Patofiziologinis osteoporozės ir kraujagyslių arteriosklerozės vystymosi vienovė

Mirtingumo struktūroje išsivysčiusiose šalyse pagrindinis vaidmuo priklauso kraujotakos sistemos ligoms. Širdies ir kraujagyslių ligos (arterinė hipertenzija, išeminė širdies liga, miokardo infarktas), remiantis aterosklerozei, teisingai vadinami XXI amžiaus epidemija.

. Pagal PSO, mirčių skaičius išaugs iki 20 mln pačiu metu, viena iš pagrindinių priežasčių, funkcijos sutrikimu, ir neįgalumo suaugusių gyventojų yra osteoporozė (VP) į už metus nuo širdies ir kraujagyslių ligų pasaulyje miršta daugiau nei 17 milijonų žmonių ir 2015 - labiausiai žinoma ir dažniausiai pasireiškianti pasaulyje kaulų sistemos ligos su senėjimu susijusi paplitimo priežastis. Osteoporozė yra daugiaveiksnė Polygenic liga skeleto, yra labiausiai paplitusi forma metabolinės osteopatija. Liga pasižymi kaulų masės netekimas, pažeidžiant jų microarchitectonics (naikinimo trabekulinę), sumažėjęs stiprumo ir didelė kaulų lūžių rizika.

Tai lūžiai, kurių skaudžiausias - lūžiai šlaunikaulio kaklo ir spinduliu apatiniame trečdalyje dilbio, - nustatyti medicinos ir medicinos socialinę reikšmę ligos, įskaitant padidėjusio mirtingumo ir susijusios reikšmingos ekonominių nuostolių. Osteoporozės ypatumas slypi toje aplinkoje, kad ši liga dažniausiai pasitaiko vyresnio amžiaus ir senyviems žmonėms. Gerokai padidinti osteoporozės atvejų, pastebima, nes antroje pusėje XX a., Natūralu atspindi demografinius pokyčius, kurie vyksta į gyventojų ir gyventojų senėjimo atsiranda visose pramoninėse šalyse. Daugelyje pastaruoju metu pasaulyje ir Europoje atliktų epidemiologinių tyrimų nustatyta teigiama koreliacija tarp širdies ir kraujagyslių ligų ir kaulų sistemos patologijų. Tuo pat metu daugelis autorių asocijuojasi su osteoporozė ir aterosklerozės progresavimu, įskaitant kraujagyslių sienelių kalcifikaciją. Moterims, kurių osteoporoziniai lūžiai stebimas augimo norma kalcifikacija aortos ir vainikinių arterijų, kurios ekspresija koreliuoja su sumažėjusiu kaulų mineralų tankio (BMD).

Tyrimai S. O. Song ir kt. Nustatytas ryšys tarp stuburo ir proksimalinės šlaunikaulio KMT sumažėjimo ir kalcio kiekio padidėjimo koronarinėse arterijose pagal elektroninės spinduliuotės kompiuterinę tomografiją. M. Naves ir kt. Jie nustatė, kad moterims po menopauzės osteoporozės sumažėjo KMT per standartinį nuokrypį piko kaulų masė yra susijęs su padidėjusia rizika bendro mirtingumo 43% ir ankstyvos mirties nuo širdies ir kraujagyslių ligų. Kiti tyrimai taip pat nustatė, kad pacientams, sergantiems sumažėjo KMT dažniau stebimas padidėjimas lipidų koncentracija kraujyje atsiranda daugiau sunkia širdies vainikinių aterosklerozės, kad gerokai insulto ir širdies priepuolis rizika padidėja. Šie duomenys rodo, kad osteoporozės, negimdinio kalcifikacija ir aterosklerozės dažnis padidinimas pačiam pacientui turi bendrą patogeneziniam pagrindą. Konkreti, kad širdies ir kraujagyslių ligos ir osteoporozė yra susietos per žymenis, kurie tuo pačiu metu veikia kraujagysles ir kaulų ląsteles, buvo patvirtinti dideliais eksperimentiniais tyrimais.

