Sepsis - priežastys ir patogenezė

Sepsio priežastys

Pagrindiniais sepsiu sergančių pacientų patogenais laikomos labai virulentiškos gramneigiamos ir anaerobinės bakterijos, rečiau – gramteigiamos floros.

Dažniausiai sepsio metu išskiriamos bakterijos yra E. coli, S. aureus, S. pneumoniae ir obligatiniai anaerobiniai mikroorganizmai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sepsio patogenezė

Įdiegus į klinikinę praktiką 1991 m. R. Bono ir bendraautorių Konsensuso konferencijoje pasiūlytus terminus ir sąvokas, prasidėjo naujas sepsio, jo patogenezės, diagnostikos ir gydymo principų tyrimo etapas. Buvo apibrėžtas vienas terminų ir sąvokų rinkinys, orientuotas į klinikinius požymius. Remiantis jais, dabar susiformavo gana aiškios idėjos apie generalizuotų uždegiminių reakcijų patogenezę. Pagrindinėmis sąvokomis tapo „uždegimas“, „infekcija“, „sepsis“.

Sisteminio uždegiminės reakcijos sindromo išsivystymas susijęs su vietinės uždegimo ribos funkcijos sutrikimu (proveržiu) ir prouždegiminių citokinų bei uždegimo mediatorių patekimu į sisteminę kraujotaką. Šiuos mechanizmus atitinkantis klinikinis vaizdas yra gana tipiškas (temperatūros reakcija, leukocitozė (leukopenija arba leukocitų formulės poslinkis į kairę), tachikardija ir tachipnėja). Tokie simptomai yra panašūs į simptomus, būdingus daugumai pacientų pasireiškiančiam hipererginiam sepsio tipui. Remiantis eksperimentiniais rezultatais sukurti gydymo režimai, kaip taisyklė, duoda labai gerų rezultatų ikiklinikinėje tyrimų fazėje. Tuo pačiu metu galima rasti daugybę publikacijų apie nesėkmes, kurios, atrodo, ištiko savo idėja puikius vaistus (pavyzdžiui, anticitokininius monokloninius antikūnus) klinikinių tyrimų fazėse. Visa tai leidžia daryti išvadą, kad hipererginė reakcija nėra vienintelis būdas įgyvendinti sisteminį uždegimą.

Šiuo metu žinoma gana daug mediatorių grupių, kurios atlieka uždegiminio proceso stimuliavimo ir priešuždegiminės apsaugos funkciją. Kai kurios iš jų pateiktos 23-2 lentelėje.

R. Bon ir kt. (1997) hipotezė apie septinio proceso vystymosi modelius, šiuo metu pripažinta pagrindine, pagrįsta tyrimų rezultatais, patvirtinančiais, kad chemoatraktantų ir prouždegiminių citokinų aktyvavimas kaip uždegimo induktorių stimuliuoja kontragentų – priešuždegiminių citokinų, kurių pagrindinė funkcija yra sumažinti uždegiminio atsako sunkumą, išsiskyrimą.

Šis procesas, kuris prasideda iškart po uždegimą sukeliančių medžiagų aktyvacijos, vadinamas „priešuždegimine kompensacine reakcija“, originalioje transkripcijoje – „kompensacinio priešuždegiminio atsako sindromu (CARS)“. Pagal sunkumą priešuždegiminė kompensacinė reakcija gali ne tik pasiekti prouždegiminės reakcijos lygį, bet ir jį viršyti. Deja, beveik neįmanoma nustatyti akivaizdžių klinikinių požymių, rodančių tam tikrą šių sistemų aktyvumo laipsnį. Tai ypač sunku padaryti ankstyvosiose proceso stadijose dėl nuolatinių neurohumoralinių „prouždegiminių mediatorių sprogimo“ pasekmių, pasižyminčių tipiškais sisteminės organizmo uždegiminės reakcijos požymiais. Šią būklę siūloma vadinti mišrios antagonistinės reakcijos sindromu, originalioje transkripcijoje – „mišraus antagonistinės atsako sindromu (MARS)“.

