Metastazavęs prostatos vėžys - gydymas

Pagal apibrėžimą, lokaliai išplitęs ir metastazavęs prostatos vėžys nėra tinkamas radikaliam gydymui. Istoriškai daugumai pacientų buvo kreipiamasi dėl šios ligos formos. Tačiau, prasidėjus PSA patikros erai, situacija pasikeitė į gerąją pusę. Nepaisant to, pasaulyje vis dar yra daug vyrų, kuriems ši liga diagnozuojama vėlyvoje stadijoje.

Lokaliai išplitęs prostatos vėžys reiškia, kad jis išplitęs už kapsulės ribų be tolimųjų metastazių ar metastazių regioniniuose limfmazgiuose. Metastazinis prostatos vėžys reiškia metastazes limfmazgiuose, kauluose arba minkštuosiuose audiniuose.

Pagrindinis lokaliai išplitusio ir metastazavusio prostatos vėžio gydymo metodas yra hormonų terapija.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Hormoninis prostatos vėžio gydymas

Hormoninio gydymo (chirurginės kastracijos ir estrogenų vartojimo) veiksmingumas pacientams, sergantiems metastazavusiu prostatos vėžiu, pirmą kartą buvo įrodytas 1941 m.

Nuo tada hormonų terapija yra vienas iš pagrindinių pacientų, sergančių išplitusiu prostatos vėžiu, gydymo metodų. Šiuo metu hormonų terapijos taikymas neapsiriboja pacientų, sergančių metastazavusiomis ligos formomis, grupe; jos taikymas kaip monoterapija arba kaip multimodalinio gydymo dalis taip pat aptariamas nemetastazavusio prostatos vėžio atveju.

Prostatos hormoninės kontrolės molekulinis pagrindas

Prostatos ląstelių augimas, funkcinis aktyvumas ir proliferacija yra įmanomi tinkamai stimuliuojant androgenams. Pagrindinis kraujyje cirkuliuojantis androgenas yra testosteronas. Nors jis neturi onkogeninių savybių, jis yra būtinas naviko ląstelių augimui.

Pagrindinis androgenų šaltinis vyrų organizme yra sėklidės, apie 5–10 % androgenų sintetina antinksčiai. Daugiau nei pusė testosterono kraujyje yra susijungusi su lytiniu hormonu, apie 40 % – su albuminu. Funkciškai aktyvi, nesusijungusi testosterono forma sudaro tik 3 %.

Po pasyvios difuzijos per ląstelės membraną testosteronas fermento 5-α-reduktazės veikiamas paverčiamas dihidrotestosteronu. Nors testosterono ir dihidrotestosterono fiziologinis poveikis yra panašus, pastarasis yra 13 kartų aktyvesnis. Abiejų medžiagų biologinis poveikis realizuojamas prisijungiant prie ląstelių citoplazmoje esančių androgenų receptorių. Vėliau ligandų-receptorių kompleksas juda į ląstelės branduolį, kur prisijungia prie specifinių genų promotoriaus zonų.

Testosterono sekreciją reguliuoja pagumburio-hipofizės-lytinių liaukų ašis. Pagumburio išskiriamas LHRH stimuliuoja LH ir FSH sekreciją priekinėje hipofizės dalyje. LH veikimas yra skirtas stimuliuoti testosterono sekreciją sėklidžių intersticinėse Leidigo ląstelėse.

Neigiamą grįžtamąjį ryšį su pagumburiu užtikrina kraujyje cirkuliuojantys androgenai ir estrogenai, susidarę iš androgenų dėl biotransformacijos.

Androgenų sintezės reguliavimas antinksčiuose vyksta per ašį „hipotalamas (kortikotropiną išlaisvinantis faktorius), hipofizė (adrenokortikotropinis hormonas) – antinksčiai (androgenai)“ grįžtamojo ryšio mechanizmu. Beveik visi antinksčių išskiriami androgenai yra susijungę su albuminu, jų funkcinis aktyvumas yra itin mažas, palyginti su testosteronu ir dihidrotestosteronu. Antinksčių išskiriamų androgenų lygis išlieka toks pat po abipusės orchiektomijos.

Androgenų trūkumas prostatos ląstelėse baigiasi jų apoptoze (programuota ląstelių mirtimi).

Androgenų blokados sukūrimas

Šiuo metu androgenų blokadai sukurti naudojami du pagrindiniai principai:

• sėklidžių androgenų sekrecijos slopinimas medicininės arba chirurginės kastracijos būdu;
• kraujyje cirkuliuojančių androgenų veikimo slopinimas receptorių sąveikos lygmenyje prostatos ląstelėse (antiandrogenai).

