Bronchų astmos patogenezė

Pagal šiuolaikines koncepcijas, bronchinės astmos morfologinis pagrindas yra lėtinis bronchų sienelės uždegimas, kai bronchų gleivinėje padaugėja aktyvuotų eozinofilų, putliųjų ląstelių, T limfocitų, sustorėja pamatinė membrana ir vėliau išsivysto subepitelinė fibrozė. Dėl šių uždegiminių pokyčių išsivysto bronchų hiperreaktyvumas ir bronchų obstrukcinis sindromas.

Alerginės (atopinės, imunologinės) bronchinės astmos atsiradimą sukelia I tipo alerginė reakcija (tiesioginė alerginė reakcija) pagal Gell ir Coombs, kurioje dalyvauja IgE ir IgG. Šį procesą palengvina limfocitų T-slopiklio funkcijos trūkumas.

Alerginės bronchinės astmos patogenezėje išskiriamos 4 fazės: imunologinė, patocheminė, patofiziologinė ir sąlyginė refleksinė.

Imunologinėje fazėje, veikiant alergenui, B limfocitai išskiria specifinius antikūnus, daugiausia priklausančius IgE klasei (reagino antikūnai). Tai vyksta taip.

Į kvėpavimo takus patekęs alergenas yra sugaunamas makrofago, apdorojamas (suskaidomas į fragmentus), prisijungia prie pagrindinio audinių suderinamumo komplekso (HLA) II klasės glikoproteinų ir pernešamas į makrofago ląstelės paviršių. Šie įvykiai vadinami apdorojimu. Tuomet kompleksas „antigenas + HLA II klasės molekulės“ pateikiamas T pagalbininkams limfocitams (specifiniams alergenams). Po to aktyvuojama T pagalbininkų (Th2) subpopuliacija, kuri gamina daugybę citokinų, dalyvaujančių I tipo alerginės reakcijos įgyvendinime:

• interleukinai 4, 5, 6 stimuliuoja B limfocitų proliferaciją ir diferenciaciją, perjungia imunoglobulinų sintezę B limfocituose į IgE ir IgG4;
• interleukinas-5 ir GM-SF (granulocitų makrofagus stimuliuojantis faktorius) – aktyvina eozinofilus.

Th2 subpopuliacijos aktyvavimas ir šių citokinų išsiskyrimas sukelia IgE ir IgG4 aktyvaciją ir sintezę B limfocituose, putliųjų ląstelių ir eozinofilų aktyvaciją ir diferenciaciją.

Gauti IgE ir IgG4 fiksuojami ant I alergijos eilės (putliųjų ląstelių ir bazofilų) ir II eilės (eozinofilų, neutrofilų, makrofagų, trombocitų) taikinių ląstelių paviršiaus, naudojant ląstelinius Fc receptorius. Dauguma putliųjų ląstelių ir bazofilų yra poodiniame sluoksnyje. Kai jas stimuliuoja alergenas, jų skaičius padidėja 10 kartų.

Kartu su Th2 aktyvacija slopinama ir T pagalbininkų limfocitų subpopuliacijos – Th – funkcija. Kaip žinoma, pagrindinė Th funkcija yra uždelsto padidėjusio jautrumo (IV tipo alerginė reakcija pagal Gell ir Coombs) išsivystymas. Thl limfocitai išskiria gama interferoną, kuris slopina reaginų (IgE) sintezę B limfocituose.

Imunocheminė (patocheminė) stadija pasižymi tuo, kad alergenui vėl patekus į paciento organizmą, jis sąveikauja su alergijos taikinių ląstelių paviršiuje esančiais reagino antikūnais (pirmiausia IgE). Dėl to vyksta putliųjų ląstelių ir bazofilų degranuliacija, eozinofilų aktyvacija ir daugybės alergijos bei uždegimo mediatorių išsiskyrimas, dėl kurio išsivysto patofiziologinė patogenezės stadija.

Bronchinės astmos patofiziologinei stadijai būdingas bronchų spazmas, gleivinės edema ir bronchų sienelės infiltracija ląsteliniais elementais, uždegimas ir gleivių hipersekrecija. Visos šios patofiziologinės stadijos apraiškos atsiranda dėl alergijos ir uždegimo mediatorių, kuriuos išskiria putliosios ląstelės, bazofilai, eozinofilai, trombocitai, neutrofilai ir limfocitai, poveikio.

Patofiziologinio proceso metu išskiriamos dvi fazės: ankstyvoji ir vėlyvoji.

