Naujos galimybės infantilioms hemangiomoms gydyti su propranololiu

Kūdikių hemangioma (IG) yra bendras gerybinis kraujagyslių navikas, kuris daugiausia pasireiškia priešlaikiniuose ir motininiuose kūdikiams, daugiausia lokalizuojant galvą ir kaklą. Pasak skirtingų autorių, kūdikių mirties dažnis yra nuo 1,1-2,6% iki 10-12%. Kūdikių hemangioma nustatoma gimstant ar netrukus po jo. Kūdikių hemangiomos bruožas yra greito augimo galimybė per pirmąsias ir gyvenimo mėnesius, susidarantis dėl bendrosios kosmetinės defektų ir gyvybinių funkcijų pažeidimo.

Hemangiomos yra didžioji kraujagyslių anomalijų grupė. Atliekant šios patologijos tyrimą, buvo sukurta daug skirtingų klasifikacijų. Šis darbas yra grindžiamas tarptautiniu mastu pripažintą praktiką siūlomas Tarptautinės draugijos kraujagyslių anomalijų (ISSVA) studijų klasifikaciją, pagal kurią visi kraujagyslių anomalijos, turėtų būti suskirstyta į kraujagyslių navikų ir kraujagyslių apsigimimus (apsigimimus).

Kūdikių hemangioma yra labiausiai paplitęs kraujagyslių navikas. Įgimtos hemangiomos (HH) yra panašios į kūdikių hemangiomas. Jų savybė yra didžiausias auglio vidujinis augimas, kuris gimimo metu dažnai pasiekia didelius dydžius ir gali sukelti nekrozę kaip anksčiau spontaniškos regresijos pasireiškimą.

Iki retai matomi kraujagyslių navikai turėtų apimti «kuoduotųjų» naczyniaków ir kaposhiformnye hemangioendoteliomos, jie gali būti derinami su trombocitopenija vartojimo ( "Casa sindromas - Bachas - Merritt).

Kraujagyslių malformacijos paprastai nematomos gimdant ar užmaskuojamos hemangiomos. Joms būdinga nei spontaninė regresija, nei greitas augimas. Padidėjęs pažeidimas yra įmanomas fiziologinio tempimo laikotarpiais.

Kultūrinė hemangioma vyksta keturiomis fazėmis. Pirmasis etapas (greitas gliukozės išsiskyrimas) būdingas greito augimo, tada auglio augimas sulėtėja ir prasideda lėta gripo fazė. Stabilizacijos fazės metu navikas neauga, tačiau per involutiono fazę jis keičiasi atgal.

Daugumoje pacientų greito proliferacinio fazės trukmė yra nuo 1 iki 4 mėnesių, lėtinio gripo fazė - iki 6 mėnesių, iki vienerių metų - stabilizavimo fazė, o po metų - į involutiono fazę.

Endotelio ląstelių patologinis augimas yra pagrindinis vaidmuo kūdikių hemangiomos patogenezėje. Embriogenezės metu kraujagyslės ir kraujo kūneliai formuojasi iš mezodermos. Pagal konkrečius aktyvatorių angiogenezę hemangioblasts įtaka diferencijuojasi į Mezoderma ir nelygaus kondensacijos, formuoja angiogeninių grupes: endotelio ląstelės formuoja ląstelių angiogeniniai išorinės juostos ir raudonųjų kraujo kūnelių - nuo interjero.

Kūdikių hemangioma gaunama iš hemangioblastų. Hemangiomų ląstelės ekspresuoja žymeklius iš hemopoetinių ir endotelio ląstelių. Vėliau diferencijuoti angiogeninė grupė yra paverstas pirmine kraujagyslių vamzdžio (darinius), ir toliau augimo vyksta jau susiformavo kraujagyslių vamzdžiai savo asociaciją uždarame kraujagyslių tinklo (angiogenezės). Normalus angiogenezės visiškai nutraukia gimimo ir atnaujintas tik laikotarpiu, spartaus augimo, tam tikrais ligų ir būklių (išemijos, traumos) kaip kompensacinė atsakas, taip pat įvairių patologinių būklių (pvz, navikuose).

Reguliavimas angiogenezę - yra sudėtingas multifaktorialinis procesas, tačiau, kaip pagrindiniai reguliatoriai dviejų veiksnių galima identifikuoti: VEGF - kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus, kuris priklauso nuo fazės ir FRF - fibroblastų augimo faktoriaus, kuri kyla į fazės greitai dauginasi ir sumažinta ir tada visiškai išnyksta stabilizavimo ir involiucijos etapai.

85-90 proc. Atvejų kūdikiška hemangioma patiria spontanišką regresiją prieš pradedant mokyklinį amžių, o inovacijos fazėje navikų žymenis nustato apoptozės žymekliai. Kūdikio hemangiomos mažėjimo pradžios mechanizmas nėra aiškus. Yra žinoma, kad jų sumažėjimas yra susijęs su stiebo ląstelių skaičiaus padidėjimu ir apoptozių ląstelių skaičiaus penketu padidėjimu, iš kurių vienas trečdalis yra endotelio ląstelės.