Šių dviejų principų derinys atsispindi „maksimalios (arba visiškos) androgenų blokados“ sąvokoje.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Sumažėjęs testosterono kiekis kraujyje (kastracija)

Dvišalė orchiektomija

Dvipusė orchiektomija per trumpą laiką sumažina testosterono kiekį iki mažiau nei 50 ng/dl (remiantis operacijų rezultatais, šis lygis laikomas kastracija). Praėjus 24 valandoms po chirurginės kastracijos, testosterono koncentracija sumažėja 90 %. Atsižvelgiant į tai, dvipusė orchiektomija laikoma „auksiniu“ standartu androgenų blokadai sukurti, visų kitų metodų veiksmingumas vertinamas lyginant su šia operacija.

Ši operacija gali būti atliekama ambulatoriškai, taikant vietinę nejautrą, vienu iš dviejų metodų: visiška orchiektomija arba subkapsulinė orchiektomija, išsaugant prielipą ir makšties membranos visceralinį sluoksnį. Subkapsulinė orchiektomija leidžia pacientams išvengti neigiamo psichologinio „tuščio“ kapšelio poveikio, tačiau reikalauja urologo dėmesio, kad būtų visiškai pašalintas Leidigo ląstelių turintis sėklidės audinys. Jei operacija techniškai atliekama teisingai, propoi ir subkapsulinės orchiektomijos rezultatai yra vienodi.

Pastaruoju metu pastebimas chirurginės kastracijos paplitimo sumažėjimas, susijęs su ligos diatoniniu pobūdžiu ankstyvosiose stadijose, taip pat su farmakologinio gydymo metodų, kurių veiksmingumas yra lygiavertis kastracijai, naudojimu.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Estrogenai

Estrogenai turi daugiakomponentį veikimo mechanizmą:

• LHRH sekrecijos sumažėjimas dėl grįžtamojo ryšio mechanizmo:
• androgenų inaktyvavimas;
• Tiesioginis Leidigo ląstelių funkcijos slopinimas:
• tiesioginis citotoksinis poveikis prostatos epiteliui (įrodytas tik in vitro).

Dažniausiai naudojamas estrogenas yra dietilstilbestrolis. Estrogenų vartojimas yra ribotas dėl didelio kardiotoksiškumo ir kraujagyslių komplikacijų rizikos (estrogenų metabolitų trombogeninės savybės) net ir vartojant mažas dozes (1 mg), nepaisant veiksmingumo, panašaus į chirurginę kastraciją.

Šiuo metu susidomėjimas estrogenų terapija grindžiamas trimis pozicijomis.

• Palyginti su LHRH receptorių agonistais, estrogenai yra pigesni ir nesukelia pavojingo šalutinio poveikio (osteoporozės, kognityvinių sutrikimų).
• Estrogenai yra labai veiksmingi pacientams, sergantiems androgenams atspariu prostatos vėžiu.
• Dabar atrasti nauji beta klasės estrogenų receptoriai, kurie, manoma, yra susiję su prostatos onkogeneze.

Siekiant išvengti estrogenų toksinio poveikio širdies ir kraujagyslių sistemai, siūloma vartoti parenteralinį vaistų vartojimo būdą (siekiant išvengti toksiškų metabolitų susidarymo dėl pirmojo prasiskverbimo per kepenis), taip pat kardioprotekcinius vaistus. Tačiau tyrimai parodė, kad antikoaguliantų ir antitrombocitinių vaistų vartojimas dėl jų angioprotekcinio poveikio iš tikrųjų nesumažina tromboembolinių komplikacijų rizikos.

[ 21 ], [ 22 ]

Hormonus išskiriantys inhibitoriai

Išsilaisvinančių hormonų receptorių agonistai (LHRH) (buserelinas, goserelinas, leuprorelinas, triptorelinas) yra sintetiniai LHRH analogai. Jų veikimo mechanizmas susideda iš pradinės hipofizės LHRH receptorių stimuliacijos ir LH bei FSH sekrecijos, o tai padidina Leidigo ląstelių testosterono gamybą. Po 2–4 savaičių grįžtamojo ryšio mechanizmas slopina hipofizės LH ir FSH sintezę, todėl testosterono kiekis kraujyje sumažėja iki kastracijos lygio. Tačiau vartojant LHRH receptorių agonistus maždaug 10 % atvejų to nepasiekiama.

24 didelių tyrimų, kuriuose dalyvavo maždaug 6600 pacientų, metaanalizė parodė, kad pacientų, sergančių prostatos vėžiu, gydytų vien LHRH receptorių agonistais, išgyvenamumas nesiskyrė nuo pacientų, kuriems buvo atlikta abipusė orchiektomija.

Pradinis LH koncentracijos, o atitinkamai ir testosterono kiekio kraujyje, „paūmėjimas“ prasideda praėjus 2–3 dienoms po šių vaistų injekcijos ir trunka iki 10–20 dienų. Toks „paūmėjimas“ gali sukelti gyvybei pavojingą ligos simptomų paūmėjimą, ypač pacientams, sergantiems išplitusiomis jos formomis. Tarp tokių simptomų reikėtų paminėti kaulų skausmą, ūminį šlapimo susilaikymą, inkstų nepakankamumą dėl šlapimtakių obstrukcijos, nugaros smegenų suspaudimą, rimtas širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijas dėl polinkio į hiperkoaguliaciją. Yra skirtumų tarp „klinikinio paūmėjimo“ ir „biocheminio paūmėjimo“ (padidėjusio PSA kiekio) reiškinių. Pacientai, kuriems yra didelis kaulinio audinio pažeidimo tūris, kuris yra simptominis (apie 4–10 % pacientų, sergančių M1 stadijos liga), yra jautriausi „klinikinio paūmėjimo“ reiškiniui.