Kandidatas į žetono vaidmenį yra neseniai identifikuojamos baltymas osteoprotegerinas (OPG), priklausanti naviko nekrozės faktoriaus receptoriaus šeimos ir yra siejamas su RANKL suklasifikuokite-Parametrinis šviesos generatorius-citokinų sistemos.

[1], [2]

Remodeling kaulų ir rankl-rank-opg sistemos vaidmenį

Osteoporozė - tai liga, kuri remiasi procesų sutrikimų kaulų atsinaujinimą su kaulų rezorbcijos padidėjimo ir sumažėjimo kaulų sintezė. Ir kaulų formavimasis procesas yra glaudžiai susiję ir yra ląstelinių sąveikos osteoblastų (OB) ir (OC), kurių kilmės nuo pirmtakų įvairių ląstelių linijų osteoblastų osteoklastų rezultatas - iš mezenchiminių kamieninių ląstelių, osteoklastų - nuo monocituose-makrofagų kaulų čiulpų ląstelių. Osteoblastus - vieno branduolio ląstelių, kurios dalyvauja kaulų formavimosi ir mineralizacijos kaulų matricos ląstelių. Osteoblastai vaidinti esminį vaidmenį kaulų atsinaujinimą ir reguliavimo metabolinio aktyvumo kitų kaulų ląstelių moduliacijos. Jie išskiria biologiškai aktyvių medžiagų įvairovė priemonėmis, kurie turi įtakos ląstelių brendimo procesą - pirmtakas osteoklastai, paversti jį didelių daugiabranduoles ląstelių, galinčių įsitraukti į kaulų rezorbcijos, ty kaulų rezorbciją, veikiantis tik mineralizuoto kaulo nekeičiant tikrąjį matricos kaulo .. .

Brendimo ir diferenciacija osteoblastų yra atliekamas pagal įvairių specifinių veiksnių, turinčių įtakos pro-transkripcijos iš kurių svarbiausi procesą įtakos yra Cbfal baltymas (pagrindinė surišantis veiksnys aliejus; taip pat žinomas kaip runt susijusių transkripcijos faktoriaus; 2 RUNX2). Pelės su Cbfal / RUNX2 nesėkmės yra didelis sulėtėjimas kaulų formavimosi procese, negali būti siejamas brendimą ląsteles. Priešingai, vartojant rekombinantinis gyvūnų Cbfal sukelia išraiška genų ląstelių neosteogennyh būdingus osteoblastai. Svarbų vaidmenį atlieka Cbfal / RUNX2 į diferenciacijos ir brendimo osteoblastų yra taip pat akivaizdu, baltyme gebėjimą reguliuoti daugelio genų, dalyvaujančių kaulų baltymų sintezę funkciją: 1 tipo kolageno, osteopontinu (OPN), osteokalcino ir sialoprotein. Augimo ir funkcinis gebėjimas APIE įtakos kaip paracrine ir / arba autokrining veiksnių, reguliuojančių Wewnątrzjądrowy transkripcijos procesų aktyvumas, OPN ir osteokalcino sintezę. Tai apima ląstelių augimo faktorių skaičių, moduliatoriai citokinų, hormonų požiūriu veikliųjų junginių. Daroma prielaida, kad aktyvacijos ir reguliavimas kaulų remodeling yra iš osteoblastus ir osteoklastai sąveikos pasekmė, buvo patvirtintas daugelio mokslinių straipsnių. Didelė pažanga suprasti kaulų remodeling procesus buvo pasiektas su citokinų RANKL-rank-OPG-sistemos atidarymą, kuris vaidina svarbų vaidmenį formuojant, diferenciacijos ir veiklos osteoklastai. Šios sistemos atidarymas buvo suprasti osteoporozės patogenezę, reguliuojant osteoclastogenesis ir rezorbciją, taip pat kitus procesus vietos kaulų remodeling kertinis akmuo. Iš osteoclastogenesis atlikto visų pirma dviem citokinų reguliavimas: ligandas receptoriaus - aktyvatorius branduolinės faktoriaus-kapa B (RANKL), ir OPG dėl fono leistinas veiksmų makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (M-CSF).

