Plazminogenas: fibrinolizė ir trombozės rizika

Plazminogenas yra kraujo plazmos baltymas, daugiausia sintezuojamas kepenyse ir yra neaktyvus plazmino pirmtakas. Biologinis plazmino vaidmuo yra skaidyti fibriną, trombo baltyminį karkasą, užsidarius kraujagyslei ir prasidėjus audinių atsistatymui. Kliniškai plazminogenas yra pagrindinis fibrinolizės sistemos komponentas, kuris neleidžia krešuliui išsilaikyti ilgiau nei būtina. [1]

Plazminogeno virsmas plazminu vyksta veikiant plazminogeno aktyvatoriams, pirmiausia audinių plazminogeno aktyvatoriams ir urokinazės aktyvatoriams. Šis procesas ypač efektyvus fibrino paviršiuje, todėl normali fibrinolizė nėra chaotiška, o lokalizuota ir nukreipta būtent į vietą, kurioje susidarė krešulys. Paprastai sistema sukurta taip, kad palaikytų pusiausvyrą tarp fibrino susidarymo ir pašalinimo. [2]

Klinikinė plazminogeno vertė neapsiriboja trombų rezorbcija. Plazminas taip pat dalyvauja audinių pertvarkyme ir gleivinės gijime. Štai kodėl įgimtas sunkus plazminogeno trūkumas pasireiškia ne tiek kraujagyslių katastrofomis, kiek fibrino kaupimusi ir tankių, sumedėjusių apnašų susidarymu ant gleivinių, pirmiausia junginės. [3]

Svarbus praktinis aspektas yra tai, kad plazminogeno tyrimas nėra standartinis pradinis tyrimas trombozės ar kraujavimo priežastims tirti. ARUP laboratorijos vadovuose aiškiai nurodoma, kad plazminogeno aktyvumo tyrimas skirtas plazminogeno trūkumui nustatyti, bet nėra pirmos eilės tyrimas paveldimiems tromboziniams ar hemoraginiams sutrikimams diagnozuoti. [4]

Dar svarbiau, kad pats plazminogeno trūkumas šiuo metu nelaikomas patikimai nustatytu nepriklausomu trombozės rizikos veiksniu. Dabartiniuose aprašymuose pabrėžiama, kad pacientams, sergantiems įgimtu trūkumu, paprastai pasireiškia fibrininiai gleivinių pažeidimai, o ne polinkis į veninę ar arterinę trombozę. Todėl interpretuoti šį testą per „trombofilijos“ prizmę be būdingų klinikinių požymių dažnai yra klaidinga. [5]

Plazminogeno vieta hemostazės sistemoje trumpai parodyta žemiau. [6]

Komponentas	Pagrindinė funkcija	Kas nutinka, kai įvyksta pažeidimas?
Plazminogenas	Plazmino pirmtakas	Sumažėja gebėjimas pašalinti fibriną
Plazminas	Skaido fibriną	Pažeistos vietos valymas sulėtėja
Plazminogeno aktyvatoriai	Konvertuoti plazminogeną į plazminą	Fibrinolizė tampa nepakankama
Fibrinolizės inhibitoriai	Apsaugo nuo per didelio fibrino tirpimo	Esant pertekliui, jie slopina fibrinolizę; esant trūkumui, gali padidėti kraujavimas.
Fibrinas	Trombo karkasas ir gijimo matrica	Jei jis netinkamai pašalinamas, jis kaupiasi audiniuose.

Lentelėje apibendrinta klinikinėje literatūroje aprašyta hemostazės fiziologija ir plazminogeno laboratorinė interpretacija.[7]

Kada atliekamas plazminogeno tyrimas?