10-15% atvejų kūdikystėje hemangiomos reikalauja intervencijos proliferacijos fazėje pavojingas gyvybei dėl lokalizavimo (kvėpavimo takų), vietos komplikacijų (išopėjimas ir hemoragija), rupi kosmetikos defektu ir psichologinio traumavimo.

Iki šiol infantiliosios hemangiomos gydymas buvo pakankamai standartizuotas - gana ilgai ir didelėmis dozėmis vartojamos gliukokortikoidai (prednizolonas arba metilprednizolonas). Negydant hormonų terapijos, antros eilės vaistas, interferonas, buvo nustatytas ir jo neveiksmingumas - vinkristinas.

Gliukokortikoidai yra ypač veiksmingi ankstyvojo proliferacijos fazėje, kai yra didelis VEGF kiekis, kuris yra pagrindinis steroidų taikinys. Jie slopina naviko augimą ir mažina jo dydį. Stabilizacijos ir nepilnos remisijos dažnis pasiekia 30-60%, kai pirmieji pagerėjimo požymiai tik 2-3 savaitę. Prednizolono per os paprastai įvedamas 5 mg / kg dozę 6-9 savaičių, tada 2-3 mg / kg kūno svorio dar 4 savaites dozę, pakaitomis priimamasis - Kitas 6 savaites. Šio dozavimo režimo steroidai turėtų būti palaipsniui atšaukti, kad būtų išvengta antinksčių krizės ir hemangiomų augimo atnaujinimo.

Interferonas alfa-2a arba 2b (1x10 ⁶ - Zh10 ⁶ vienetų / m2) sukelia ankstyvą involiucijos hemangiomų didelių, blokuoja endotelinių ir lygiųjų raumenų ląstelių, ir fibroblastų migraciją sumažinti kolageno gamybą ir pagrindinę fibroblastų augimo faktorių su pirmųjų požymių regresija po 2-12 Ned. Gydymas.

Vinkristino veiksmingumas yra maždaug 100%, vartojant 0,05-1 mg / m ² infuzijos dozę vieną kartą per savaitę, kai pradinės invazijos požymiai pasireiškia po 3 gydymo savaičių.

Tačiau, vartojant standartinius vaistus, dažnai atsiranda sunkus šalutinis poveikis. Gydant prednizoloną - kataraktą, obstrukcinę hipertrofinę kardiomiopatiją, diabetą, kepenų steatozę; interferonas - karščiavimas, mialgija, leukopenija, hemolizinė anemija, pulmonitas, intersticinis nefritas; vinkristinas - vidurių užkietėjimas, skausmas apatinėje žandikaulyje, periferinė neuropatija, mielotoksiškumas.

Alternatyvūs vaikų hemangiomų gydymo metodai yra lazerinė chirurgija, sklerozantai ir embolizuojančios medžiagos, kriodestrukcija, chirurgija ar jų įvairūs deriniai. Tačiau tokiais atvejais ne visada įmanoma pasiekti pageidaujamą rezultatą.

Todėl labai domėjosi nauja informacija apie perspektyvų kraujagyslių hiperplazijos farmakoterapijos agentą, propranololį, kuris seniai buvo žinomas kaip antihipertenzinis vaistas.

Propranololio - neselektyvus beta-blokatorius, turi antiangininiu, kolapsas ir antiaritminį poveikį. Neselektyvus beta adrenoreceptorių blokavimas, tai turi neigiamą chronotropic, dromo-, BATM ir inotropinį poveikį (širdies susitraukimų dažnis sulėtėja, slopina laidumą ir jaudrumą ir sumažina miokardo susitraukimus).

Daugelį metų propranololis buvo vartojamas ne tik suaugusiems hipertenzijos gydymui, bet ir vaikams su širdies patologija, skirtu įgimtų širdies ligų ir aritmijų ištaisymui. Jeigu yra širdies ligų vaikams ligoninės personalo Bordo (Prancūzija), vadovaujama Dr. S. Leaute-Labreze gydymo nustatyta, kad propranololis gali slopinti augimą ir sukelti regresiją hemangiomos. Turinčiam vaikui kombinuoto patologija - obstrukcinės HCM su nuolat nosies hemangiomos dieną po to, kai gydymo pradžios propanolio, buvo pažymėta, kad navikas tapo minkštesnė ir tamsesnis.

Kortikosteroidų, vartojamų hemangiomos gydymui su mažai sėkmingai gydyti, dozė buvo sumažinta, tačiau navikas toliau mažėjo. Pasibaigus gydymui kortikosteroidais, hemangiomos augimas negrįžo, o jo paviršius tapo visiškai lygus iki 14-ojo mėnesio. Vaiko gyvenimas.