RANKL - glikoproteinas ląstelių gaminamas osteoblastinį serijos, aktyvuotos T-limfocitų, kuris priklauso superšeimos ligandų auglio nekrozės faktoriaus (TNF) yra pagrindinis stimulas osteoklastų brendimą. Molekulinė pagrindas tarpląsteliniuose sąveikos dalyvauja Rankl-rank-OPG-sistema gali būti pavaizduotas taip: RANKL, išreikšta remiantis osteoblastus paviršiaus, jis yra susijęs su Rank-receptorių, esančių ant ląstelių membranų - OK pirmtakų ir skatina Diferencialinė-tsirovki ir aktyvacijos osteoklastai procesą. Tuo pačiu metu kaulų čiulpų kamieninės ląstelės ir OB išskyrimas M-CSF. Šis polipeptidas augimo faktoriaus sąveikauja su savo didelio giminingumo transmembraniniu receptoriaus (c-fms), aktyvuoja viduląstelinius tirozinkinazę stimuliuoja proliferaciją ir diferenciaciją ląstelių - osteoklaste pirmtakas. Proliferacinis aktyvumas M-CSF žymiai padidina kai jis yra veikiamas parathormonu, vitamino D3, interleukino 1 (IL-1), TNF ir, atvirkščiai, mažėja pagal estrogenų ir OPG įtakos. Estrogenai bendrauti su ląstelėje esančių receptorių, padidinti platinimu ir funkcinį aktyvumą ląstelėje, tuo pačiu metu mažinant osteoklastai funkciją, stimuliuoja osteoblastų OPG gamybą. Parametrinis šviesos generatorius - tirpus receptorius yra RANKL, susintetintas ir išleistas osteoblastinėmis ląstelėmis ir stromos ląstelių, kraujagyslių endotelio ląstelių ir B-limfocitų. Parametrinis šviesos generatorius veikia kaip endogeninio receptoriaus-spąstus tam RANKL, blokuoja jo sąveiką su savo receptoriaus (reitingas), ir tokiu būdu slopina osteoklastų subrendusių daugiabranduoles kūnelių susidarymą, suardymą osteoclastogenesis procesą ir mažėja kaulų rezorbcijos veiklą. OB ląstelėse sintezuotas ir išlaisvintas RANKL yra specifinis veiksnys, būtinas OK tobulinimui ir veikimui. RANKL sąveikauja su tropinių tuo rangas receptoriaus, esančio ląstelių membranos - jungimo OK (bendroji pirmtakas osteoklastų ir monocitų / makrofagų), ir tokiu būdu susidaro viduląstelinis kaskade genomo trans-darinių. RANK veikia jos branduolinio faktoriaus kapa B (NF-kB) pagal TRAF6 sujungto receptoriaus baltymą, kuris aktyvuoja ir translokiruet NF-kB iš citoplazmos į branduolį.

