Autoimuninė hemolizinė anemija

Autoimuninę hemolizinę anemiją sukelia antikūnai, kurie sąveikauja su raudonaisiais kraujo kūneliais 37 °C temperatūroje (šiltų antikūnų hemolizinė anemija) arba <37 °C temperatūroje (šalčio agliutininų hemolizinė anemija).

Hemolizė paprastai būna ekstravaskulinė. Tiesioginis antiglobulino (Kumbso) testas patvirtina diagnozę ir gali parodyti hemolizės priežastį. Gydymas priklauso nuo hemolizės priežasties ir apima gliukokortikoidus, intraveninį imunoglobuliną, imunosupresantus, splenektomiją, kraujo perpylimų vengimą ir (arba) vaistų vartojimo nutraukimą.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Autoimuninės hemolizinės anemijos priežastys

Šiltųjų antikūnų sukelta hemolizinė anemija yra dažniausia autoimuninės hemolizinės anemijos (AIHA) forma, dažniau pasireiškianti šio tipo anemija sergančioms moterims. Autoantikūnai paprastai reaguoja 37 °C temperatūroje. Jie gali atsirasti savaime arba kartu su kai kuriomis kitomis ligomis (SRV, limfoma, lėtinė limfocitinė leukemija). Tam tikri vaistai (pvz., metildopa, levodopa) stimuliuoja autoantikūnų prieš Rh antigenus (metildopos tipo AIHA) gamybą. Kai kurie vaistai stimuliuoja autoantikūnų prieš antibiotiko ir eritrocitų membranos kompleksą gamybą kaip trumpalaikio hapteno mechanizmo dalį; haptenas gali būti stabilus (pvz., didelės penicilino dozės, cefalosporinai) arba nestabilus (pvz., chinidinas, sulfonamidai). Sergant šiltųjų antikūnų sukelta hemolizine anemija, hemolizė daugiausia vyksta blužnyje, procesas dažnai būna intensyvus ir gali būti mirtinas. Dauguma šio tipo hemolizės autoantikūnų yra IgG, nemaža dalis yra panagliutininai ir pasižymi ribotu specifiškumu.

Vaistai, galintys sukelti šiltų antikūnų hemolizinę anemiją

Autoantikūnai	Stabilus	Nestabilus arba nežinomas mechanizmas
Cefalosporinai Diklofenakas Ibuprofenas Interferonas Levodopa Mefenamo rūgštis Metildopa Prokainamidas Tenipozidas Tioridazinas Tolmetinas	Cefalosporinai Penicilinai Tetraciklinas Tolbutamidas	Amfotericinas B Antazolinas Cefalosporinai Chlorpropamidas Diklofenakas Dietilstilbestrolis Doksepinas Hidrochlorotiazidas Izoniazidas Beta-aminosalicilo rūgštis Probenecidas Chinidinas Chininas Rifampicinas Sulfonamidai Tiopentalis Tolmetinas

Šalčio agliutininų ligą (šalčio antikūnų ligą) sukelia autoantikūnai, kurie reaguoja žemesnėje nei 37 °C temperatūroje. Ji kartais pasireiškia sergant infekcijomis (ypač mikoplazmine pneumonija ar infekcine mononukleoze) ir limfoproliferacinėmis ligomis; apie 1/3 visų atvejų yra idiopatiniai. Šalčio agliutininų liga yra pagrindinė hemolizinės anemijos forma vyresnio amžiaus pacientams. Infekcijos dažniausiai sukelia ūminę ligos formą, o idiopatinės formos linkusios būti lėtinės. Hemolizė daugiausia vyksta ekstravaskulinėje kepenų mononuklearinėje fagocitinėje sistemoje. Anemija paprastai būna vidutinio sunkumo (hemoglobinas > 75 g/l). Šios anemijos formos antikūnai yra IgM. Hemolizės laipsnis yra ryškesnis, kuo aukštesnėje temperatūroje (arčiau normalios kūno temperatūros) šie antikūnai reaguoja su eritrocitais.

Paroksizminė šalčio hemoglobinurija (PCH, Donath-Landsteiner sindromas) yra retas šalčio agliutininų ligos tipas. Hemolizę išprovokuoja atvėsimas, kuris gali būti net lokalus (pavyzdžiui, geriant šaltą vandenį, plaunant rankas šaltu vandeniu). Autohemolizinai IgG žemoje temperatūroje jungiasi prie eritrocitų ir po atšilimo sukelia intravaskulinę hemolizę. Tai dažniausiai pasireiškia po nespecifinės virusinės infekcijos arba sveikiems žmonėms, ir nustatoma pacientams, sergantiems įgimtu ar įgytu sifiliu. Anemijos sunkumas ir vystymosi greitis yra įvairus ir gali būti žaibiškos eigos.