Antrasis stebėjimas toje pačioje ligoninėje buvo atliktas vaikais su paviršine pediatrine kapiliarine hemangioma, esančia dešinėje galvos pusėje, dėl kurios negalima atidaryti tinkamos akies. Nepaisant gydymo kortikosteroidais, auglys toliau didėja. Be to, MRT atskleidė, kad yra intraartikuliarinių struktūrų, kurios sukelia trachėjos ir stemplės suspaudimą. Pacientui atlikta ultragarsija parodė, kad širdies išeiga padidėja, ir dėl to proranololio vartojimas pradedamas 2 mg / kg per parą doze. Praėjus septynioms dienoms vaikas sugebėjo atidaryti savo dešinę akį, o formavimosi šaltinis prie nosies gleivių smarkiai sumažėjo. Gydymas prednizolonu buvo nutrauktas 4 mėnesį. Vaiko gyvenimas, augimo pasikartojimas neatsirado. Iki devinto mėnesio. Patenkinamai atidarė tinkamą akį ir nebuvo rimtų regos sutrikimų.

Po to, kai tėvai gavo rašytą informuotą sutikimą, propranololis buvo skiriamas dar devyniems vaikams, sergantiems sunkiomis ar nerimastingomis vaikų kapiliarinėmis hemangiomomis. Visuose pacientuose 24 valandas po gydymo pradžios spalvos pokytis pastebėtas intensyviai raudonos iki violetinės hemangiomas ir pastebimas pažeidimo sušvelninimas. Po to hemangiomos toliau mažėjo, kol jie tapo beveik vienodi, o likusi telangiectasia iš odos. Nėra sisteminio šalutinio poveikio.

Darbuotojų Vaikų klinikinės ligoninės Ciuricho (Šveicarija) atliko retrospektyvinį duomenų analizę nuo 2008 gruodžio iki 2009 gruodžio nuo propranololio veiksmingumą, kaip pirmos eilės gydymo kraujagyslių hiperplazija, taip pat jos įtaka hemodinamikai. Vertinimas buvo atliekamas homogeniška vaikų, sergančių proliferacinėmis problemos hemangiomais, grupei gydant propranololį (2 mg / kg per parą). Probleminės hemangiomos buvo apibrėžiamos kaip hemangiomos, dėl kurių neišvengiamai neišvengiamai atsiranda funkciniai ar kosmetiniai defektai. Tyrime buvo įtraukti pacientai, vyresni nei 9 mėnesių amžiaus, kuriems buvo atliktas pilnas 2 dienų hospitalologinis egzaminas, jeigu nebuvo ankstesnio gydymo kortikosteroidais. Pacientams tėvams teko sutikti naudoti vaistą netiesioginiais tikslais. Be gydymo propranololiu, alternatyvios ar adjuvantinės terapijos nėra (du kūdikiai anksčiau nesėkmingai gydyti lazeriu - jų augliai ir toliau didėjo).

Rezultatas buvo vertinami nuotraukomis naudojant vaizdinę analoginę skalę (VAS), ant ultragarso duomenimis ir, jei reikia, oftalmologijos tyrimas. Jautrumas terapijos ir hemodinamikos parametrai buvo registruojami nuo gydymo pradžios ilgą laiką nustatytu laiku. Tyrime dalyvavo 25 vaikai (vidutinis amžius 3.6 (1,5-9,1) mėnesiai). Vidutinis stebėjimo laikas buvo 14 (9-20) mėnesių. Ir 14 pacientų baigė gydymą vidutiniškai 14,3 (11,4-22,1) mėnesių amžiaus. Kurių vidutinis gydymo laikas yra 10,5 (7,5-16) mėnesiai. Visiems pacientams po 7 mėnesių. Mes nustatėme reikšmingai sumažėjo spalvos intensyvumo hemangiomos (iki - 9 VAS) ir reikšmingai sumažėjo, kurių suma hiperplazija (iki - 10 d VAS). Nuo pažeidimo storis aptikta ultragarsu, gydymo pradžioje ir 1 mėnesį buvo 14 (7-28) ir 10 mm (5-23) mm atitinkamai vidutiniu atveju. Vaikams su pakenkimais apie akį sritys astigmatizmas ir ambliopija išgydyti per 8 savaites. Bendras vaisto toleravimas buvo geras, hemodinamikos pokyčiai nenustatyti. Apskritai nepageidaujami reiškiniai Gydymo propranololio metu yra labai mažas, palyginti su sunkaus šalutinio poveikio kortikosteroidais ir interferono-A (plėtros spazminio diplegia su 25% tikimybe). Nebuvo jokių reikšmingų skirtumų jautrumo tarp gilaus ir paviršutiniškai hemangiomos, bet jis sukuria tam tikrą įspūdį, kad paviršiniai hemangiomos palikti už teleangiektazicheskie pokyčių odoje, o giliai hemangiomos yra labiau tikėtina, kad visiškai išnyksta.