Vartojant LHRH receptorių agonistus, būtina kartu skirti antiandrogeninius vaistus, kurie apsaugo nuo aprašyto nepageidaujamo padidėjusio testosterono kiekio poveikio. Antiandrogenai vartojami 21–28 dienas.

Pacientams, kuriems yra didelė nugaros smegenų suspaudimo rizika, būtina vartoti vaistus, kurie greitai sumažina testosterono kiekį kraujyje (chirurginė kastracija, LHRH antagonistai).

Išlaisvinančių hormonų receptorių antagonistai

LHRH receptorių antagonistų (cetrorelikso) vartojimas sukelia greitą testosterono kiekio sumažėjimą dėl LHRH receptorių blokados hipofizėje: per 24 valandas po vartojimo LH koncentracija sumažėja iki 84 %. Atsižvelgiant į tai, nereikia skirti antiandrogeninių vaistų, nes nėra „paūmėjimo“ reiškinio.

Monoterapijos LHRH antagonistais veiksmingumas yra panašus į LHRH agonistų, vartojamų kartu su antiandrogenais, veiksmingumą.

Plačiai vartoti vaistus šioje grupėje yra sudėtinga dėl daugelio faktų. Dauguma LHRH receptorių antagonistų gali sukelti rimtas histamino sukeltas alergines reakcijas, įskaitant ir po ankstesnio sėkmingo vartojimo. Atsižvelgiant į tai, šie vaistai skiriami pacientams, kurie atsisakė chirurginės kastracijos ir kuriems kitos hormoninio gydymo galimybės yra neįmanomos.

Medicinos personalas stebi pacientą 30 minučių po vaisto vartojimo dėl didelės alerginių reakcijų rizikos.

Androgenų sintezės inhibitoriai

Ketokonazolas yra geriamasis priešgrybelinis vaistas, slopinantis androgenų sintezę antinksčiuose ir testosterono sintezę Leidigo ląstelėse. Vaisto poveikis pasireiškia labai greitai, kartais per 4 valandas po vartojimo: ketokonazolo poveikis taip pat greitai grįžtamas, todėl norint palaikyti žemą testosterono lygį, būtinas pastovus (400 mg kas 8 valandas) dozavimo režimas.

Ketokonazolas yra gana gerai toleruojamas ir veiksmingas vaistas; jis skiriamas pacientams, kuriems pirmos eilės hormoninis gydymas pasirodė esąs neefektyvus.

Nepaisant sparčiai besivystančio poveikio, ilgalaikis gydymas ketokonazolu pacientams, kuriems netaikoma kartu taikoma hormoninė moduliacija (chirurginė, vaistų kastracija), per 5 mėnesius palaipsniui padidina testosterono kiekį kraujyje iki normalių verčių.

Šiuo metu ketokonazolo vartojimas apsiriboja pacientų grupe, sergančia androgenams atspariu prostatos vėžiu.
Šalutinis ketokonazolo gydymo poveikis yra ginekomastija, letargija, bendras silpnumas, kepenų funkcijos sutrikimas, regos sutrikimas ir pykinimas.
Atsižvelgiant į antinksčių funkcijos slopinimą, ketokonazolas paprastai skiriamas kartu su hidrokortizonu (20 mg 2 kartus per parą).

Antiandrogeninis gydymas

Antiandrogenai blokuoja viduląstelinius receptorius didesniu afinitetu nei testosteronas, taip sukeldami prostatos ląstelių apoptozę.

Geriamieji antiandrogenai skirstomi į dvi pagrindines grupes:

• steroidinės struktūros antiandrogenai (ciproteronas, medroksiprogesteronas);
• nesteroidiniai antiandrogenai (flutamidas, bikalutamidas, nilutamidas).

Steroidiniai antiandrogenai taip pat slopina hipofizę, dėl to sumažėja testosterono lygis, o vartojant nesteroidinius vaistus, testosterono lygis išlieka normalus arba šiek tiek padidėjęs.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Steroidiniai antiandrogenai

Ciproteronas yra vienas pirmųjų ir geriausiai žinomų antiandrogenų grupės vaistų, tiesiogiai blokuojančių androgenų receptorius, taip pat mažinantis testosterono koncentraciją kraujyje dėl centrinio slopinimo (progestogeninių savybių). Ciproteronas vartojamas per burną, rekomenduojama dozė yra 100 mg 2–3 kartus per dieną.