Akivaizdžių klinikinių požymių nebuvimas yra skeptikų argumentas, kai jie kelia klausimą apie tokios reakcijos išskyrimo tikslingumą. Tačiau atlikti kai kurių uždegimą skatinančių ir priešuždegiminių citokinų aktyvumo periferiniame kraujyje cirkuliuojančių monocitų paviršiuje dinamikos tyrimai leido nustatyti staigų IL-4 aktyvumo padidėjimą, sumažėjus interferono-γ ir IL-2 aktyvumui. Buvo įrodyta, kad svarbūs priešuždegiminės kompensacinės reakcijos kriterijai, prieinami laboratoriniam nustatymui, gali būti: HLA-DR ekspresijos lygio sumažėjimas monocitų paviršiuje iki 30% ir mažiau, taip pat makrofagų gebėjimo sintetinti uždegimą skatinančius citokinus TNF-α ir IL-6 sumažėjimas.

Remiantis tuo, šiuo metu siūlomi šie diagnostiniai kriterijai:

• priešuždegiminės kompensacinės reakcijos sindromo atveju - HLA-DR ekspresijos lygio sumažėjimas monocitų paviršiuje iki 30% ir mažiau, taip pat gebėjimo sintetinti uždegimą skatinančius citokinus TNF-α ir IL-6 sumažėjimas;
• mišrios antagonistinės reakcijos sindromo atveju – sisteminės uždegiminės reakcijos klinikiniai požymiai pacientams, kuriems yra imunologiniai priešuždegiminės kompensacinės reakcijos sindromo kriterijai.

Yra žinoma, kad nustatant laisvai cirkuliuojančius citokinus, paklaidos tikimybė yra tokia didelė (neatsižvelgiant į ląstelės paviršiuje esančius citokinus), kad šis kriterijus negali būti naudojamas kaip diagnostinis kriterijus priešuždegiminės kompensacinės reakcijos sindromui nustatyti.

Vertinant septinio proceso klinikinę eigą, galima išskirti keturias pacientų grupes:

1. Pacientams, patyrusiems sunkių traumų, nudegimų, pūlingų ligų, kuriems nėra sisteminio uždegiminio atsako sindromo klinikinių požymių, o pagrindinės patologijos sunkumas lemia ligos eigą ir prognozę.
2. Pacientams, sergantiems sepsiu ar sunkiomis ligomis (trauma), kuriems išsivysto vidutinio sunkumo sisteminio uždegiminio atsako sindromas, pasireiškia vieno ar dviejų organų disfunkcija, kuri, tinkamai gydant, gana greitai atsistato.
3. Pacientai, kuriems greitai išsivysto sunki sisteminio uždegiminio atsako sindromas – sunkus sepsis arba septinis šokas. Šios pacientų grupės mirtingumas yra didžiausias.
4. Pacientai, kurių uždegiminė reakcija į pirminę žalą nėra tokia ryški, tačiau organų nepakankamumas progresuoja per kelias dienas po infekcinio proceso požymių atsiradimo (tokia uždegiminio proceso dinamika, kuri yra dviejų viršūnių (dviejų smūgių) forma, vadinama „dviejų kuprų kreive“). Mirtingumas šioje pacientų grupėje taip pat yra gana didelis.

Kiekvienas gydytojas, turintis patirties dirbant su pacientais, sergančiais sunkiomis chirurginės infekcijos formomis, gali laikyti šią idėją apie sepsio tipus pagrįsta. Bet kuris iš šių infekcinio proceso variantų yra gana dažnas klinikinėje praktikoje. Tačiau ar įmanoma tokius reikšmingus sepsio klinikinės eigos skirtumus paaiškinti uždegimą skatinančių mediatorių aktyvumu? Atsakymą į šį klausimą pateikia R. Bon ir kt. pasiūlyta septinio proceso patogenezės hipotezė. Pagal ją skiriamos penkios sepsio fazės:

1. Vietinė reakcija į pažeidimą ar infekciją. Pirminis mechaninis pažeidimas sukelia uždegimą skatinančių mediatorių aktyvaciją, kurie skiriasi daugybe persidengiančių sąveikos efektų. Pagrindinė tokio atsako biologinė reikšmė yra objektyviai nustatyti pažeidimo tūrį, jo vietinį apribojimą ir sudaryti sąlygas vėlesniam palankiam rezultatui.

Priešuždegiminio atsako, kuris išsivysto netrukus po kompensacinės aktyvacijos pradžios, biologinė reikšmė yra ta, kad jis suteikia mechanizmus uždegimui apriboti, kad uždegiminė reakcija būtų konstruktyvi, o ne destruktyvi. Priešuždegiminiai mediatoriai yra IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, tirpus TNF-α receptorius, IL-1 receptorių antagonistas ir kitos medžiagos. Jie sumažina monocitinio pagrindinio audinių suderinamumo komplekso II klasės ekspresiją, sustabdo antigeną pateikiantį aktyvumą ir sumažina ląstelių gebėjimą gaminti uždegimą skatinančius citokinus.