Klasikiškiausia šio testo indikacija yra įtariamas įgimtas plazminogeno trūkumas pacientui, sergančiam medžių konjunktyvitu. „Mayo Clinic Laboratories“ konkrečiai teigia, kad šis testas yra ypač naudingas vertinant pacientus, sergančius šia liga, nes ji yra stipriai susijusi su homozigotiniu plazminogeno trūkumu. Jei žmogui pasireiškia pasikartojantys tankūs konjunktyviniai sankaupos, ypač nuo vaikystės, šis testas tampa kliniškai reikšmingas. [8]

Antroji indikacija – platesnis fibrinolizinių sutrikimų įvertinimas. Tokiais atvejais plazminogenas tiriamas ne atskirai, o kartu su fibrinogenu, D-dimeru, fibrinoliziniais inhibitoriais ir kitais hemostazės sistemos komponentais. Šis metodas būtinas, kai gydytojas įtaria, kad problema susijusi ne tik su krešėjimu, bet ir su nenormaliu fibrino skaidymu. [9]

Trečioji klinikinė situacija yra stebėjimas trombolizinės terapijos metu. „Labcorp“ nurodo, kad plazminogeno aktyvumo tyrimas gali būti naudojamas stebėti terapiją, kuria siekiama ištirpinti patologinius trombus. Tai nebėra reto įgimto sindromo diagnozė, o specializuota laboratorinė parama gydymui, taikoma konkrečiose klinikinėse situacijose. [10]

Ketvirta tyrimo priežastis – būtinybė atskirti įgimtą nepakankamumą nuo įgyto redukcijos. Žemas plazminogeno kiekis pasireiškia sergant kepenų ligomis, diseminuota intravaskuline koaguliacija, taikant trombolizinę terapiją ir tam tikromis sunkiomis sisteminėmis ligomis. Todėl tyrimas tampa naudingas, kai gydytojui reikia nustatyti, ar sumažėjimas susijęs su reta genetine problema, ar su lėtine liga. [11]

Galiausiai, šis tyrimas gali būti išsamios pasikartojančių fibrininių gleivinės pažeidimų, lėto gijimo po intervencijų ar nepaaiškinamų pseudomembranų ant įvairių gleivinės paviršių vertinimo dalis. Tokiose situacijose plazminogenas nėra atsitiktinis laboratorinis radinys, o padeda susieti, atrodytų, skirtingus simptomus su viena, reta, bet kliniškai svarbia diagnoze. [12]

Žemiau pateikiamos situacijos, kai plazminogeno tyrimas yra prasmingas.[13]

Klinikinė situacija	Ar būtina analizė?	Pagrindinis tikslas
Sumedėjęs konjunktyvitas	Taip	Įgimto defekto paieška
Pseudomembranos ant kitų gleivinių	Taip	Patvirtinkite arba paneigiate sisteminį trūkumą
Įtarimas dėl fibrinolizės sutrikimo	Taip	Įvertinti vieną iš pagrindinių fibrinolizės grandžių
Trombolizinės terapijos stebėjimas	Kartais	Stebėti plazminogeno aktyvumo pokyčius
Reguliarus trombozės priežasties tyrimas	Paprastai ne	Šis testas nėra pirmos eilės tyrimas.
Reguliarus kraujavimo priežasties tyrimas	Paprastai ne	Priskiriama tik ypatingais atvejais

Lentelėje apibendrintos dabartinės laboratorinės indikacijos ir metodo apribojimai.[14]

Kokie yra tyrimų tipai ir kaip atliekama analizė?

Laboratorinėje praktikoje naudojami du pagrindiniai tyrimų tipai: plazminogeno aktyvumo tyrimas ir plazminogeno antigeno tyrimas. Aktyvumo tyrimas matuoja funkcinio plazminogeno kiekį mėginyje. Antigeno tyrimas matuoja bendrą baltymo kiekį, neatsižvelgiant į tai, kaip gerai jis funkcionuoja. Šis skirtumas yra labai svarbus norint atskirti 1 tipo ir 2 tipo plazminogeno trūkumą. [15]

Tiriamoji medžiaga yra ne serumas, o citratinė plazma, o tikslumui reikalinga plazma, kurioje mažai trombocitų. „Mayo Clinic Laboratories“ ir ARUP pabrėžia, kad mėginys turi būti ruošiamas ypač atsargiai: plazma vėl centrifuguojama ir greitai užšaldoma, nes prieš analizę padarytos klaidos gali iškreipti rezultatus. Krešėjimo tyrimams tai nėra formalumas, o privalomas patikimumo reikalavimas. [16]