Dviejuose iš 14 pacientų, kurie buvo gydomi, praėjus 8 savaites po gydymo nutraukimo pastebėtas nedidelis hiperplazijos padidėjimas ir tamsėjimas. Šie pacientai buvo pakartotinai gydomi propranololiu 11 ir 8,5 mėnesio. Atitinkamai su sėkmingu rezultatu. Atrodo, kad recidyvai įvyko maždaug 20-40% atvejų. Pažymėtina, kad iš naujo augimas hemangiomos po gydymo nutraukimo taip pat buvo pastebėta vaikams vyresni nei 12-14 mėnesių. T. E. Tuo metu, kai fazė hiperplazija platinimu Manoma, kad jau baigtas. Šis netikėtas reiškinys gali reikšti, kad propranololis slopina natūralų hemangiomų augimą. Ženklai, rodantys augimo atnaujinimo galimybę nutraukus gydymą, dar nėra žinomi. Tačiau hemangiomų remisijos dažniausiai pasireiškia lengvai, o pacientai gerai reaguoja į kartotinį gydymą.

Griežtos atrankos kriterijai skiriasi tyrimą Šveicarijos gydytojų, kurie apibūdina pacientų įvairaus amžiaus grupė turėjo skirtingus etapus ir eigą hemangiomos ir gydomi alternatyvaus gydymo kartu su propranololio. Puikus veiksmingas ir geras propranololio toleravimas buvo patvirtintas ir buvo pasiūlyta jį naudoti kaip pirmosios eilės vaistą vaistų hemangiomų gydymui.

J. Goswamy ir kt. Pranešė apie propranololio vartojimą (2 mg / kg per parą, padalintą į 3 dozes) 12 vaikų (9 mergaičių), kurių vidutinis amžius yra 4,5 mėnesio 1-9 savaites. (vidutiniškai - 4 savaitės), kurie pirmą kartą gydomi kortikosteroidais. Gydant propranololą, nebuvo vieno šalutinio poveikio, išskyrus vienkartinį mirtiną bradikardiją, kuri išnyko savaime. Autoriai mano, kad propranololis gali būti pirmenybė vaisingos hemangiomos kaip pirmosios eilės vaisto gydymui.

Panašius rezultatus gavo YBJin ir kt. Be perspektyvų studiją taikymo propranololio, kaip pirmos eilės vaistas dėl kūdikystėje hemangiomos gydymo 78 vaikų, kurių vidutinis amžius 3,7 mėnesiai (1,1-9,2 mėn.). Gydymas truko vidutiniškai 7,6 mėnesio (2,1-18 mėnesių). Po gydymo savaitės hemangiomą regresija stebima 88,5% atvejų ir po 1 mėnesio. - 98,7%. Prieš pradedant gydymą, hemangiomas išsivysto 14 pacientų, jis pasireiškė praėjus 2 mėnesiams. Gydymas propranololiu. Silpnas propranolio šalutinis poveikis buvo 15,4% atvejų, pakartotinis hemangiomų augimas nutraukus gydymą - 35,9%.

A. Zvulunov ir kt. Pranešė gydymo propronololom rezultatus (2,1 mg / kg / dieną svyruoja nuo 1,5 iki 3 mg / kg / per parą 1-8 mėnesius., 3,6 mėnesių vidurkį.) 42 sergančių vaikų (amžiaus Nuo 7 iki 12 mėnesių) su hemangiomais po proliferacinės fazės. Apdorojimo metu gydytų hemangiomų regėjimo ašies indeksas sumažėjo nuo 6,8 iki 2,6 (p <0,001). Prieš pradedant gydymą, šis rodiklis sumažintas 0,4 mėn%, o į propranololio gydymo - 0,9% (p <0,001). Šalutinis poveikis buvo nestiprus ir pasireiškė 4 pacientams: 2 turėjo trumpalaikį nemiga, nuo 1 - trumpalaikis dusulys ir 1 - mieguistumą. Bet kuriuo atveju nebuvo būtina nutraukti gydymą propranololiu. Remiantis šiais rezultatais, autoriai padaryti pagrįstą išvadą, kad propranololis unikaliai veiksmingas gydant hemangiomos ir gali būti rekomenduojamas kaip pirmo pasirinkimo vaistas dėl kūdikystėje hemangiomos ne tik platinimo gydymo, bet ir postproliferativnoy etape.

Taigi, atsižvelgiant į literatūroje į propranololio naudoti su kūdikystėje hemangiomos rezultatai per 3 metus kalbame apie akivaizdžių privalumų šio narkotiko prieš anksčiau prednizolonas, interferonas, vinkristino:

• susilpnina ne tik augimą, bet ir auglio dydžio sumažėjimą 100% rezultatu;
• pirmieji pagerėjimo požymiai (naviko spalvos ir tankio pokyčiai) jau pirmąją gydymo dieną;
• žymiai sumažėjo natūralios infantiliosios hemangiomos metu vykstantis kursas;
• galimybė atšaukti gliukokortikoidus;
• mažesnė gydymo trukmė;
• retas ir pasikartojantis atsinaujinimas;
• mažesnis šalutinis poveikis ir paprastumas;
• pigmentas vaisto;
• daugia kryptimi veikimo mechanizmas.