Monoterapijos metu ciproterono veiksmingumas yra panašus į flutamido.

Ciproterono šalutinį poveikį sukelia hipogonadizmas (sumažėjęs lytinis potraukis, impotencija, padidėjęs nuovargis), iki 10 % pacientų gali patirti sunkių širdies ir kraujagyslių sistemos komplikacijų, o tai riboja šio vaisto vartojimą. Ginekomastija yra šalutinis poveikis, pasireiškiantis mažiau nei 20 % vyrų, vartojančių ciproteroną. Literatūroje minimi reti žaibiško hepatotoksinio poveikio atvejai.

Nesteroidiniai antiandrogenai („gryni“ antiandrogenai)

Androgenų receptorių blokavimas antiandrogenais padidina LH ir testosterono koncentraciją maždaug 1,5 karto dėl teigiamo grįžtamojo ryšio su pagumburiu mechanizmo. Testosterono lygio sumažėjimo nebuvimas leidžia išvengti daugelio hipogonadizmo sukeltų šalutinių poveikių: libido praradimo, prastos sveikatos, osteoporozės.

Nepaisant to, kad tiesioginis trijų vaistų (bikalutamido, flutamido, nilutamido) palyginimas monoterapijoje nebuvo atliktas, jų farmakologinio šalutinio poveikio sunkumas praktiškai nesiskiria: ginekomastija, mastodinija, karščio pylimas. Tačiau bkalutamilis yra šiek tiek saugesnis, palyginti su nilutamidu ir flutamidu.

Ginekomastija, mastodinija, karščio pylimai atsiranda dėl periferinio testosterono pertekliaus aromatizacijos į estradiolį.
Virškinimo trakto toksiškumas (pirmiausia viduriavimas) dažniau pasireiškia pacientams, vartojantiems flutamilį. Visi antiandrogenai yra įvairaus laipsnio (nuo lengvos iki žaibiškos formos) hepatotoksiniai, todėl būtina periodiškai stebėti kepenų funkciją.

Nepaisant to, kad „grynų“ antiandrogenų veikimo mechanizmas nesusijęs su testosterono lygio sumažėjimu, ilgalaikis erekcijos funkcijos išsaugojimas įmanomas tik kas penktam pacientui.

Nilutamidas: Šiuo metu nėra tyrimų, susijusių su šio vaisto vartojimu kaip monoterapija prostatos vėžiui, palyginti su kitais antiandrogenais ar kastracija.

Naujausi nilutamido vartojimo kaip antros eilės vaisto pacientams, sergantiems androgenams atspariu prostatos vėžiu, tyrimai parodė gerą atsaką į terapiją.

Nefarmakologinis nilutamido šalutinis poveikis yra regėjimo sutrikimas (ilgas prisitaikymas prie tamsos po ryškios šviesos – apie 25 % pacientų), 1 % pacientų galima intersticinė pneumonija (iki plaučių fibrozės), hepatotoksinis poveikis, pykinimas ir jautrinimas alkoholiui.

Nilutamido pusinės eliminacijos laikas yra 56 valandos. Eliminacija vyksta dalyvaujant kepenų citochromo P450 sistemai. Rekomenduojama vaisto dozė yra 300 mg vieną kartą per parą 1 mėnesį, vėliau palaikomoji dozė yra 150 mg vieną kartą per parą.

Flutamidas yra pirmasis vaistas iš „grynųjų“ antiandrogenų šeimos. Flutamidas yra provaistas. Aktyvaus metabolito 2-hidroksiflutamido pusinės eliminacijos laikas yra 5–6 valandos, todėl jį reikia vartoti 3 kartus per parą (po 250 mg 3 kartus per parą). 2-hidroksiflutamidas išsiskiria per inkstus. Skirtingai nuo steroidinių antiandrogenų, nėra šalutinio poveikio dėl skysčių susilaikymo ar tromboembolinių komplikacijų.

Flutamido vartojimas monoterapijoje, palyginti su orchiektomija ir maksimalia androgenų blokada, neturi įtakos pacientų, sergančių išplitusiu prostatos vėžiu, išgyvenamumui.

Nefarmakologinis šalutinis poveikis – viduriavimas, hepatotoksinis poveikis (retai – žaibiškos formos).

Bikalutamidas yra nesteroidinis antiandrogenas, pasižymintis ilgu pusinės eliminacijos laiku (6 dienos). Bikalutamidas skiriamas vieną kartą per dieną ir pasižymi dideliu veiksmingumo lygiu.

Bikalutamidas pasižymi didžiausiu aktyvumu ir geriausiu saugumo profiliu tarp „grynųjų“ antiandrogenų. Vaisto farmakokinetikai įtakos neturi amžius, lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų ir kepenų nepakankamumas.