Etaloninės vertės priklauso nuo konkrečios laboratorijos metodologijos. Viename iš dabartinių žinynų, „Mayo Clinic Laboratories“, nurodomas 75–140 % plazminogeno aktyvumo diapazonas suaugusiesiems. Svarbu suprasti, kad šių verčių negalima automatiškai perkelti iš vienos laboratorijos į kitą, nes metodai gali skirtis. Klinikinėje praktikoje gydytojai pirmiausia remiasi analizę atlikusios laboratorijos etaloniniu diapazonu. [17]

Amžius taip pat yra svarbus veiksnys. Naujagimių plazminogeno kiekis yra mažesnis nei suaugusiųjų ir, remiantis „Mayo Clinic Laboratories“ duomenimis, gimimo metu sudaro maždaug 50 % suaugusiųjų normos, o suaugusiųjų lygį pasiekia maždaug iki 6 mėnesių amžiaus. Todėl vaikų rezultatų negalima įvertinti naudojant suaugusiųjų etalonines vertes be amžiaus korekcijos. [18]

Kitas praktinis aspektas yra trukdančių ir techninių veiksnių įtaka. „Mayo Clinic Laboratories“ įspėja, kad rezultatams gali turėti įtakos didelis fibrinogeno kiekis, heparinas, per didelis fibrino skaidymo produktų kiekis, sunki hemolizė ir didelė bilirubino bei trigliceridų koncentracija. Tai reiškia, kad netikėtai mažas rezultatas visada reikalauja atsižvelgti ne tik į pagrindinę ligą, bet ir į mėginio kokybę bei esamą klinikinę situaciją. [19]

Žemiau pateikiamas trumpas pagrindinių tyrimo variantų palyginimas.[20]

Studija	Ką tai rodo?	Pagrindinė klinikinė nauda
Plazminogeno aktyvumas	Baltymų funkcinis pajėgumas	Atskleidžia funkcinius trūkumus
Plazminogeno antigenas	Bendras baltymų kiekis	Padeda atskirti kiekybinius ir kokybinius trūkumus
Pakartotinis tyrimas ne ūminės būklės metu	Nuokrypio stabilumas	Padeda išvengti painiavos tarp įgimtų ir įgytų priežasčių
Išsami fibrinolizės grupė	Sujungtos sistemos jungtys	Reikalingas sudėtingam aiškinimui

Lentelė pagrįsta dabartiniais laboratoriniais metodų aprašymais ir jų klinikiniu vaidmeniu. [21]

Įgimtas plazminogeno trūkumas: kokia yra ši liga?

Įgimtas plazminogeno trūkumas yra retas paveldimas sutrikimas, kurį sukelia plazminogeno geno mutacijos. „MedlinePlus Genetics“ skaičiuoja, kad jo paplitimas yra maždaug 1,6 atvejo milijonui žmonių, tačiau pabrėžia, kad ši liga greičiausiai nėra pakankamai diagnozuota. Paveldimumas paprastai yra autosominis recesyvinis, o tai reiškia, kad kliniškai reikšminga liga labiau linkusi išsivystyti žmonėms, kurie paveldi nenormalų variantą iš abiejų tėvų. [22]

Yra du pagrindiniai įgimto plazminogeno trūkumo tipai. 1 tipo atveju sumažėja ir baltymų aktyvumas, ir kiekis, o tai rodo kiekybinį trūkumą. 2 tipo atveju baltymų kiekis gali būti normalus, tačiau jų funkcija yra sumažėjusi; ši forma dažnai vadinama disfunkciniu plazminogenu. „MedlinePlus Genetics“ pažymi, kad 2 tipas dažnai yra besimptomis. [23]

Būdingiausias ligos pasireiškimas yra sumedėjęs konjunktyvitas, kurio metu tankios fibrininės sankaupos išauga ant vidinio vokų paviršiaus, o kartais ir ant akies paviršiaus. Tačiau akies pažeidimas nėra vienintelė galimybė. Pacientams gali išsivystyti panašūs fibrininiai dariniai ant burnos gleivinės, dantenų, nosies ertmės, moters lytinių takų, kvėpavimo takų ir virškinamojo trakto. Sunkiais atvejais galimas kvėpavimo nepakankamumas, kai kuriems pacientams aprašytas obstrukcinis hidrocefalijos sindromas. [24]