Ankstyvajai fazei arba ankstyvajai astminei reakcijai būdingas bronchų spazmo atsiradimas, ryškus iškvėpimo dusulys. Ši fazė prasideda po 1-2 minučių, pasiekia maksimumą po 15-20 minučių ir trunka apie 2 valandas. Pagrindinės ląstelės, dalyvaujančios ankstyvosios astminės reakcijos vystymesi, yra putliosios ląstelės ir bazofilai. Šių ląstelių degranuliacijos metu išsiskiria daug biologiškai aktyvių medžiagų – alergijos ir uždegimo mediatorių.

Putliosios ląstelės išskiria histaminą, leukotrienus (LTC4, LTD4, LTE4), prostaglandiną D ir įvairius proteolitinius fermentus. Be šių mediatorių, putliosios ląstelės taip pat išskiria interleukinus 3, 4, 5, 6, 7, 8, neutrofilų ir eozinofilų chemotaksinius faktorius, trombocitus aktyvuojantį faktorių, granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantį faktorių ir naviko nekrozės faktorių.

Bazofilų degranuliaciją lydi histamino, leukotrieno LTD4, eozinofilų ir neutrofilų chemotaktinio faktoriaus, trombocitus aktyvuojančio faktoriaus, leukotrieno B (sukelia neutrofilų chemotaksį), heparino ir kalikreino (skaido kininogeną į bradikininą) išsiskyrimas.

Pagrindinis ankstyvos astmos reakcijos mechanizmas yra bronchų spazmas, kurį sukelia histamino mediatorių, lėtai reaguojančios anafilaksijos medžiagos, kurią sudaro leukotrienai C4, D4, E4, prostaglandinas D„ bradikininas ir trombocitus aktyvuojantis faktorius, įtaka.

Vėlyva astminė reakcija išsivysto maždaug po 4–6 valandų, maksimalios jos apraiškos pasireiškia po 6–8 valandų, reakcijos trukmė – 8–12 valandų. Pagrindinės vėlyvos astminės reakcijos patofiziologinės apraiškos yra uždegimas, bronchų gleivinės edema, gleivių hipersekrecija. Vėlyvos astminės reakcijos vystymesi dalyvauja putliosios ląstelės, eozinofilai, neutrofilai, makrofagai, trombocitai, T limfocitai, kurie kaupiasi bronchų medyje veikiami putliųjų ląstelių išskiriamų mediatorių ir citokinų. Šių ląstelių išskiriami mediatoriai prisideda prie uždegiminių pokyčių bronchuose vystymosi, uždegiminio proceso lėtinimo ir negrįžtamų morfologinių pokyčių susidarymo vėlesnių paūmėjimų metu.

Pagrindinė ląstelė, lemianti vėlyvosios astmos reakcijos vystymąsi, yra eozinofilas. Jis gamina daug biologiškai aktyvių medžiagų:

• bazinis baltymas - aktyvina putliąsias ląsteles, pažeidžia bronchų epitelį;
• katijoninis baltymas – aktyvina putliąsias ląsteles, pažeidžia bronchų epitelį;
• eozinofilinis baltymas X - turi neurotoksinį poveikį, slopina limfocitų kultūrą;
• trombocitus aktyvuojantis faktorius – sukelia bronchų ir kraujagyslių spazmą, bronchų gleivinės patinimą, gleivių hipersekreciją, padidina trombocitų agregaciją ir sukelia serotonino išsiskyrimą, aktyvina neutrofilus ir putliąsias ląsteles, prisideda prie mikrocirkuliacijos sutrikimų;
• leukotrienas C4 - sukelia bronchų ir kraujagyslių spazmą, padidina kraujagyslių pralaidumą;
• prostaglandinas D2 ir F2a - sukelia bronchų spazmą, padidina kraujagyslių pralaidumą ir trombocitų agregaciją;
• prostaglandinas E2 – sukelia vazodilataciją, gleivių hipersekreciją, slopina uždegimines ląsteles;
• tromboksanas A2 - sukelia bronchų ir kraujagyslių spazmą, padidina trombocitų agregaciją;
• chemotaktinis faktorius - sukelia eozinofilų chemotaksį;
• citokinai – granulocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius (aktyvuoja uždegimines ląsteles, skatina granulocitų diferenciaciją); interleukinas-3 (aktyvuoja uždegimines ląsteles ir granulocitų diferenciaciją); interleukinas-8 (aktyvuoja chemotaksį ir fanulocitų degranuliaciją);
• proteolitiniai fermentai (arilsulfatazė, beta-gliukuronidazė – sukelia glikozaminoglikanų ir gliukurono rūgšties hidrolizę, kolagenazė – sukelia kolageno hidrolizę);
• peroksidazė – aktyvina putliąsias ląsteles.