Daugumai pacientų testosterono kiekis kraujyje išlieka nepakitęs. Bikalutamido vartojimas 150 mg doze pacientams, sergantiems lokaliai išplitusia ir metastazavusia ligos forma, savo veiksmingumu yra panašus į chirurginę ar medikamentinę kastraciją. Tuo pačiu metu jis yra daug geriau toleruojamas seksualinio ir fizinio aktyvumo požiūriu. Tačiau ginekomastijos (66,2 %) ir mastodinijos (72,8 %) dažnis šioje pacientų grupėje yra didelis.

Bikalutamidas nerekomenduojamas pacientams, sergantiems ribota ligos eiga, nes jis susijęs su sutrumpėjusia gyvenimo trukme.

Pavartojus vaistų, sukeliančių androgenų deprivaciją, poveikis daugumai pacientų yra daugiau ar mažiau akivaizdus. Atsižvelgiant į tai, kad hormoninio gydymo taikinys yra androgenams jautrios prostatos ląstelės, nepilnas arba išnykęs efektas rodo androgenams atsparių ląstelių populiacijos buvimą. PSA kaip biologinis žymuo turi tam tikrą prognozavimo gebėjimą dėl atsako į hormoninį gydymą. Pavyzdžiui, pacientams, kurių PSA sumažėjimo dinamika po 1 mėnesio hormoninio gydymo yra daugiau nei 80 %, gyvenimo trukmė yra žymiai ilgesnė. Tokie rodikliai kaip PSA nadyras ir testosterono lygis prieš gydymą taip pat turi prognozavimo gebėjimą.

Pacientams, kurių PSA lygis hormoninio gydymo metu nepasiekė neaptinkamos vertės kraujyje, perėjimo į androgenams atsparų prostatos vėžį tikimybė per 24 mėnesius yra 15 kartų didesnė. Padidėjus Gleason sumai 1 balu, androgenams atsparaus vėžio išsivystymo tikimybė padidėja 70 %.

Skaičiuojant ligos progresavimo tikimybę, būtina atsižvelgti į PSA lygio augimo dinamiką prieš pradedant gydymą ir lygio sumažėjimą hormoninio gydymo metu. Greitas PSA lygio padidėjimas prieš pradedant gydymą ir lėtas jo mažėjimas yra prognostiškai nepalankūs veiksniai, susiję su pacientų gyvenimo trukme.

Beveik visiems be išimties pacientams, kuriems kliniškai nebereaguoja į hormoninį gydymą (perėjimas prie androgenams atsparaus prostatos vėžio), reikalinga androgenų blokada, nes prostatos ląstelės, likusios atsparios androgenų nebuvimui, yra jiems jautrios. Kai kurių autorių teigimu, šios pacientų grupės gyvenimo trukmės prognozavimo veiksniai yra bendra somatinė būklė, LDH ir šarminės fosfatazės aktyvumas kraujo serume, hemoglobino kiekis ir atsako į antros eilės gydymą sunkumas. Taip pat prognozavimo veiksniai yra 50% PSA kiekio sumažėjimas chemoterapijos metu, vidaus organų ligų buvimas ar nebuvimas, pradinis PSA kiekis.

Kombinuotas hormonų gydymas

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Minimali androgenų blokada (periferinė androgenų blokada)

Tai apima vienalaikį 5-α-reduktazės inhibitoriaus ir nesteroidinio antiandrogeninio vaisto vartojimą. Šio gydymo režimo privalumai yra gyvenimo kokybės ir lytinės funkcijos palaikymas priimtiname lygyje.

Kol nebus gauti galutiniai klinikinių tyrimų rezultatai, šio gydymo režimo nerekomenduojama taikyti.

Maksimali androgenų blokada

Atsižvelgiant į tai, kad po chirurginės ar medicininės kastracijos kraujyje palaikomas tam tikras žemas antinksčių išskiriamų androgenų kiekis, įdomi yra maksimalios androgenų blokados (kastracijos ir antiandrogenų derinio) koncepcija.

Tačiau tokio gydymo režimo klinikinė nauda kasdienėje klinikinėje praktikoje yra abejotina.

Sistemingos neseniai atliktų didelio masto tyrimų apžvalgos ir metaanalizės parodė, kad pacientų, gydytų maksimalia androgenų blokada, 5 metų išgyvenamumas yra mažiau nei 5 % didesnis nei pacientų, gydytų monoterapija (kastracija).

Maksimalios androgenų blokados taikymas pacientams, sergantiems pažengusia prostatos vėžio forma, yra susijęs su dideliu šalutinių poveikių dažniu ir sunkumu, taip pat žymiai padidina gydymo kainą.

Nuolatinis arba protarpinis hormonų gydymas

Praėjus tam tikram laikui nuo androgenų deprivacijos gydymo pradžios, prostatos vėžio ląstelės tampa atsparios androgenams: androgenų nebuvimas nebesukelia tam tikrų ląstelių linijų apoptozės.

Protarpinio hormonų gydymo koncepcija pagrįsta prielaida, kad nutraukus hormonų gydymą, dėl androgenams jautrios ląstelių linijos diferenciacijos vystosi navikas. Taigi, androgenų vartojimo nutraukimo reiškinį galima naudoti pakartotinai. Štai kodėl prostatos vėžio perėjimas į androgenams atsparų gali būti atidėtas.