Labai svarbus patikslinimas: fibrino perteklius sergant šia liga paprastai nesukelia tipinių kraujagyslių trombozių. „MedlinePlus Genetics“ konkrečiai pažymi, kad lieka neaišku, kodėl fibrinas kaupiasi gleivinėse, bet nesukelia įprasto intravaskulinės trombozės modelio. Tai dar viena priežastis, kodėl neteisinga įgimtą plazminogeno trūkumą laikyti įprasta trombofilija. [25]

Kitas diagnostinis požymis yra pažeidimų polinkis kartotis. „MedlinePlus Genetics“ pažymi, kad tokie dariniai gali atsinaujinti po pašalinimo, ypač jei nepašalinama pagrindinė biocheminė priežastis – plazminogeno trūkumas. Todėl chirurginis pašalinimas be sisteminės strategijos dažnai nesuteikia ilgalaikio sprendimo. [26]

Žemiau pateikiamas pagrindinių įgimtų formų palyginimas.[27]

Forma	Veikla	Antigenas	Tipinė klinika
1 tipo trūkumas	Sumažintas	Sumažintas	Dažnai simptominis, kuriam būdingi fibrininiai gleivinių pažeidimai
2 tipo trūkumas	Sumažintas	Normalus arba artimas normaliam	Dažnai lengvas arba besimptomis
Sunkus homozigotinis trūkumas	Smarkiai sumažintas	Paprastai sumažintas	Ryškiausi klinikiniai požymiai, ypač akių ir kitų gleivinių pažeidimai

Lentelėje apibendrinta dabartinė genetinė ir laboratorinė įgimto plazminogeno trūkumo samprata. [28]

Įgytas plazminogeno trūkumas yra dažnesnis nei įgimtas

Praktikuojančiam gydytojui daug svarbiau atsiminti, kad žemas plazminogeno kiekis tyrime dažnai yra įgytas, o ne paveldimas. „Mayo Clinic Laboratories“ aiškiai teigia, kad įgytos priežastys yra daug dažnesnės ir apima plazminogeno suvartojimą trombolizinės terapijos metu, intravaskulinę koaguliaciją su fibrinolize ir sumažėjusią sintezę sergant kepenų ligomis. [29]

„Labcorp“ išplečia šį sąrašą, pažymėdama, kad plazminogeno kiekis gali sumažėti esant diseminuotai intravaskulinei koaguliacijai, hepatitui, leukemijai ir tromboliziniam gydymui. Tai ypač svarbu, nes tas pats laboratorinių tyrimų rezultatas pacientui, sergančiam sunkia ūmine liga, ir iš pažiūros sveikam asmeniui, turinčiam vaikystėje junginės pažeidimų, reiškia visiškai skirtingus dalykus. [30]

ARUP savo fibrinolizinių sutrikimų apžvalgoje taip pat pabrėžia, kad įgyti fibrinoliziniai sutrikimai dažnai atsiranda dėl sepsio, traumos, piktybinių navikų ir kitų sunkių būklių. Todėl ūmiosios pagalbos ligoninėje žemas plazminogeno kiekis pirmiausia turėtų būti vertinamas kaip galimas vykstančio patologinio proceso žymuo, o ne kaip automatinis retos paveldimos ligos įrodymas [31].

Tai veda prie pagrindinio interpretavimo principo: jei analizė atliekama sunkios ligos įkarštyje, po trombolizės, esant sunkiam uždegimui arba esant kepenų nepakankamumui, rezultatą reikia vertinti atsargiai. Tokiomis aplinkybėmis maža vertė gali būti trumpalaikė ir atspindėti suvartojimą arba sumažėjusią sintezę, o ne nuolatinį fibrinolizinės sistemos defektą. [32]

Todėl įtariamas įgimtas defektas reikalauja pakartotinio tyrimo ne ūminės fazės metu ir, jei įmanoma, kartu atliekant antigeno testą. Tik nuolatinis sutrikimas, atitinkami klinikiniai požymiai ir antrinių priežasčių pašalinimas leidžia pereiti prie genetinio sutrikimo pobūdžio aptarimo. [33]