Kaupimo aktyvintosios NF-kB NFATcl padidina išraiška baltymas, kuris yra specifinis spragtuką, inicijuoja transkripcijos nuo viduląstelinių genais osteoclastogenesis formavimo procesą procesą. Diferencijuotas osteoklastų užima tam tikrą poziciją dėl kaulo paviršiaus ir plėtoja specializuotą citoskeleto, kuri leidžia jam sukurti izoliuotą ertmė rezorbcijos mikroaplinka tarp osteoklastai ir kaulų. Geroji membrana, kuri virsta į ląstelę suformuota ertmę, sudaro daugybę raukšlių, įgauna gofruotą išvaizdą, kuris žymiai padidina rezorbuojančią paviršių. Sukurtos rezorbcijos ertmės mikro aplinka parūgštinama į jį įkvepiant protonus. Inkliuzinis pH OK palaikomas dalyvaujant karboanhidrazei II, pakeičiant HCO3 / Cl jonus per ląstelės antiresorbcinę membraną. Jonizuotų chloro kanalų Anijoninės gofruoto rezorbcinio membranos įsiskverbia į microcavity rezorbcija, dėl kurio ertmės pH pasiekia reikšmes 4.2-4.5. Rūgštinis aplinka sudaro sąlygas mobilizuoti kaulų mineralų etapą, ir generuoja optimalius sąlygas organinę matricą kaulų su katepsino K fermentų susintetintas ir išleistas į burnos rezorbcijos "rūgštinės pūslelių" degradacijos Gerai. RANKL išraiškos didėjimas tiesiogiai skatina kaulų rezorbciją ir sumažina skeleto KMT. Įvadas D kombinantnogo RANKL iki pirmojo dienos pabaigoje atvedė į hiperkalcemijos plėtros ir pagal trečią pabaigoje - didelių nuostolių kaulų masę ir sumažinti KMT. RANKL ir OPG pusiausvyra iš tikrųjų lemia resorbuoto kaulo kiekį ir KMT pokyčius. Gyvūnų eksperimentai parodė, kad padidėjusi PŠG pelėms veda prie kaulų masės padidėjimas ir osteopetrozė būdingas sumažinti sumą ir veiklą osteoklastai. Priešingai, kai jūs išjungti OPG genas pastebėjo KMT sumažėjimas, labai padaugėjo brandžių, daugiabranduolinių osteoklastai, kaulų retėjimą ir savaiminių slankstelių lūžių atsiradimo skaičiaus.

Rekomenduojamos OPG poodinės injekcijos po 4 mg / kg per parą per savaitę metu atkūrė MIC. Pagalbinę medžiagą, artrito modelį žiurkėms administruojančių OPG (2,5 ir 10 mg / kg / per parą), 9 dienas pradiniame etape patologinių procesų RANKL funkcija užblokuotas neleisdamas kaulų masės ir kremzlės nuostolių. Atlikti eksperimentai rodo, kad OPG funkcija iš esmės susideda iš RANKL sukelto poveikio sumažinimo arba reikšmingo "išjungimo". Dabar tapo akivaizdu, kad santykio tarp RANKL ir OPG išlaikymas yra svarbi sąlyga išlaikyti pusiausvyrą tarp rezorbcijos ir kaulų formavimo. Šių dviejų procesų konjugacija, santykinė RANKL ir OPG koncentracija kaulų audinyje lemia pagrindinius kaulų masės ir stiprumo veiksnius. Nuo sistemos atidarymo RANKL-RAMK-bangos ilgių diapazone, kaip ir pagrindinės būdu formavimo ir diferenciacijos osteoklastų daugelis mokslininkų ir patvirtino pagrindinį vaidmenį iš korinio ryšio ir molekulinius mechanizmus osteoporozės patogenezės.

Rankl-rank-op-citokinų sistemos vaidmuo vaistų kraujagyslių išsiplėtimo procese

Daroma prielaida, kad osteoporozės ir aterosklerozės, kad patogeneziniam pagrindu iš viso, tam tikras panašumas tarp osteoporozės ir kraujagyslių kalcifikacija mechanizmų patvirtina daugelį eksperimentinių ir klinikinių stebėjimų. Buvo įrodyta, kad kaulų ir kraujagyslių audiniai turi daug identiškų savybių tiek ląstelių, tiek molekulių lygiuose. Kaulų ir kaulų čiulpų yra endotelio ląstelių ir osteoklastai preosteoblasts - gautas monocitų, kurie visi yra taip pat komponentai normalių ląstelių populiacijų kraujagyslių sienelės. Kaip kaulinio audinio ir arterijų kraujagyslių sienos aterosklerozinių proceso sąlygų sudaro OPN, osteokalcino, kaulų morfogenetinis baltymų, matricos yra Gly-baltymų, kolageno I tipo, taip pat matricos pūsleles. Aterosklerozės ir OP patogenezėje dalyvauja diferenciacijos monocitų iki makrofagų su putotas citoplazmą per laivo sienos ir į osteoklastai kaulų. Kraujagyslių sienelėje yra ląstelių elementų, kurie diferencijuojasi į osteoblastus pagal kaulų OM formavimo stadijas, gaminant mineralines kaulų sudedamąsias dalis.