Be to, protarpinis hormonų gydymas gali pagerinti pacientų gyvenimo kokybę tarp gydymo ciklų ir sumažinti gydymo išlaidas.

Daugelio klinikinių tyrimų patvirtintas protarpinio ir nuolatinio gydymo metodų lygiavertiškumas gydant pacientus, sergančius metastazavusiu prostatos vėžiu, taip pat atsinaujinus ligai po radikalaus gydymo.

Vieno tyrimo metu PSA minimumas, pasiektas po 9 mėnesių įvadinio hormoninio gydymo, buvo nepriklausomas paciento išgyvenamumo prognostinis veiksnys. PSA lygio sumažėjimas po įvadinio gydymo ciklo mažiau nei 0,2 ng/ml, mažiau nei 4 ng/ml arba daugiau nei 4 ng/ml atitiko atitinkamai 75 mėnesių, 44 mėnesių ir 13 mėnesių vidutinį išgyvenamumą pacientams, sergantiems išplitusiu prostatos vėžiu.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Neatidėliotinas arba atidėtas hormonų gydymas

Šiuo metu nėra aiškios nuomonės dėl hormoninio gydymo pradžios laiko. Anksčiau siūlyti režimai rodo galimybę pradėti gydymą tiek iš karto po radikalaus gydymo nesėkmės, tiek po klinikinių metastazių požymių atsiradimo.

Ši situacija siejama su tuo, kad dėl klinikinių tyrimų rezultatų apribojimų neįmanoma jų pritaikyti kasdienėje praktikoje.

Prostatos vėžio eigą ir hormoninio gydymo taikymą apibūdina nemažai faktų.

Pirma, net ir vyrams, kurių hormonų pusiausvyra nesuprasta, prostatos vėžys progresuoja ilgą laiką. Tyrimai rodo, kad po prostatos vėžio atsinaujinimo metastazės atsiranda tik po 8 metų. Dar 5 metai praeina nuo metastazių atsiradimo iki paciento mirties.

Antra, 20 % vyrų, kuriems taikomas hormoninis prostatos vėžio gydymas, mirties priežastis nebus susijusi su šia liga, o likusiems mirties priežastis yra vėžio perėjimas į hormonams atsparų formą. Vienas iš perspektyvinių atsitiktinių imčių tyrimų rodo, kad praėjus 10 metų nuo hormoninio gydymo pradžios, gyvi liko tik 7 % pacientų grupės. Vidutinė gyvenimo trukmė po hormoninio gydymo pradžios yra 4,4 metų, po 8 metų gyvi lieka apie 4,5 % pacientų.

Trečia, hormoninis gydymas nėra nekenksmingas. Nepaisant šalutinio gydymo poveikio, vyrai, kurie gydomi hormonais nuo prostatos vėžio, sensta daug greičiau, todėl dėl su amžiumi susijusių priežasčių miršta anksčiau.

Todėl pacientams, sergantiems prostatos vėžiu, reikalingas racionalus požiūris į hormoninio gydymo pradžios laiką.

Šiuo metu yra labai aiški pozicija dėl hormoninio gydymo pacientams, sergantiems lokalizuotu prostatos vėžiu. Šios grupės pacientų, kuriems taikoma hormoninė terapija, gyvenimo trukmė yra gerokai trumpesnė nei taikant atidėtą gydymo strategiją. Taip yra dėl to, kad hormoninio gydymo skyrimas lemia greitą tų pacientų, kurių mirties nuo prostatos vėžio rizika ir taip yra maža, senėjimą.

Tokioje situacijoje hormoninio gydymo paskyrimas turėtų būti išsamiai aptartas su pacientu.

Prostatos vėžys su metastazėmis regioniniuose limfmazgiuose

Rytų kooperatinės onkologijos grupės (ECOG) ir Europos šlapimo pūslės vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos tyrėjų grupė įvertino pacientų, sergančių pN1-3 stadijos liga, skubaus ir atidėto gydymo hormoniniais vaistais rezultatus (histologinis tyrimas po RP).

Pirmasis tyrimas parodė, kad po 7,1 metų stebėjimo mirtingumas atidėtojo gydymo grupėje buvo didesnis nei neatidėliotinos hormonų terapijos grupėje. Vėlesnis šio tyrimo atnaujinimas parodė, kad vidutinė išgyvenamumas neatidėliotino gydymo grupėje buvo 13,9 metų, palyginti su 11,3 metų atidėtojo gydymo grupėje. Nepaisant didelio mirtingumo nuo prostatos vėžio (55 %, palyginti su 11 % atidėtojo gydymo grupėje), neatidėliotina hormonų terapija turėjo aiškų klinikinį pranašumą.