Leiskite išsamiau aptarti propranololio veikimo mechanizmą. Propranololis sukelia hemangiomą kraujagyslių susiaurėjimą. Kaip žinoma, jis reglamentuoja įvairių endogeninių veiksnių, tarp kurių svarbiausias vaidmuo vegetacinė nervų sistema neuromediatorių adrenalino, kuris gali sukelti vazokonstrikciją aktyvuojant beta1 adrenerginių receptorių ar kraujagyslių išsiplėtimą aktyvuojant beta2 adrenerginių receptorių. Priklausomai nuo parcialinio slėgio deguonies ir anglies dioksido kraujagyslių tonuso padidinamas arba sumažėjo. Be to, tonas reglamentuoja ir kiti mediatoriai, kurie arba susiaurinti kraujagysles (endotelinu-1, angiotenzino II, vazopresino) arba juos plečia (Prostaciklino, azoto oksido ir dopamino).

Kraujagysles plečiančių poveikį adrenalino sukelia beta2 adrenerginių receptorių aktyvinimo tarpininkaujant biocheminio perdavimo signalo kaskados. Aktyvuotos beta2-adrenalino receptorius bendrauti su GS-baltymų endotelio ląstelių. Tai trimeric GTF surišantis baltymas yra į sąveiką su receptoriumi suyra esant-subvieneto, kuris yra BVP mainai GTP yra aktyvuota, ir beta-gama-subvieneto (ji gali turėti vidinį aktyvumą), a-subvieneto sąveikauja su membrana fermentas adenilatciklazę. Adenilatciklazę katalizuoja ATP konversiją į ciklinio AMP (cAMP), kuris veikia kaip antrojo mesendžerio ir aktyvina baltymų kinazės A (cAMP priklauso kinazės A). Aktyvintas katalizinio subvieneto kinazės fosforilina įvairių baltymų, kurie yra jos substratai. Tokiu būdu yra iš fosfato grupės pernešimą nuo ATP specifinis aminorūgšties liekana (serino arba treonino). Endotelio ląstelėse, aktyvuotos A-kinazės stimuliuoja NO-sintazę, kuri veda prie padidėjo NO gamybą ir išsiskyrimą. NE difunduoja į lygiųjų raumenų ląstelių, savo ruožtu, aktyvina tirpus guanilatciklazę kuri katalizuoja ciklinio guanozino monofosfato (cGMP) išsidėstymą. Paskutinis aktyvina baltymų kinazės G, kuri indukuoja kraujagyslių atsipalaiduoti per fosforilinimo myosin.

Propranololis slopina adrenalino kraujagysles plečiančiojo poveikio, blokuodamas beta2 adrenoreceptorius. Dėl kraujagyslių susiaurėjimo sumažėja kraujo tekėjimas navikoje, naviko spalva pasikeičia, o intensyvumas tampa (švelnesnis) praėjus 1-3 dienoms po gydymo pradžios.

1. Vazodilacija. Kraujagyslių tonų kontrolė, beta adrenerginis agonistas sukelia vazodilataciją NO išsiskyrimo. Priešingai, beta adrenerginiai antagonistai, tokie kaip propranololis, sukelia vazokonstrikciją (inhibuojant sintezę ir atpalaiduojant NO).
2. Angiogenezė. Beta-adrenerginių receptorių agonistai skatinti Pro-angiogeninių faktorių (augimo faktorių (VEGF ir bFGF) ir matricos metaloproteinazių (MMP-2 ir MMP-9)) ir aktyvuoti PRO-angiogeninių kaskadų (ERK / MAPK) sintezę, kad yra lydi didesnė angiogenezę. Propranololio sumažina Pro-angiogeninių baltymo lygį ir slopina ERK / MAPK, kuris yra lydimas angiogenezės sumažėjimo kaskados.
3. Apoptozė. Beta adrenerginiai agonistai slopina apoptozę su src. Priešingai, beta blokatoriai rodo apoptozę.

Propranololis taip pat sumažina VEGF ekspresiją. Į proliferacinės etapo hemangioma formavimo padidina IV kolagenazės koncentracija, proangiogenic veiksnius, kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus (VEGF) ir, mažesniu mastu, fibroblastų augimo faktoriaus. Su invanku hemangiomos formavimas mažėja. Audinių inhibitorius metaloproteinazės (TIMP) išreiškiamas tik involiucijos hemangiomų etapo. Kai hipoksija padidina VEGF dėl to, kad transkripcijos faktoriaus padidėjimas, hipoksija indukuojamas HIF-la: deguonies trūkumas veda prie padidėjo ląstelėje koncentracijos HIF-la aktyvioje formoje. HIF-la indukuoja transkripciją VEGF geno, padidindamas endotelio ląstelių proliferaciją ir supančią išskirtus proteazes (metaloproteinazės), kurios yra būtina pertvarkyti matriksą diferenciacijos koordinavimo kraujagyslių ląstelių (endotelio ląstelių, lygiųjų raumenų ląstelių, pericytes) ir angiogenezę. Naujai suformuota laivai padidinti deguonies pristatymą, kuris veda į aktyvios formos HIF-La lygį ir vėliau išraiška VEGF sumažėjimas. Taigi, kai deguonies dalinis slėgis keičiasi, yra angiogenezės fiziologiniai mechanizmai.