Autoimuninės hemolizinės anemijos simptomai

Šiltųjų antikūnų sukeltos hemolizinės anemijos simptomai atsiranda dėl anemijos. Sunkiais atvejais pakyla kūno temperatūra, atsiranda skausmas krūtinėje, alpimas ir širdies nepakankamumo požymiai. Būdinga vidutinio sunkumo splenomegalija.

Šalčio agliutininų liga pasireiškia ūmine arba lėtine forma. Gali pasireikšti ir kitų kriopatinių simptomų (pvz., akrocianozė, Raynaudo fenomenas, su peršalimu susiję okliuziniai sutrikimai). PNH simptomai gali būti stiprus nugaros ir kojų skausmas, galvos skausmas, pykinimas, viduriavimas, tamsiai rudas šlapimas; gali pasireikšti splenomegalija.

Autoimuninės hemolizinės anemijos diagnozė

AIHA įtariamas pacientams, sergantiems hemolizine anemija, ypač jei simptomai yra sunkūs ir yra kitų būdingų požymių. Įprasti laboratoriniai tyrimai paprastai patvirtina ekstravaskulinės hemolizės buvimą (pvz., nėra hemosiderinurijos, normalus haptoglobino kiekis), nebent anemija yra staigi ir sunki arba ją sukelia PNH. Būdingi požymiai yra sferocitozė ir didelis MCHC.

AIHA diagnozuojama nustatant autoantikūnus tiesioginiu antiglobulino (Kumbso) testu. Į išplautus paciento eritrocitus įlašinama antiglobulino serumo; agliutinacijos buvimas rodo imunoglobulino, dažniausiai IgG, arba komplemento komponento C3, prisijungusio prie eritrocitų paviršiaus, buvimą. AIHA testo jautrumas yra apie 98 %. Jei antikūnų titras yra labai mažas arba jei antikūnai yra IgA ir IgM, galimi klaidingai neigiami testai. Paprastai tiesioginio antiglobulino testo intensyvumas koreliuoja su prie eritrocitų membranos prisijungusių IgG arba komplemento komponento C3 molekulių skaičiumi ir apytiksliai su hemolizės laipsniu. Netiesioginis antiglobulino (Kumbso) testas apima paciento plazmos sumaišymą su normaliais eritrocitais, siekiant nustatyti antikūnų buvimą plazmoje. Teigiamas netiesioginis antiglobulino testas ir neigiamas tiesioginis testas paprastai rodo aloantikūnų, kuriuos sukelia nėštumas, ankstesni kraujo perpylimai arba kryžminė reakcija su lektinais, buvimą, o ne autoimuninės hemolizės buvimą. Reikėtų pažymėti, kad vien šiltų antikūnų nustatymas nenustato hemolizės buvimo, nes 1 iš 10 000 normalių kraujo donorų šių antikūnų tyrimo rezultatas yra teigiamas.

Diagnozuojant autoimuninę hemolizinę anemiją naudojant Kumbso testą, būtina atskirti šiltų antikūnų sukeltą hemolizinę anemiją nuo šalčio agliutininų ligos, taip pat nustatyti mechanizmą, atsakingą už šiltų antikūnų sukeltą hemolizinę anemiją. Ši diagnozė dažnai gali būti nustatyta naudojant tiesioginę antiglobulino reakciją. Galimi trys variantai:

1. Reakcija su anti-IgG yra teigiama, o su anti-C3 – neigiama. Šis pobūdis būdingas sergant idiopatine autoimunine hemolizine anemija, taip pat vaistų arba metildopos sukelta autoimunine hemolizine anemija, dažniausiai esant šiltų antikūnų sukeltai hemolizinei anemijai;
2. Reakcija su anti-IgG ir anti-C3 yra teigiama. Šis pobūdis būdingas SLE arba idiopatinės autoimuninės hemolizinės anemijos, kai nustatomi šilti antikūnai, atvejais ir rečiau su vaistais susijusiais atvejais;
3. Reakcija su anti-C3 yra teigiama, o su anti-IgG – neigiama. Tai pastebima sergant idiopatine autoimunine hemolizine anemija su šiltais antikūnais, kai yra mažo afiniteto IgG, atskirais su vaistais susijusiais atvejais, peršalimo agliutininų liga, paroksizmine peršalimo hemoglobinurija.