Tačiau aiški šio tyrimo rezultatų interpretacija ir objektyvumas yra riboti dėl mažos tirtų pacientų grupės (100 vyrų), nepakankamai apskaičiuotos gyvenimo trukmės ir naviko ląstelių diferenciacijos laipsnio koreliacijos bei pacientų, kuriems buvo taikomas tik hormoninis gydymas, grupės nebuvimo.

Europos šlapimo pūslės vėžio tyrimų ir gydymo organizacijos grupės tyrimas (302 pacientai, sergantys pN1-3.M0 stadijos liga be pirminio pirminio pažeidimo gydymo) parodė, kad vidutinis pacientų, kuriems hormoninis gydymas buvo skirtas iškart po diagnozės nustatymo, išgyvenamumas buvo 7,8 metų, palyginti su 6,2 metų pacientų grupėje, kuriems gydymas buvo pradėtas atidėtai.

Lokaliai išplitęs ir besimptomis metastazinis prostatos vėžys

Vienas iš Medicinos tyrimų tarybos Prostatos vėžio darbo grupės tyrėjų grupės (934 pacientai) atliktų tyrimų, pradėtų dar 1997 m. (rezultatai įvertinti 2004 m.), parodė, kad šios grupės pacientams nedelsiant paskirtas hormoninis gydymas teigiamai veikia tiek vėžio specifinį išgyvenamumą, tiek su prostatos vėžiu susijusių simptomų sunkumą. Tačiau, stebint pacientus ilgą laiką, bendras išgyvenamumas reikšmingai nepakito, priklausomai nuo hormoninio gydymo pradžios laiko.

Išvados

• Hormoninis gydymas neturėtų būti taikomas vyrams, sergantiems lokalizuotu prostatos vėžiu, nes jis nepagerina bendro išgyvenamumo ir tik pablogina mirtingumą nuo kitų priežasčių.
• Pacientams, sergantiems lokaliai išplitusiu, besimptomiu metastazavusiu ir simptominiu, bet nenustatyta prostatos vėžiu, neatidėliotinas hormoninis gydymas reikšmingai padidina su vėžiu susijusį išgyvenamumą, nepaveikdamas bendro išgyvenamumo.
• Pacientams, sergantiems N+ stadijos prostatos vėžiu po RP, vidutinė išgyvenamumo trukmė, taikant neatidėliotiną hormoninį gydymą, yra žymiai ilgesnė; pacientams, kuriems pirminis gydymas netaikomas, išgyvenamumo padidėjimas nėra reikšmingas.

Prostatos vėžiu sergančių pacientų, gydomų hormonais, stebėjimas

• Pacientai apžiūrimi praėjus 3 ir 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios. Minimali apžiūros apimtis – PSA lygio nustatymas, skaitmeninis tiesiosios žarnos tyrimas ir išsamus simptomų įvertinimas, siekiant gauti įrodymų apie gydymo veiksmingumą ir šalutinį poveikį.
• Pacientas stebimas individualiai, atsižvelgiant į simptomus, prognostinius veiksnius ir paskirtą gydymą.
• Pacientai, sergantys M0 stadijos liga ir gerai reaguojantys į gydymą, tiriami (simptomų įvertinimas, skaitmeninis tiesiosios žarnos tyrimas, PSA nustatymas) kas 6 mėnesius.
• Pacientams, sergantiems M1 stadijos liga ir gerai reaguojantiems į gydymą, atliekamas vertinimas (simptomų įvertinimas, skaitmeninis tiesiosios žarnos tyrimas, PSA nustatymas, bendras kraujo tyrimas, kreatinino, šarminės fosfatazės tyrimai) kas 3–6 mėnesius.
• Tais atvejais, kai yra ligos progresavimo požymių arba silpnas atsakas į gydymą, būtinas individualus stebėjimo metodas.
• Nerekomenduojama įprastai taikyti instrumentinių tyrimo metodų (ultragarso, MRT, KT, osteoscintigrafijos), kai paciento būklė stabili.

Hormoninio prostatos vėžio gydymo komplikacijos

Hormoninio gydymo šalutinis poveikis pacientams, sergantiems prostatos vėžiu, žinomas jau seniai (33-19 lentelė). Kai kurie iš jų neigiamai veikia pacientų, ypač jaunų žmonių, gyvenimo kokybę, o kiti gali žymiai padidinti su amžiumi susijusių pokyčių sveikatos problemų riziką.