Eozinofilų išskiriamos biologiškai aktyvios medžiagos prisideda prie bronchų spazmo atsiradimo, stipraus uždegiminio proceso juose, bronchų epitelio pažeidimo, mikrocirkuliacijos sutrikimo, gleivių hipersekrecijos ir bronchų hiperreaktyvumo vystymosi.

Alveolių ir bronchų makrofagai vaidina svarbų vaidmenį ankstyvųjų ir vėlyvųjų astminių reakcijų vystymesi. Dėl alergenų ir makrofagų Fc receptorių sąlyčio jie suaktyvinami, todėl susidaro mediatoriai – trombocitus aktyvuojantis faktorius, leukotrienai B4 (mažais kiekiais C4 ir D4), 5-HETE (5-hidroksieikosotetraeno rūgštis – arachidono rūgšties lipoksigenazės oksidacijos produktas), lizosomų fermentai, neutralios proteazės, beta-gliukuronidazė, PgD2.

Pastaraisiais metais nustatyta, kad ląstelių sukibimas su endoteliu vaidina svarbų vaidmenį eozinofilų ir kitų uždegiminių ląstelių pritraukimo prie bronchų mechanizme. Sukibimo procesas susijęs su adhezijos molekulių (E-selektino ir viduląstelinio ICAM-1) atsiradimu ant endotelio ląstelių ir atitinkamų receptorių, skirtų adhezinėms molekulėms, atsiradimu ant eozinofilų ir kitų uždegiminių ląstelių. Adhezijos molekulių ekspresiją ant endotelio sustiprina citokinų – naviko nekrozės faktoriaus (TFN-alfa) ir interleukino-4, kuriuos gamina putliosios ląstelės, – veikimas.

Dabar žinoma, kad pats bronchų epitelis vaidina svarbų vaidmenį bronchų uždegimo ir bronchų spazmo vystymesi. Bronchų epitelis išskiria uždegimą skatinančius citokinus, kurie skatina uždegiminių ląstelių patekimą į bronchus ir aktyvina T limfocitus bei monocitus, dalyvaujančius imuninio uždegimo vystymesi. Be to, bronchų epitelis (kaip ir endotelis) gamina endotelį, kuris turi bronchus ir kraujagysles susitraukiantį poveikį. Kartu su juo bronchų epitelis gamina azoto oksidą (NO), kuris turi bronchus plečiantį poveikį ir funkciškai subalansuoja daugelio bronchus susitraukiančių veiksnių veikimą. Tikriausiai todėl NO kiekis žymiai padidėja bronchine astma sergančio paciento iškvepiamame ore, kuris yra biologinis šios ligos žymuo.

Alerginės bronchinės astmos išsivystyme pagrindinį vaidmenį atlieka IgE klasės antikūnų hiperprodukcija (nuo IgE priklausoma bronchinė astma). Tačiau, remiantis V. I. Pytskio ir A. A. Goryachkinos (1987) duomenimis, 35 % pacientų, sergančių bronchine astma, padidėja ne tik IgE, bet ir IgG gamyba. (nuo IgE-IgG4 priklausoma bronchinė astma). Jai būdingas ligos pradžia vėlesniame amžiuje (vyresniems nei 40 metų), užsitęsę priepuoliai ir mažesnis gydymo priemonių veiksmingumas.

Rečiau alerginės bronchinės astmos patogenezėje pagrindinį vaidmenį atlieka Štipo alerginė reakcija (imuninio komplekso tipo). Šiuo atveju susidaro antikūnai, daugiausia priklausantys G ir M klasės imunoglobulinams. Tada susidaro antigeno-antikūno kompleksas, kurio patofiziologinis poveikis pasiekiamas aktyvuojant komplementą, išskiriant lizosominius prageolitinius fermentus ir mediatorius iš makrofagų, neutrofilų, trombocitų, aktyvuojant kinino ir krešėjimo sistemas. Šių procesų pasekmė yra bronchų spazmas ir bronchų edemos bei uždegimo atsiradimas.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Azoto oksido vaidmuo bronchinės astmos patofiziologinės stadijos vystymesi

Azoto oksidas (NO) yra endotelį atpalaiduojantis faktorius, kuris aktyvuodamas guanilato ciklazę ir sintezuodamas cGMP, atpalaiduoja kraujagyslių lygiuosius raumenis ir dėl to juos išsiplečia. Azoto oksidas susidaro iš aminorūgšties arginino, veikiant fermentui NO sintetazei (NOS). Yra dvi NO sintetazės izoformos – konstitutinė (cNOS) ir indukuojama (iNOS). Konstitutinė NOS (cNOS) yra citoplazmoje, priklauso nuo kalcio ir kalmodulino ir skatina nedidelio NO kiekio išsiskyrimą trumpą laiką.