2. Pirminė sisteminė reakcija. Sunkiais pirminio pažeidimo atvejais į sisteminę kraujotaką patenka uždegimą skatinantys, o vėliau ir priešuždegiminiai mediatoriai. Biologinė uždegimą skatinančių mediatorių, patekusių į sisteminę kraujotaką, reikšmė – mobilizuoti organizmo gynybos sistemas ne vietiniu, o sisteminiu lygmeniu. Reikėtų pažymėti, kad šis procesas yra normalios organizmo uždegiminės reakcijos dalis. Uždegimą skatinantys mediatoriai užtikrina polimorfonuklearinių leukocitų, T ir B limfocitų, trombocitų ir krešėjimo faktorių dalyvavimą uždegimo kaskadoje, siekiant lokalizuoti pažeistas vietas. Kompensacinė priešuždegiminė reakcija gana greitai sumažina uždegiminės reakcijos sunkumą. Organų sutrikimai, atsirandantys šiuo laikotarpiu dėl uždegimą skatinančių mediatorių patekimo į sisteminę kraujotaką, paprastai yra trumpalaikiai ir greitai išsilygina.
3. Masinis sisteminis uždegimas. Sumažėjęs uždegiminės reakcijos reguliavimo efektyvumas sukelia ryškią sisteminę reakciją, kliniškai pasireiškiančią sisteminio uždegiminės reakcijos sindromo požymiais. Šių apraiškų pagrindas gali būti šie patofiziologiniai pokyčiai:
   • progresuojanti endotelio disfunkcija, dėl kurios padidėja mikrokraujagyslių pralaidumas;
   • trombocitų stazė ir agregacija, dėl kurios užsikemša mikrocirkuliacinė lova, persiskirsto kraujotaka ir, po išemijos, atsiranda poperfuzijos sutrikimų;
   • krešėjimo sistemos aktyvavimas;
   • Didelė vazodilatacija, skysčio transudacija į tarpląstelinę erdvę, lydima kraujotakos persiskirstymo ir šoko išsivystymo. Pradinė to pasekmė – organų disfunkcija, kuri išsivysto į organų nepakankamumą.
4. Per didelis imunosupresija. Per didelis priešuždegiminės sistemos aktyvavimas nėra neįprastas reiškinys. Vietiniuose leidiniuose tai vadinama hipoergija arba anergija. Užsienio literatūroje ši būklė vadinama imunoparalyžiumi arba „langu į imunodeficitą“. R. Bonas ir bendraautoriai pasiūlė šią būklę vadinti priešuždegiminės kompensacinės reakcijos sindromu, suteikiant jai platesnę reikšmę nei imunoparalyžius. Priešuždegiminių citokinų dominavimas neleidžia išsivystyti per dideliam, patologiniam uždegimui, taip pat normaliam uždegiminiam procesui, kuris yra būtinas žaizdos procesui užbaigti. Būtent ši organizmo reakcija yra ilgalaikių negyjančių žaizdų su daugybe patologinių granuliacijų priežastis. Šiuo atveju atrodo, kad reparacinės regeneracijos procesas sustojo.

Atliktas HLA-DR raiškos monocitų paviršiuje tyrimas pacientams, patyrusiems sunkią nudegimo traumą, parodė, kad pacientų grupėje, kurioje HLA-DR raiškos lygis buvo mažesnis nei 30 % ir gydymui buvo naudojamas interferonas-γ, gauti daug žadantys rezultatai: pacientų būklė reikšmingai pagerėjo, o imunologiniai tyrimai parodė HLA-DR raiškos lygio ir monocitų gebėjimo ekspresuoti TNF-α ir IL-6 atsistatymą. Gauti duomenys rodo imunologinės pusiausvyros tarp sisteminio uždegiminio atsako sindromo ir priešuždegiminio kompensacinio atsako sindromo atsistatymą.

5. Imunologinis disonansas. Paskutinė daugelio organų nepakankamumo stadija vadinama „imunologinio disonanso faze“. Šiuo laikotarpiu gali pasireikšti ir progresuojantis uždegimas, ir jo priešinga būsena – gilus priešuždegiminės kompensacinės reakcijos sindromas.

Stabilios pusiausvyros nebuvimas yra būdingiausias šios fazės bruožas. Galima stebėti gana greitą pagrindinių sindromų (uždegiminių ir kompensacinių) pasikeitimą tiesiogine prasme per 24 valandas, o tai rodo mechanizmų, atsakingų už šių sistemų pusiausvyrą, išsekimą. Tai neabejotinai lemia ne tik uždegiminių ir priešuždegiminių mechanizmų, bet ir susijusių organizmo organų bei sistemų funkcijų disbalansą.

