Parkinsono liga - gydymas

Parkinsono liga gali būti gydoma pakeičiant arba kompensuojant dopamino trūkumą smegenyse. Ankstyvosiose stadijose, reguliariai vartojant dopamino receptorių agonistus arba dopamino pirmtaką levodopą (L-DOPA), galima beveik visiškai pašalinti simptomus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Simptominis Parkinsono ligos gydymas

Šiuo metu Parkinsono ligai gydyti naudojami tiek standartiniai levodopos preparatai, tiek pailginto atpalaidavimo preparatai, kurie skiriasi tirpimo skrandyje greičiu. Atidarius prievarčio vožtuvą, vaistas patenka į plonąją žarną, kur absorbuojamas. Levodopos absorbciją į kraują užtikrina speciali neutralių ir aromatinių aminorūgščių transportavimo sistema. Šiuo atžvilgiu baltymingas maistas gali trukdyti levodopos absorbcijai iš žarnyno. Levodopa taip pat įveikia hematoencefalinį barjerą specialios transportavimo sistemos pagalba. Taigi, neutralios aminorūgštys ne tik plonojoje žarnoje, bet ir kraujyje sulėtina levodopos kaupimąsi smegenyse.

Ankstyvosiose Parkinsono ligos stadijose terapinis atsakas į levodopą mažai priklauso nuo levodopos patekimo į smegenis greičio, nes iš anksčiau pavartotos levodopos susidaręs dopaminas kaupiasi likusiose dopaminerginėse galūnėse ir išsiskiria pagal poreikį. Vėlesnėje stadijoje pacientams pasireiškia svyravimai, kai pacientų būklė pagerėja pradėjus vartoti dozę, o simptomai vėl sustiprėja jai veikiant („dozės pabaigos išsekimo“ reiškinys). Levodopos poveikio pokytis vėlyvoje stadijoje, matyt, yra susijęs su progresuojančiu presinapsinių dopaminerginių galūnių praradimu. Ankstyvojoje Parkinsono ligos stadijoje likusių dopaminerginių galūnių tikriausiai pakanka reikiamam dopamino kiekiui sukaupti ir jam išskirti pagal neuronų poreikius. Ligai progresuojant, dopaminerginių galūnių tampa per mažai ir jos negali užtikrinti dopamino kaupimosi. Todėl klinikinis poveikis atspindi tik tiesioginį levodopos veikimą. „Dozės pabaigos nusidėvėjimo“ reiškiniui būdingas vienkartinės dozės poveikio trukmės sumažėjimas, dėl kurio ankstesnės dozės poveikis neišlieka iki kitos dozės pradžios. Laikui bėgant, perėjimas iš santykinai palankios būsenos į nejudrumo būseną tampa vis staigesnis ir netikėtesnis („įjungimo-išjungimo“ reiškinys). Ligai progresuojant, dopamino sinapsinis lygis vis labiau priklauso nuo momentinio levodopos lygio smegenyse, taigi ir nuo levodopos bei aminorūgščių lygio svyravimų kraujyje. Taigi, būklės pablogėjimas („išjungimas“) vyksta esant nepakankamai vaisto koncentracijai kraujyje, o pagerėjimas („įjungimas“) – esant pakankamam arba per dideliam vaisto kiekiui kraujyje. Dėl to svyravimai tampa vis ryškesni. Diskinezijų išsivystymas rodo santykinį levodopos perdozavimą, kuris gali atsirasti dėl to, kad nedidelis skaičius išgyvenusių galūnių negali susidoroti su užduotimi pašalinti dopamino perteklių iš sinapsinio plyšio. Tam tikrą vaidmenį taip pat gali atlikti padidėjęs postsinapsinių receptorių jautrumas dopaminui ir pasikeitusi postsinapsinių striatalų neuronų funkcinė būsena.

Gydymas levodopa padidina dopamino biologinį prieinamumą smegenyse. Kadangi dopaminą metabolizuoja MAO, tai gali būti susiję su padidėjusiu laisvųjų radikalų susidarymu. Kai kurie teigia, kad laisvieji radikalai gali paspartinti ligos progresavimą, tačiau klinikinių šio reiškinio įrodymų nėra. Kai kurie ekspertai mano, kad levodopos skyrimo momentą reikėtų kuo ilgiau atidėti, kad būtų sumažintas galimas žalingas laisvųjų radikalų poveikis. Tuo tarpu kiti rekomenduoja, priešingai, levodopą skirti kuo greičiau, kad sumažėtų neįgalumas ir mirtingumas. Šiuo metu atliekami perspektyvūs kontroliuojami tyrimai, siekiant išspręsti šią problemą.

Dopamino D1 ir D2 receptoriai atlieka pagrindinį vaidmenį Parkinsono ligos atveju. Norint pasiekti optimalų antiparkinsoninį poveikį, matyt, reikia vienu metu stimuliuoti abiejų tipų receptorius. Tačiau dauguma šiuo metu naudojamų dopamino receptorių agonistų – bromokriptinas, pergolidas, ropinirolis, pramipeksolis – pirmiausia veikia D1 receptorius. Nors visi šie vaistai gali būti veiksmingi kaip monoterapija ankstyvosios Parkinsono ligos stadijoje, kai kurie duomenys rodo, kad norint pasiekti maksimalų poveikį, būtina ir tam tikra D1 receptorių stimuliacija.