Žemiau pateikiamas patogus įgimtų ir įgytų plazminogeno trūkumų palyginimas.[34]

Ženklas	Įgimtas trūkumas	Įgytas sumažinimas
Dažnis	Labai retas	Daug dažniau
Kai tai atskleidžiama	Dažnai nuo vaikystės arba su būdingais klinikiniais simptomais	Dabartinės ligos ar gydymo metu
Tipinės apraiškos	Medinis konjunktyvitas ir fibrininiai gleivinių pažeidimai	Pagrindinės ligos apraiškos
Ryšys su kepenų liga, trombolizė, ūmine koagulopatine būsena	Paprastai ne	Dažnai būna
Pakartotinė analizė ne ūminio laikotarpio metu	Paprastai išlieka sumažintas	Gali normalizuotis.
Ar būtina atlikti antigeno testą?	Taip, rašymui	Taip, jei reikalingas diferencijavimas

Lentelėje atsispindi dabartinė klinikinė logika, pagal kurią interpretuojamas mažas plazminogeno kiekis. [35]

Kaip interpretuoti rezultatą ir ką daryti po jo

Jei plazminogeno aktyvumas yra mažesnis už apatinę normos ribą, tai nebūtinai rodo galutinę diagnozę. „Mayo Clinic Laboratories“ pažymi, kad mažesnė nei 75 % vertė gali rodyti įgimtą nepakankamumą, tačiau tik atmetus įgytas priežastis. Todėl bet koks sumažėjęs rezultatas reikalauja klinikinių ir laboratorinių tyrimų, o ne skubotos išvados. [36]

Mažo aktyvumo ir mažo antigeno kiekio derinys padidina 1 tipo trūkumo tikimybę. Mažo aktyvumo ir normalaus antigeno derinys rodo 2 tipo trūkumą, o tai reiškia, kad baltymas yra funkciniu požiūriu defektyvus. Štai kodėl aktyvumas be antigeno kartais pateikia nepilną vaizdą, o abiejų testų naudojimas žymiai pagerina diagnostikos tikslumą. [37]

Jei rezultatas gaunamas pacientui, kuriam pasireiškia aktyvus uždegimas, taikoma trombolizinė terapija, kepenų liga arba nustatyti diseminuotos intravaskulinės koaguliacijos požymiai, prioritetas teikiamas gydymui ir pagrindinės būklės išaiškinimui. Tokiu atveju plazminogenas interpretuojamas kaip bendro fibrinolizės vaizdo dalis, o ne kaip nepriklausomas, retas darinys. [38]

Jei klinikinis vaizdas atitinka įgimtą 1 tipo plazminogeno trūkumą, šiuolaikinė medicina jau turi tikslinę terapiją. 2021 m. JAV Maisto ir vaistų administracija patvirtino žmogaus plazminogeną 1 tipo plazminogeno trūkumo gydymui. Klinikinio tyrimo metu pacientams, kuriems buvo pradiniai gleivinės pažeidimai, pažeidimai pagerėjo bent 50 %, o per 48 gydymo savaites naujų ar pasikartojančių pažeidimų nepastebėta. [39]

Tokiems pacientams reikalinga daugiadisciplininė priežiūra, ypač jei pažeistos akys, kvėpavimo takai ar kitos gleivinės. FDA konkrečiai įspėja, kad esant aktyviems pažeidimams galimas kraujavimas, o pakaitinei terapijai reikalingas specializuotas stebėjimas. Kitaip tariant, laboratorinė diagnozė tiesiogiai veikia gydymą ir nebėra akademinė išvada. [40]

Žemiau pateikiamas praktinis rezultato skaitymo algoritmas. [41]

Rezultatas	Labiausiai tikėtina vertė	Kitas žingsnis
Aktyvumas yra normalus	Nebuvo nustatyta jokio reikšmingo deficito	Ieškokite kitų simptomų priežasčių
Ūminės būklės metu aktyvumas sumažėjo vieną kartą	Galbūt įgyta priežastis	Pakartokite po stabilizavimo
Sumažėja aktyvumas ir sumažėja antigeno kiekis	1 tipo trūkumas yra įmanomas	Pakartokite, atmeskite antrines priežastis, apsvarstykite genetiką
Aktyvumas sumažėjęs, antigenas normalus	2 tipo trūkumas yra įmanomas	Pakartotinai patvirtinkite ir susiekite su klinika
Būdingas klinikinis vaizdas ir nuolatinis sumažėjimas	Yra didelė įgimto defekto tikimybė	Siuntimas pas specialistus ir pakaitinės terapijos aptarimas

