo intrauterine infekcija arba ja serga.

Labai sudėtingas diferenciacijos ir „mokymosi“ mechanizmas pasireiškia atrenkant klonus, galinčius gaminti antikūnus prieš normalios buveinės veiksnius, arba aktyviai pratęsiant tokio pobūdžio reakcijas. Galime kalbėti apie perinatalinius alergenų tolerancijos arba alerginio polinkio (atopinės diatezės) formavimosi aspektus. Tolerancijos alergenams (atopenams) vystymasis intrauterininiu laikotarpiu vyksta veikiant patiems alergenams, lengvai prasiskverbiant pro placentos barjerą, bet daugiausia – per alergenų-antikūnų imuninių kompleksų prasiskverbimą. Alergenų ir imuninių kompleksų nesugebėjimas sukelti toleranciją dažnai tampa intrauterininės sensibilizacijos priežastimi. Pastaraisiais dešimtmečiais labai išplito maisto alergijos, o intrauterininės sensibilizacijos svarba įtikinamai patvirtinama.

Alerginio reaktyvumo vystymosi metu pirmųjų imuninės sistemos „kontaktų“ su išorinės aplinkos antigenais ar alergenais ypatybės gali turėti reikšmingą įtaką. Nustatyta, kad jau per pirmąsias gyvenimo valandas susipažinimas su antigenais, susijusiais su atsako grandinių, kylančių iš vienos iš T pagalbininkų subpopuliacijų – Th1 arba Th2 – citokinų, kompetencija, gali būti lemiamas veiksnys dėl vėlesnio atopinės diatezės vystymosi. Th2 gamybos dominavimas intrauterininio gyvenimo pabaigoje yra adaptyvaus pobūdžio ir skirtas apsaugoti placentą nuo galimo Th toksiškumo. Šis dominavimas gali išlikti kurį laiką po gimimo. Šiuo laikotarpiu pastebimas „atviro lango“ išorinei sensibilizacijai reiškinys ir atopinio reaktyvumo reakcijų stereotipo atsiradimas. Preliminariais duomenimis, vaiko apsauga nuo kontakto su atopiniais baltymais arba konkurencinio poveikio antigenams, įskaitant Th pagalbininkų populiacijas, gali tapti „organizuotos ankstyvos patirties“ pavyzdžiu imunokompetentinei sistemai, lemiančia veiksmingiausią alerginių ligų prevenciją.

Taip pat yra pakankamai įrodymų apie specifinių alergenų, kurie veikia naujagimį pirmosiomis gyvenimo valandomis ir dienomis, svarbą. Tokios „ankstyvos patirties“ ar pažinties su alergenu pasekmė gali būti kliniškai reikšmingos sensibilizacijos nustatymas, ją aptinkant po daugelio gyvenimo metų. Sudėtingoje imunologinėje naujagimio pirminės adaptacijos restruktūrizacijoje evoliuciškai nulemtas kito dalyvio ar adaptacijos mechanizmo vaidmuo – tai naujagimio mitybos ypatumai, ypatingos motinos priešpienio ir pieno funkcijos nuo pat pirmųjų pogimdyminio gyvenimo valandų.