Svarbiau yra tai, VEGF yra kontroliuojama ne tik parcialinis deguonies slėgis (su HIF-la pagalbos), bet taip pat adrenerginis stimuliacijos. Buvo parodyta, kad adrenalino ir noradrenalino gali indukuoti VEGF. Src - yra baltymų kinazės A tarpininkas, kuris priklauso citoplazminio tirozinkinazės dalyvauja signalo transdukcijos kaskados neląstelinių signalinių-priklauso kinazės receptorius (ERK) / mitogenstimuliruemyh proteinkinazių (MAPK) šeimos. ERK, ir MAPK yra serino / treonino kinazės fosforilinti branduolinių transkripcijos faktorius, kurie reguliuoja daugelio genų, kurie valdo proliferaciją išraiška. Pati VEGF turi Pro-angiogeninių poveikį, bent jau iš dalies, kurias sukelia ERK / MAPK kaskados aktyvinimas. Todėl, kai stimuliuojančio beta2-adrenoceptoriaus endotelio ląstelių proliferaciją gali būti aktyvuojamas dviem skirtingais būdais: didinant signalinio kelio ERK / MAPK (tikriausiai dėl src, neakytų receptorių) ir indukcijos VEGF išleidimo, kuris pats gali aktyvuoti ERK / MAPK kaskados aktyvumą . Todėl beta-blokatorius, pvz propranololio, sumažinti VEGF, slopina angiogenezę. Atsižvelgiant į tai, kad endotelio ląstelių proliferacijos sutrikimas yra kritinė hemangiomų patogenezės, gebėjimas slopinti beta-blokatorių VEGF aktyvumą galima paaiškinti jų ryškus poveikis hemangiomų proliferacijos. Įdomu pažymėti, kad panašus poveikis buvo pastebėtas už kortikosteroidai vis dar naudojama hemangiomos gydymo.

Kitą beta blokatorių funkcija yra jų poveikis matricos metaloproteinazių (MMP) veiklos, susijusios su tirpiomis ir su membrana proteazių katalizuoti degradaciją ir transformacijos matriksą baltymų. Jie vaidina pagrindinį vaidmenį fiziologinių ir patofiziologinių procesų, pavyzdžiui, ląstelių proliferacija, jų migracijos ir sukibimo, embriogenezės, žaizdų gijimą ir angiogenezę dalyvauja naviko augimui ir metastazių. Esant fiziologinėms sąlygoms, MMP veikla reguliuojama skirtingais lygiais: transkripcijos, aktyvavimo neaktyvių pirmtakų (tsimogenov) sąveikai su komponentų išorės matriksą, ir slopinimo endogeninių inhibitoriais, tokiais kaip TIMP.

Vaikams, sergantiems hemangiomais proliferacinėje fazėje, buvo nustatyta padidėjusi izofermentų koncentracija MMP-2 ir MMP-9 kraujo ir audinių mėginiuose. MMP-9 dalyvauja endotelio ląstelių migracijoje ir tubulogenezėje (pradiniame angiogenezės etape). Buvo įrodyta, kad MMP-9 slopinimas lėtina žmogaus mikrobangų endotelio ląstelių angiogenezę.

Yra įrodymų, kad MMP-9 ir MMP-2 išraišką reguliuoja beta adrenoreceptoriai. Propranololis slopina padidintą MMP-2 ir MMP-9 ekspresiją, kurią sukelia agonistai (epinefrinas ir norepinefrinas). MMP-9 propranololio ekspresijos sumažėjimas sukelia endotelio ląstelių tubulogenezės slopinimą, kuris yra propranololio antiangiogeninio poveikio mechanizmas.

Apoptozė kapsaz reglamentuoja skaičių ir prokapsaz šeimos baltymai B ląstelių limfoma 2 (BCL-2). Hemangiomų proliferacinėje fazėje yra mažas apoptozės lygis. Tačiau, atsižvelgiant į involution apoptozės greičiui fazėje padidėjo 5 kartus, o baltymo ekspresija Bcl-2 slopina apoptozę yra sumažintas lygiagrečiai. Beta-adrenoceptoriaus blokados su propranololio gali sukelti apoptozę įvairių ląstelių, endotelio: ląstelės, arba kasos vėžys. Įdomu tai, beta1 - selektyvus blokatorius metoprololis yra žymiai silpnesnis Apoptozė poveikį ir beta2 - selektyvus blokatorius butoksamin skatina daugiau apoptozę, palyginti su propranololio. Todėl, indukcija apoptozės gali būti kitas galimas mechanizmas terapinio veikimo propranololio prieš vaikus hemangiomos.

Su visais propranololio privalumais, kaip ir bet kuriam vaistui, nėra trūkumų - šalutinių poveikių. Jis yra gerai žinoma, kad bradikardija, hipotenzija, AV-bloko, bronchų spazmas (dažniausiai-atopinės vaikų), Raynaud sindromas, labai retai - odos alerginės reakcijos.