Pasak minėtos hipotezės autorių, pusiausvyra tarp uždegimą skatinančios ir priešuždegiminės sistemų gali būti sutrikdyta vienu iš trijų atvejų:

• kai infekcija, sunki trauma, kraujavimas ir pan. yra tokie stiprūs, kad to visiškai pakanka masiniam proceso apibendrinimui, sisteminio uždegiminio atsako sindromui, daugelio organų nepakankamumui;
• kai dėl ankstesnės sunkios ligos ar traumos pacientai jau yra „pasiruošę“ sisteminio uždegiminio atsako sindromo ir daugelio organų nepakankamumo išsivystymui;
• kai paciento ankstesnė (foninė) būklė yra glaudžiai susijusi su patologiniu citokinų lygiu.

Tuo pačiu metu „pasirengimas“ sisteminio uždegiminio atsako sindromo ar daugelio organų nepakankamumo išsivystymui reiškia, kad pacientas traumos, kraujavimo, ūminio pankreatito ir pan. metu jau turi reikšmingą patologinį komponentą savo „anamnezėje“ ir todėl negali būti laikomas iš pradžių sveiku pacientu.

Apibendrinant šiuolaikinių sepsio patogenezės sampratų aptarimą, būtina grįžti prie pagrindinių problemos sąvokų, kad būtų išvengta dažnai dviprasmiškų interpretacijų ir aiškiau apibrėžtas kiekvienos sąvokos vaidmuo ir vieta teorinėje apibendrintų infekcijos formų sampratoje ir jų gydymo klinikinėje praktikoje.

Visų pirma, kalbame apie sisteminę uždegiminę reakciją. Publikacijose ji vadinama sistemine uždegimine reakcija arba sisteminės uždegiminės reakcijos sindromu. Priklausomai nuo vartojimo tikslų ir diskusijos konteksto, šiems pavadinimams suteikiamos skirtingos reikšmės. Sisteminės uždegiminės reakcijos sindromas, arba SIRS, yra atrankos kategorija, leidžianti iš populiacijos atrinkti asmenų grupę, turinčią tris ar keturis žinomus požymius, turinčius apibrėžiamųjų kriterijų statusą (atitinkamai SIRSIII arba SIRSIV). Klaida bandyti papildyti atrankos kriterijus įvairiais laboratoriniais, funkciniais ar kitais rodikliais. Taip pat neteisinga supriešinti dvi R. Bon ir kt. pasiūlytas sąvokas – sisteminės uždegiminės reakcijos sindromą (SIRS) ir kompensacinį priešuždegiminės reakcijos sindromą (CARS). Pastarasis turi talpesnį ir sudėtingesnį semantinį turinį. Kaip natūrali „atsvara“, ši reakcija kontroliuoja pernelyg didelę sisteminės uždegiminės reakcijos raišką, savo gilioje esmėje būdama tokia pat daugiafaktorinė kaip ir pastarasis. Jos negalima trumpai ir aiškiai išreikšti kaip sindromo, todėl ji neturėtų būti vartojama kaip alternatyva sisteminės uždegiminės reakcijos sindromui (SIRS). Kompensacinis priešuždegiminio atsako sindromas (CARS) pasireiškia netiesiogiai, per ryšį su daugiafaktoriniais sisteminio uždegiminio atsako mechanizmais ir per vieną iš izoliuotų generalizuoto organizmo uždegiminio atsako į infekciją fazių (formų).

Remiantis autorių koncepcija, klinikinių apraiškų patogenezė priklauso nuo uždegimą skatinančių (sisteminei uždegiminei reakcijai) ir priešuždegiminių mediatorių (priešuždegiminei kompensacinei reakcijai) kaskados santykio. Šios daugiafaktorinės sąveikos klinikinio pasireiškimo forma yra daugelio organų nepakankamumo išraiškos laipsnis, nustatomas remiantis viena iš tarptautiniu mastu sutartų skalių (APACHE, SOFA ir kt.). Pagal tai išskiriami trys sepsio sunkumo laipsniai: sepsis, sunkus sepsis, septinis šokas.

Taigi, kiekvienas iš siūlomų šiuolaikinių idėjų apie sepsį sisteminimo pavadinimų turi konkretų tikslą bendrojoje koncepcijoje.