Kiti autoimuninės hemolizinės anemijos diagnostiniai tyrimai paprastai nėra vienareikšmiai. Esant šalčio agliutininų ligai, raudonieji kraujo kūneliai agliutinuoja kraujo tepinėliuose, o automatiniai analizatoriai dažnai nustato padidėjusį MCV ir klaidingai žemą hemoglobino kiekį. Sušildžius rankas ir perskaičiavus rezultatus, vertės pasikeičia į normalias. Diferencinę diagnozę tarp šiltų antikūnų sukeltos hemolizinės anemijos ir šalčio agliutininų ligos galima atlikti nustatant temperatūrą, kurioje tiesioginis antiglobulino testas yra teigiamas. Teigiamas testas esant > 37 °C temperatūrai rodo šiltų antikūnų hemolizinę anemiją, o teigiamas testas esant žemai temperatūrai – šalčio agliutininų ligą.

Įtarus UCH, reikia atlikti Donath-Landsteiner testą, kuris yra specifinis UCH. Rekomenduojami laboratoriniai sifilio tyrimai.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Autoimuninės hemolizinės anemijos gydymas

Vaistų sukeltos hemolizinės anemijos, kai yra šiltų antikūnų, atveju vaisto vartojimo nutraukimas sumažina hemolizės intensyvumą. Metildopos tipo autoimuninės hemolizinės anemijos atveju hemolizė paprastai sustoja per 3 savaites, tačiau teigiamas Kumbso testas gali išlikti ilgiau nei 1 metus. Haptenų sukeltos autoimuninės hemolizinės anemijos atveju hemolizė sustoja, kai kraujo plazma pasišalina nuo vaisto. Gliukokortikoidai vaistų sukeltos hemolizės atveju turi vidutinį poveikį, o Ig infuzijos yra veiksmingesnės.

Gliukokortikoidai (pvz., prednizolonas 1 mg/kg per burną du kartus per parą) yra pasirinkimo vaistas idiopatinei autoimuninei šiltų antikūnų hemolizinei anemijai gydyti. Esant sunkiai hemolizei, rekomenduojama pradinė dozė yra 100–200 mg. Daugumai pacientų pasireiškia geras atsakas į gydymą, kuris trečdaliu atvejų išlieka po 12–20 gydymo savaičių. Kai eritrocitų skaičius stabilizuojasi, gliukokortikoidų dozę reikia lėtai mažinti. Pacientams, kuriems po gliukokortikoidų vartojimo nutraukimo arba iš pradžių šis gydymas neveikė, pasireiškia pasikartojanti hemolizė, reikia atlikti splenektomiją. Po splenektomijos geras atsakas stebimas trečdaliui–pusei pacientų. Žaibiškos hemolizės atveju veiksminga plazmaferezė. Esant mažiau sunkiai, bet nekontroliuojamai hemolizei, imunoglobulinų infuzijos suteikia laikiną kontrolę. Ilgalaikis imunosupresinis gydymas (įskaitant ciklosporiną) gali būti veiksmingas ligos pasikartojimo po gliukokortikoidų terapijos ir splenektomijos atveju.

Dėl panagliutinuojančių antikūnų buvimo sergant šiltų antikūnų sukeltos hemolizinės anemijos donorų kraujas sunkiai suderinamas. Be to, perpylimų metu dažnai susikaupia aloantikūnų ir autoantikūnų aktyvumas, o tai skatina hemolizę. Todėl, kai tik įmanoma, reikėtų vengti kraujo perpylimų. Prireikus kraujo perpylimai turėtų būti atliekami mažais kiekiais (100–200 ml per 1–2 valandas), kontroliuojant hemolizę.

Ūminiais peršalimo agliutininų ligos atvejais taikoma tik palaikomoji terapija, nes anemija praeina savaime. Lėtiniais atvejais pagrindinės ligos gydymas dažnai kontroliuoja anemiją. Tačiau esant lėtinėms idiopatinėms formoms, vidutinio sunkumo anemija (hemoglobino kiekis nuo 90 iki 100 g/l) gali išlikti visą gyvenimą. Reikėtų vengti aušinimo. Blužnies pašalinimas (splenektomija) neduoda teigiamo poveikio. Imunosupresantų veiksmingumas yra ribotas. Kraujo perpylimai reikalauja atsargumo; jei kraujo perpylimai būtini, kraują reikia šildyti termostatiniuose šildytuvuose. Perpylimų veiksmingumas yra mažas, nes alogeninių raudonųjų kraujo kūnelių gyvavimo trukmė yra žymiai trumpesnė nei autologinių.

PCH atveju gydymas susideda iš griežto šalčio poveikio ribojimo. Blužnies pašalinimas (splenektomija) nėra veiksmingas. Imunosupresantai pasirodė esą veiksmingi, tačiau jų vartojimas turėtų būti ribojamas tik proceso progresavimo arba idiopatinių variantų atvejais. Esamo sifilio terapija gali išgydyti PCH.