Jei tokie pažeidimai yra iš pradžių, tai yra kontraindikacija prieš propranololio paskyrimą. Prieš pradėdami vartoti šį vaistą, atidžiai pasirinkite pacientus. Beta blokatorius reikia vartoti per pirmąją gyvenimo savaitę, kai naujagimiai palaipsniui pasiekia optimalų pieno suvartojimą ir spontaninės hipoglikemijos atsiradimo galimybės yra didelės. Dauguma kūdikių, gydytų hemangiomos, yra senesni ir turi pakankamai mitybos būklės.

Propranololio yra naudojamas mažiems vaikams, įvairių nuorodų (hipertenzija, įgimtos širdies ydos, supraventrikulinė tachikardija, pailgos QT intervalo sindromas, Hipertiroidizmas), yra 8 mg / kg / per parą. Į hemangiomos propranololio gydymo pastebėta komplikacijų, tokių kaip hipotenzija, bradikardija ir sinusų hipoglikemijos, kuri neturėjo rimtų klinikinės reikšmės, tačiau pažymėjo, kad dėl kruopštaus stebėjimo ir monitoringo visiems kūdikiams su propranololio atsižvelgiant į hemangiomos gydymo poreikį. Galimi Bungy poveikis propranololio yra daug minimali klinikinė reikšmė, palyginti su sunkaus šalutinio poveikio (spazminis diplegia) anksčiau naudotų antiangiogennius narkotikų, tokių kaip interferonas a. Taip pat gerai žinomas nepageidaujamas kortikosteroidų vartojimo poveikis.

Siūlomas propranololio dozavimo režimas - 2-3 mg / kg 2-3 dozėmis - neatsižvelgiama į paciento individualias charakteristikas. Skirtingų pacientų propranololio biotransformacijos laipsnis labai skiriasi, todėl tuo atveju, kai skiriama ta pati vaisto dozė, gali būti gaunamos 10-20 skirtingos koncentracijos. Taip yra dėl to, kad propranololis metabolizuojamas dalyvaujant citochromo B-450 izofermentui CYP2D6, turinčiam genetinę polimorfizmą. Visa populiacija skirstoma į lėtus, greitus ir normalius metabolizmus. CYP2D6 geno mutacijos rezultatas gali būti šio fermento sintezės trūkumas, trūkstamo baltymo defektų sintezė arba sumažėjęs aktyvumas. Lėto metabolizmo paplitimas tarp įvairių etninių grupių labai skiriasi. Žinoma, kad Europos gyventojų, tarp jų ir rusų, yra 5-10%.

Klinikinė reikšmė lėtą medžiagų apykaitą - didinant poveikį priskirtą įprastinės terapinės dozės propranololis ir daug dažniau ir anksčiau (dėl klirenso sumažėjimas) šalutinio poveikio, pavyzdžiui, hipotenzija, bradikardija, AV-bloko ir bronchų spazmas plėtrai.

Greitas CYP2D6 metabolizatorius yra mutanto alelio, ty CYP2D6 geno dvigubo (dvigubo), nešėjos.

Tokiems pacientams reikia tikėtis gydomojo poveikio sumažėjimo dėl pagreitintos biotransformacijos ir vaisto pašalinimo, todėl propranololį reikia vartoti padidinus 3 mg / kg dozę arba dažniau 4 kartus per dieną.

Tačiau, net normalaus lygio ilgą laikotarpį, propranololis metabolizmo jo taikymas veda prie narkotiko, kuris yra lydimas savo pusinės eliminacijos laikotarpį padidėjo biotransformacijos sumažėjimas. Atitinkamai, vaisto vartojimo dažnis turėtų būti sumažintas arba dozė sumažinama iki 1/4-1 / 2 pradinės dozės. Todėl būtų tikslinga pacientams, sergantiems kūdikystėje hemangiomos prieš skirdamas propranololis nustatyti pradinį aktyvumą CYP2D6, kuris bus nustatyti grupę žmonių su lėtai, greitai ir normaliai medžiagų apykaitai ir propranololio pasirinkti tinkamas dozavimas atsižvelgiant į paciento siekiant optimizuoti propranololio dozę ir jos gydomąjį poveikį. Tuo pačiu metu neįmanoma nustatyti citochromo P450 izofermentų gali pradėti gydyti propranololio su pradinė dozė 1 mg / kg, o gauti dažnis 2 kartus per dieną, o į ryškūs pokyčiai širdies plakimas, kraujo spaudimo ar kitokio šalutinio poveikio nebuvimo pakelti jį į rekomenduojama 2 mg / kg 3 kartus per parą dozę.

Atsižvelgiant į tai, kas išdėstyta pirmiau, autoriai siūlo tokią taktiką stebėti pacientus, kuriems yra paskirtas propranololis.