Lentelėje pateiktas kliniškai naudingas būdas interpretuoti plazminogeną realioje praktikoje. [42]

DUK

Ar vien plazminogeno tyrimas gali nustatyti trombozės riziką?
Ne. Dabartiniai šaltiniai nelaiko izoliuoto plazminogeno trūkumo patikimai patvirtinta nepriklausoma trombozės priežastimi. Šis tyrimas nėra naudojamas kaip standartinis pirmos eilės tyrimas trombofilijai įvertinti. [43]

Ar plazminogeno trūkumas yra kraujavimo priežastis?
Paprastai ne, ne klasikine hemoraginės ligos prasme. Įgimto plazminogeno trūkumo atveju pagrindinė problema yra susijusi su fibrino kaupimusi ir fibrininiais gleivinių pažeidimais, o įgimti fibrinoliziniai kraujavimo sutrikimai dažniau siejami su kitais fibrinolizinės sistemos defektais. [44]

Kas svarbiau: aktyvumas ar antigenas?
Abu testai yra svarbūs, nes jie atsako į skirtingus klausimus. Aktyvumas rodo, ar baltymas veikia, o antigenas – kiek jo yra. Kartu jie padeda atskirti kiekybinį trūkumą nuo kokybinio. [45]

Jei tyrimo rezultatas yra žemas, ar tai rodo retą genetinį sutrikimą?
Ne. Įgytos žemo plazminogeno kiekio priežastys yra dažnesnės nei įgimtos. Pirmiausia atmetamos trombolizinės terapijos, kepenų ligos, diseminuotos intravaskulinės koaguliacijos ir kitos sunkios ligos. [46]

Kada ypač reikėtų įtarti įgimtą plazminogeno trūkumą?
Kai yra sumedėjęs konjunktyvitas, pasikartojančios fibrininės sankaupos ant gleivinių, recidyvai po pašalinimo ir nuolat žemas lygis ne ūminės ligos atveju. Šis klinikinis vaizdas laikomas tipiškiausiu. [47]

Ar man reikia specialiai pasiruošti tyrimui?
Mityba nėra svarbiausias veiksnys, o tinkamas mėginio laboratorinis apdorojimas. Tyrimas atliekamas su citratuota plazma, kurią reikia tinkamai paruošti ir greitai užšaldyti, kitaip rezultatai gali būti nepatikimi. [48]

Kodėl vaiko rezultatai gali būti mažesni nei suaugusiojo?
Nes naujagimių plazminogeno kiekis fiziologiškai mažesnis. Pasak „Mayo“ klinikos laboratorijų, jie pasiekia suaugusiųjų lygį maždaug iki 6 mėnesių amžiaus, todėl vaikų rezultatai vertinami naudojant amžių atitinkančias normas. [49]

Ar įmanoma išgydyti įgimtą plazminogeno trūkumą?
Šiandien yra patvirtinta pakaitinė terapija žmogaus plazminogenu 1 tipo trūkumo atveju. Tai ne tik simptominis stebėjimas, bet ir tikslinis požiūris, kuris, tinkamai gydant, gali sumažinti arba pašalinti gleivinės pažeidimus. [50]

Ar problema išspręsta, jei gleivinės pažeidimas pašalinamas chirurginiu būdu?
Nebūtinai. Įgimtam defektui būdinga tendencija, kad pažeidimai kartojasi, todėl pažeidimo pašalinimas nesprendžiant pagrindinės biocheminės problemos dažnai yra laikina priemonė. [51]

Ar šis testas tinka bendrajai prevencinei patikrai?
Ne. Tai specializuotas testas, skirtas konkrečioms klinikinėms situacijoms, o ne masiniam patikrinimui. Nesant būdingų klinikinių požymių ar pagrįsto įtarimo, jo diagnostinė vertė yra maža. [52]