Nors dopamino D receptorių agonistai paaštrina jau išsivysčiusias levodopos veikiamas diskinezijas, pacientams, vartojantiems tik dopamino receptorių agonistus, diskinezijų ar „įjungimo-išjungimo“ reiškinio nepastebėta. Ar D1 receptorių stimuliavimas yra būtinas diskinezijų išsivystymui, lieka neaišku. Gali būti, kad pacientams, kurie toleruoja monoterapiją D2 receptorių agonistu, liga tiesiog dar nepasiekė tokios stadijos, kurioje išsivysto diskinezijos. Tuo pačiu metu pastaraisiais metais atlikti perspektyviniai kontroliuojami tyrimai parodė, kad pradėjus gydymą dopamino receptorių agonistu ir prireikus pridedant levodopos vaisto, galima atidėti fliuktuacijų ir diskinezijų vystymąsi.

Retai pacientai praranda atsaką į levodopą. Atsparumo levodopai išsivystymo mechanizmas lieka neaiškus, nes levodopa gali būti paversta dopaminu už dopaminerginių galūnių ribų. Dažniau gydymą riboja sunkus levodopos šalutinis poveikis.

Vaistai, kurie sustiprina dopamino išsiskyrimą, blokuoja jo pakartotinį įsisavinimą arba metabolizmą, taip pat gali būti naudingi sergant Parkinsono liga. Kai kuriais atvejais vartojami net amfetaminai. Tricikliai antidepresantai yra naudingi kaip adjuvantinė terapija. Monoamino oksidazės B ir katechol-O-metiltransferazės inhibitoriai vartojami levodopos veikimui sustiprinti arba pailginti, ypač vėlyvos stadijos pacientams, kuriems yra svyravimų.

Parkinsono ligos atveju taip pat gali būti veiksmingas poveikis kitoms (ne dopaminerginėms) neurotransmiterių sistemoms. Daugelį metų muskarininiai cholinerginių receptorių antagonistai buvo pagrindinis parkinsonizmo gydymo būdas, o tokie vaistai kaip triteksifenidilas ir benzotropinas buvo dažniausiai vartojami vaistai nuo parkinsonizmo. Šių vaistų vartojimą paprastai riboja jų šalutinis poveikis (sumišimas, burnos džiūvimas, šlapimo susilaikymas), kuris ypač dažnas vyresnio amžiaus žmonėms.

GABAerginio perdavimo sustiprinimas benzodiazepinais gali būti naudingas pacientams, patiriantiems panikos priepuolius, susijusius su „dozės pabaigos išsikrovimu“ arba „išjungimu“. Kitas šiuo metu kuriamas metodas – glutamato receptorių antagonistai. Kadangi glutamatas yra neuromediatorius kortikostriatiniame, kortikosubtalaminiame ir subtalamofugaliniame keliuose, glutamato receptorių antagonistai gali sumažinti kai kuriuos parkinsonizmo simptomus, mažindami hiperaktyvumą šiose grandinėse. Tarp šiuo metu vartojamų vaistų amantadinas gali blokuoti NMDA receptorius. Nors jo veiksmingumas yra ribotas, kai jis vartojamas pradinėje stadijoje, naujausi tyrimai parodė, kad jis gali sumažinti diskinezijų sunkumą pacientams, sergantiems vėlyvos stadijos Parkinsono liga.

Parkinsono ligos profilaktinis gydymas

Profilaktinė (neuroprotekcinė) terapija siekia sustabdyti arba sulėtinti tolesnį dopaminerginių neuronų ir jų galūnių nykimą pacientams, sergantiems kliniškai akivaizdžia Parkinsono liga arba jos ikiklinikine stadija. Eksperimentiškai sukurta keletas klinikinių metodų. Vienas iš jų buvo susijęs su MAO blokavimu, nes buvo manoma, kad šis fermentas gali paversti egzogeninius junginius toksiškais metabolitais. Kitas metodas skirtas sumažinti laisvųjų radikalų kiekį smegenyse, o trečiasis – apriboti galimą glutamato sukeltą eksitotoksiškumą blokuojant NMDA receptorius. Selegilino, selektyvaus MAO B tipo inhibitoriaus, ir alfa-tokoferolio, antioksidanto, neutralizuojančio laisvuosius radikalus, tyrimai nepatvirtino jų gebėjimo sulėtinti ligos progresavimą. Šiuo metu tiriami ir kiti antioksidaciniai vaistai, nes vitaminas E nepakankamai gerai prasiskverbia į smegenis.

Dopaminerginių terminalų nykimo sulėtinimas profilaktiniu gydymu leis žymiai pailginti laiką, per kurį pacientas gerai reaguoja į simptominį gydymą. Pastaraisiais metais funkcinio neurovaizdinimo metodai (PET, SPECT) parodė, kad dopaminerginių terminalinių žymenų nykimo dryžuotajame kūne greitis vartojant dopamino receptorių agonistus (pvz., ropinirolį ar pramipeksolį) yra mažesnis nei vartojant levodopą, tačiau norint patvirtinti šį atradimą ir nustatyti jo klinikinę reikšmę, reikia atlikti papildomus tyrimus.