Per pirmas 6 valandas po propranololio paskyrimo kraujospūdis ir pulsas yra stebimi kas valandą. Jei nėra šalutinių poveikių, vaikas išleidžiamas į namus, o vėliau - po 10 dienų, po to kas mėnesį - norint įvertinti vaisto toleravimą. Šiuo atveju išmatuojamas kraujospūdis ir pulsas, svoris (dozės koregavimui). Jei įmanoma, vėžio ultragarso matavimas atliekamas 60-os gydymo dienos. Kiekviename apsilankyme fotografuojamas navikas. Reguliarus centimetro juosta taip pat gali būti naudojama naviko matavimui.

Klinikiniai tyrimai dėl propranololio vartojimo infantiliosios hemangiomos gydymui buvo atlikti RCCH (Maskva).

Tyrimo tikslas buvo nustatyti indikacijas, parengti gydymo režimus, stebėti vaistų terapiją ir angiogenezės blokatorių gydymo veiksmingumo kriterijus infantilią hemangiomą.

Pacientai su kūdikių hemangiomais buvo atrinkti proliferacijos etape (45 pacientai nuo 2 mėnesių iki 1,5 metų). Tyrime dalyvavo pacientai, kuriems buvo kontraindikacijos dėl beta adrenoblokatorių paskyrimo.

Visi tyrime dalyvavę pacientai 6 mėnesius paskyrė propranololį. Pradinė dozė yra 1 mg / kg per parą. Nepatekliuojančios naviko regresijos metu dozė buvo padidinta iki 3 mg / kg per parą arba papildomai buvo nustatytas prednizolonas, o pacientams, vyresniems nei 1 metų, buvo atlikta endovaskulinė okliuzija.

Prieš pradedant gydymą buvo atliktas išsamus vietos būklės ir fotografavimo aprašymas. Po gydymo 7 dienas vietinis statusas buvo įvertintas kasdien, po to - kartą per mėnesį.

Norint nustatyti gydymo saugumą pacientams iki gydymo paskyrimo, buvo atlikta elektrokardiografija, kurioje buvo nustatytas širdies susitraukimų dažnis ir atrioventrikulinė laidumas. Per pirmąsias 7 dienas. širdies susitraukimų dažnis buvo matuojamas kasdien, septintosios dienos elektrokardiografija (toliau - kas mėnesį). Vyresni nei 10 metų pacientai taip pat stebėjo arterinį kraujospūdį ir išorinę kvėpavimo funkciją.

Su bradikardijos, II-III laipsnio atrioventrikulinės blokados, arterinės hipotenzijos ir bronchų obstrukcijos vystymu, gydymas buvo nutrauktas.

Rezultatai buvo vertinami nutraukus augimu ir dydžio hemangiomos sumažėjo, sumažinti jo tankį ir spalvų ryškumą, taip pat gijimą mitybos sutrikimai naviko paviršiaus ir neigiamų klinikinių dinamikos nebuvimą.

Šešių mėnesių gydymo baigtas 10 pacientų, 6 pacientų nutraukė gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių 29 - gydymas tęsiamas. Viskas baigta gydymo patyrė visišką regresiją hemangiomos, bet jis paėmė tris didinant dozę propronolola ir vienas endovaskuliniai sąkandis buvo atlikta. Tęsiant gydymą, hemangiomos yra skirtingose regresijos stadijose, tačiau regresijos greitis skiriasi. 11 pacientų tai nėra pakankama, kad pataisas, būtinas gydymas: Dozės didinimas propronalola (10 pacientų), pridedant kitais vaistais, įskaitant paskirties kortikosterioidov (3 pacientai) ir endovaskulinės okliuzijos (5 pacientai).

Remiantis mūsų tyrimais, galime daryti išvadą, kad propranololis veiksmingas ir pakankamai saugus infantiliosios hemangiomos gydymui ir gali būti naudojamas kaip pirmojo gydymo preparatas. Tačiau ir toliau išlieka terapinis poveikis propranololio dėl hemangiomų augimo gali būti varoma trijų molekulinius mechanizmus: kraujagyslių susiaurėjimo, slopinant angiogenezę ir apoptozės indukcija. Visi jie gali būti įtraukti į visus gydymo etapus: ankstyvas (paviršiaus spalvos keitimas su hemangiomais), tarpinis (stabdant hemangiomos augimą) ir vėlyvasis (naviko regresija). Apoptozė ne visada lemia visišką hemangiomos regresiją ir nutraukus gydymą propranololiu, jo augimas gali tęstis. Gydymas turi trukti iki proliferacinės hemangiomos fazės pabaigos. Norint parengti kiekvieno paciento optimalaus dozavimo protokolą, būtina atlikti tolesnius tyrimus.

Prof. J. A. Poljaev, prof. S. S. Postnikovas, kandidatas. Medus mokslai A. A. Milniki, kandidatas. Medus R. V. Moliūgų, A. G. Narbuto. Naujos galimybės kūdikiams gydyti hemangiomas naudojant propranololą // Praktinė medicina. 8 (64) 2012 m. Gruodis / 1 tomas

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],