Iš esmės svarbu yra tai, kad RANKL-rank-OPG-citokinų sistema, pradedant osteoblasto- osteoclastogenesis ir kaulų, įskaitant Skatina diferenciacijos osteoblastus ir gerai, ir mineralizacijos indo sienelių procesą. Tarp šios sistemos sudedamųjų dalių, tiesiogiai nurodantis ryšį tarp osteoporozės ir aterosklerozės, OPG pritraukia didžiausią dėmesį mokslininkams. Yra žinoma, kad OPG išreiškiamas ne tik kaulinio audinio ląsteles, bet širdies ir kraujagyslių sistemos ląsteles myocardiocytes, lygiųjų raumenų ląstelių arterijų ir venų, kraujagyslių endotelio ląstelių. Parametrinis šviesos generatorius yra kraujagyslių kaltsfikatsii moduliatorius, kad buvo patvirtinta eksperimentinio darbo Mogopu S. Ir kt., Atlikti nepažeisto pelių ir gyvūnuose, sutrikusia / nebuvimas genų ekspresijos suteikia OPG. Jis nustatė, kad pelėms su sutrikusia gebėjimą sintetinti OPG (OPG - / -), priešingai nei kontrolinės grupės gyvūnais pastebėta aktyvinimo procesas arterijų kalcifikacija kartu su osteoporozės ir daug lūžių plėtrai. Priešingai, gyvūnų įvedimas su pagal ekspresija Parametrinis šviesos generatorius genų sintezės ji prisidėjo prie tiek kaulų rezorbcijos ir kraujagyslių kalcifikacijos priespaudos.

Uždegimas vaidina svarbų vaidmenį visose aterosklerozės etapais, kartu gerokai padidinti koncentraciją plazmoje žymenų uždegimas - citokinus (interleukino-1, A-TNF), kuris, savo ruožtu, sukelti kaulų rezorbciją. Pagal uždegimo pobūdį aterosklerozės žodžio ir atleiskite į kraują ir aplinkinių audinių OPG endotelio ląstelių ir lygiųjų raumenų ląstelių sienelių atliekami pagal šių Pro-uždegiminių veiksnių įtakos. Priešingai, stromos ląstelių, endotelio ląstelių ir kraujagyslių lygiųjų raumenų audinio nereaguoja padidėjusį sintezę ir atpalaidavimą OPG pakeisti vitamino D3 arba paratiroidinis hormonas (PTH) turinį kraujo plazmoje. Parametrinis šviesos generatorius apsaugo nuo vitamino D3 dėl negimdinio kalcifikacija kraujagyslėse, kartu didinant OPN turinio pagrindinę ne-kolageninis kaulų matricos baltymą, kuris veikia kaip kraujagyslių mineralizacijos inhibitoriaus, ir kaip sužadinti sintezė ir išleisti endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelės bangos ilgių diapazone. OPN, slopinimui hidroksiapatito matricos formavimas (in vitro) ir kraujagyslių kalcifikacija (in vivo), pakankamai didelės koncentracijos yra sintetinamas ir išleistas lygiųjų raumenų ląstelių, kraujagyslių sienos ir laikmenos intimos makrofagų. Sintezė OPN yra lauke su pageidaujamą mineralizacijos kraujagyslių sienelės ir reglamentuoja prouždegiminių mi ir osteogeninių veiksnių. Kartu su auZ integrino sintetinamas endotelio ląstelių į aterogenezėje srityje, OPN nustato NF-kB-priklausomas poveikis PŠG išsaugoti endotelio ląstelių vientisumą. Tokiu būdu, padidinant kraujo plazmos ir kraujagyslių audinių OPG koncentraciją, pastebėtą širdies ir kraujagyslių ligų gali būti endotelio ląstelių veiklos pagal uždegiminių žymenų įtakos rezultatas, ir iki OPN / avb3-HHTerpnHOBoro mechanizmo poveikio.