Hormoninio gydymo šalutinis poveikis

Kastracija
Šalutinis poveikis	Gydymas / prevencija
Sumažėjęs libido	Ne
Impotencija	Fosfodiesterazės-5 inhibitoriai, intrakaverninės injekcijos, vietinė neigiamo slėgio terapija
Karščio pylimai (55–80 % pacientų)	Ciproteronas, klonidinas, venlafaksinas
Ginekomastija, mastodinija (50 % maksimali androgenų blokada, 10–20 % kastracija)	Profilaktinė spindulinė terapija, mamektomija, tamoksifenas, aromatazės inhibitoriai
Svorio padidėjimas	Fizinis pratimas
Raumenų silpnumas	Fizinis pratimas
Anemija (sunki 13 % pacientų, kuriems yra maksimali androgenų blokada)	Eritropoetino preparatai
Osteopenija	Mankšta, kalcio ir vitamino D papildai, bisfosfonatai
Kognityviniai sutrikimai	Ne
Širdies ir kraujagyslių patologija (miokardo infarktas, širdies nepakankamumas, insultas, giliųjų venų trombozė, plaučių embolija)	Parenterinis vartojimas, antikoaguliantai
Antiandrogenai
Steroidai
Farmakologinis šalutinis poveikis: sumažėjęs libido, impotencija, retai ginekomastija
Nefarmakologinis
Nesteroidinis
Farmakologinis šalutinis poveikis: mastodinija (40–72 %), karščio pylimas (9–13 %), ginekomastija (49–66 %).	Profilaktinė spindulinė terapija, mamektomija, tamoksifenas, aromatazės inhibitoriai
Nefarmakologinis

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Osteoporozė

Hormoniniu prostatos vėžio gydymu sergančių pacientų grupėje kaulų lūžių rizika yra žymiai didesnė nei bendroje populiacijoje. 5 metus trunkantis hormoninis gydymas lūžių riziką padidina 1,5 karto, o 15 metų – daugiau nei 2 kartus.

Osteoporozės diagnozė apima rentgeno spindulių absorpciometrijos atlikimą šlaunikaulio kaulų tankiui nustatyti, kuris atliekamas visiems vyrams, kuriems planuojamas hormoninis gydymas.

Reguliarus fizinis krūvis, rūkymo metimas ir kalcio bei vitamino D papildų vartojimas gali padėti padidinti mineralinį tankį. Visiems vyrams, kuriems patvirtinta osteoporozė, osteoporozės prevencijai turėtų būti skiriami bisfosfonatai (geriausia zoledrono rūgštis).

Karščio bangos

Karščio pylimas yra subjektyvus karščio pojūtis viršutinėje kūno dalyje ir galvoje, objektyviai lydimas padidėjusio prakaitavimo.

Tikėtina, kad šios komplikacijos priežastis yra padidėjęs adrenerginių centrų tonusas pagumburyje, patologiniai beta-endorfinų koncentracijos nukrypimai ir su kalcitonino genu susijusių peptidų įtaka pagumburio termoreguliacijos centrams.

Karščio pylimo gydymas turėtų būti atliekamas tik pacientams, kurie netoleruoja šio hormoninio gydymo šalutinio poveikio.

Ciproteronas (pradinė dozė 50 mg/d., vėliau titruojama iki 300 mg/d.) dėl progestogeninio poveikio reikšmingai sumažina karščio pylimų dažnį.

Estrogenų vartojimas (minimali dietilstilbestrolio arba transderminio estradiolio dozė) yra veiksmingiausias (daugiau nei 90 %). Tačiau sunki mastodinija ir tromboembolinės komplikacijos dėl estrogenų vartojimo paprastai riboja jų vartojimą.

Antidepresantai (ypač selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai, venlafaksinas) 50 % sumažina karščio pylimų dažnį.

Lytinė funkcija

Apie 20 % pacientų, gydomų hormonais, išlaiko tam tikrą lytinės funkcijos lygį. Libido yra labiau neigiamai paveiktas. Tik apie 5 % pacientų išlaiko aukštą seksualinio susidomėjimo lygį.

Tam tikrai pacientų grupei veiksmingi geriamieji 5 tipo fosfodiesterazės inhibitoriai ir intrakaverninės alprostadilio injekcijos.

Ginekomastija

Ginekomastiją sukelia estrogenų perteklius organizme (estrogenų terapija, periferinė androgenų transformacija į estrogenus gydant antiandrogeniniais vaistais); iki 66 % pacienčių, vartojančių 150 mg bikalutamido dozę, nustatoma ginekomastija, iš kurių iki 72 % praneša apie skausmą pieno liaukose.

Siekiant išvengti skausmingos ginekomastijos arba ją pašalinti, buvo tirta spindulinės terapijos (10 Gy) galimybė, kuri neveiksminga, jei ginekomastija jau pasireiškė. Šiai komplikacijai gydyti taip pat taikoma liposakcija ir mastektomija. Tamoksifenas vartojamas mastodinijos sunkumui sumažinti.

Anemija

Normochrominė, normocitinė anemija nustatoma 90 % pacientų, gydomų hormonais nuo prostatos vėžio. Paprastai hemoglobino kiekis sumažėja apie 10 %. Daugumai vyrų (87 %) hemoglobino koncentracija sumažėja po 1 mėnesio ir po 24 mėnesių grįžta į pradinę būseną dėl kompensacinių mechanizmų.

Anemijai gydyti, nepriklausomai nuo etiologijos, naudojami rekombinantiniai eritropoetino preparatai. Anemija išnyksta nutraukus hormonų terapiją per metus.

[ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]