Aktyvinimas NF-kB makrofaguose iš arterijų sienos ir OC yra taip pat vienas iš svarbiausių mechanizmų, jungiančių osteoporozės ir aterosklerozės. Padidėjęs NF-kB veikla yra poveikio citokinų išleido aktyvuotų T ląstelių laivų intimos ir taip padidinti kinazės aktyvumą serino / treonino (Akt, baltymų kinazės B), yra svarbus veiksnys funkcijos, pirmiausia kraujagyslių endotelio ląstelėse rezultatas.

Tai buvo nustatyta, kad dėl to, kad baltymų kinazės aktyvumo padidėjimas stebimas eNOS stimuliacija ir padidinti azoto oksido (NO), mechanizmas dalyvauja palaikant endotelio ląstelių vientisumą. Kaip OPG, RANKL sintezė ir išleidimo endotelio ląstelių atliekamas pagal uždegiminių citokinų įtakos, bet ne vitamino D3 arba PTH poveikio yra galinti padidinti RANKL koncentraciją stromos ląstelių arba ON.

Didinant RANKL koncentracija arterinėse ir venų laivų atliekamas kaip slopinančio poveikio transformuojančio augimo faktoriaus (TGF-Pj) į OPG ekspresijos procesui, kurios turinys yra žymiai sumažintas pagal šio veiksnio įtakos turi daugiakrypčius poveikį RANKL kiekio kaulų ir kraujagyslių: kaulų TGF -Pj skatina ekspresiją OPG ON ir, kaip rezultatas, OPG, privalomas Rankl, sumažina jo koncentraciją ir osteoclastogenesis veiklą. Kraujagyslių sienelės TGF-Pj padidina RANKL / OPG santykis, ir todėl, RANKL turinys sąveikaujant su jo receptoriaus vieta membranos paviršiaus endotelio ląstelių, paskatindami sistemų, stimuliuoja OSTEOGENEZĖ kraujagyslių ląstelės aktyvina kalcifikacija procesas, platinimo ir ląstelių migracija, remodeliacij matrica. Naujos koncepcijos grindžiamos šiuolaikinės idėjos ląstelių ir molekulių mechanizmo kaulų remodeliacij osteoporozės-cijos ir aterosklerozirovaniya proceso rezultatas, išaiškinti pagrindinį vaidmenį citokinų RANKL-rank-OPG-sistema šių ligų įgyvendinimą, tai buvo naujos kartos narkotikų sintezė - denozumabas. Denozumabas (Prolia; Amgen įtraukimas) - specifinis Žmogaus monokloninis antikūnas pasižymi dideliu afinitetu dėl RANKL, blokuoja šio baltymo funkciją. Daugybė laboratorija ir klinikinių tyrimų parodė, kad denozumabas, eksponuoti didelį gebėjimą sumažinti RANKL veiklą, ženkliai mažina ir silpnina kaulų rezorbcijos laipsnį. Šiuo metu, denozumabas yra naudojamas kaip pirmos eilės, kartu su bisfosfonatų pacientams su sistemine osteoporoze, kad būtų išvengta kaulų lūžiai. Tuo pačiu metu S. Helas ir kt. Denozumabas nustatyti slopinamąjį poveikį RANKL gebėjimą įgyvendinti kraujagyslių kalcifikacija procesą. Taigi, išvados atverti naujas galimybes lėtėja osteoporozės ir kraujagyslių aterosklerozės prevencijos širdies ir kraujagyslių komplikacijų osteoporozės, sveikatai ir gyvybei pacientų progresavimą.

S. Sagalovsky, Richter. Patofiziologinis osteoporozės ir aterosklerozės vystymosi vientisumas // Tarptautinis medicinos žurnalas - №4 - 2012