Indukcinė NOS (iNOS) yra kalcio ir kalmodulino priklausoma, ilgą laiką skatina didelių NO kiekių sintezę. Ji susidaro uždegiminėse ląstelėse reaguojant į endotoksinus ir citokinus.

Dabar žinoma, kad NO sintazės yra neuronuose, endotelio ląstelėse, hepatocituose, Kupfferio ląstelėse, fibroblastuose, lygiuosiuose miocituose, neutrofiluose ir makrofaguose.

Plaučiuose NO sintetinamas veikiant cNOS plaučių arterijos ir venos endotelio ląstelėse, neadrenerginės necholinerginės nervų sistemos neuronuose.

Veikiant iNOS, NO sintetinamas makrofagų, neutrofilų, putliųjų ląstelių, endotelio ir lygiųjų raumenų ląstelių bei bronchų epitelio ląstelių.

NO bronchopulmoninėje sistemoje atlieka tokį teigiamą vaidmenį:

• skatina kraujagyslių išsiplėtimą plaučių kraujotakoje, todėl padidėjusi NO gamyba neutralizuoja plaučių hipertenzijos vystymąsi sergant lėtine obstrukcine plaučių liga;
• Padidėjusi NO gamyba skatina bronchų išsiplėtimą ir pagerina bronchų blakstieninio epitelio funkciją; NO laikomas bronchus plečiančių nervų neurotransmiteriu, neutralizuojančiu bronchus susitraukiančių nervų įtaką;
• dalyvauja mikroorganizmų ir naviko ląstelių naikinime;
• mažina uždegiminių ląstelių aktyvumą, slopina trombocitų agregaciją, gerina mikrocirkuliaciją.

Be to, NO gali atlikti neigiamą vaidmenį bronchopulmoninėje sistemoje.

INOS kvėpavimo takuose ekspresuojamas reaguojant į uždegiminius citokinus, endotoksinus, oksidantus, plaučių dirgiklius (ozono, cigarečių dūmų ir kt.). iNOS veikiamas susidaręs azoto oksidas sąveikauja su uždegimo vietoje susikaupusiu dalinės deguonies redukcijos produktu – superoksidu. Dėl tokios sąveikos susidaro tarpininkas peroksinitritas, kuris pažeidžia ląsteles, baltymus, ląstelių membranų lipidus, pažeidžia kraujagyslių epitelį, padidina trombocitų agregaciją, stimuliuoja uždegiminį procesą bronchopulmoninėje sistemoje.

Sergant bronchine astma, padidėja iNOS aktyvumas, padidėja NO kiekis bronchų epitelyje ir NO koncentracija iškvepiamame ore. Intensyvi NO sintezė, veikiant iNOS, gali turėti įtakos bronchų obstrukcijos susidarymui pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo ir sunkia bronchų astma.

Padidėjęs azoto oksido kiekis iškvepiamame ore yra biologinis bronchinės astmos žymuo.

Infekcijos priklausomos bronchinės astmos patogenezė

Ataskaitoje „Bronchinė astma. Visuotinė strategija. Gydymas ir prevencija“ (PSO, Nacionalinis širdies, plaučių ir kraujo institutas, JAV), Rusijos konsensuse dėl bronchų astmos (1995 m.), Nacionalinėje Rusijos programoje „Bronchinė astma vaikams“ (1997 m.) kvėpavimo takų infekcijos laikomos veiksniais, prisidedančiais prie bronchų astmos atsiradimo ar paūmėjimo. Kartu su tuo pagrindinis bronchų astmos srities specialistas profesorius G. B. Fedosejevas siūlo išskirti atskirą klinikinį ir patogeninį ligos variantą – nuo infekcijos priklausomą bronchų astmą. Tai pateisinama, visų pirma, praktiniu požiūriu, nes gana dažnai ne tik pirmieji bronchų astmos klinikiniai pasireiškimai ar paūmėjimai yra susiję su infekcijos įtaka, bet ir reikšmingas pacientų būklės pagerėjimas po sąlyčio su infekciniu agentu.

Bronchinės astmos infekcijos priklausomo varianto patogenezėje dalyvauja šie mechanizmai:

1. uždelsto tipo padidėjęs jautrumas, kurio išsivystyme pagrindinis vaidmuo tenka T limfocitams. Pakartotinai kontaktuojant su infekciniu alergenu, jie tampa jautrūs ir sukelia lėtai veikiančių mediatorių išsiskyrimą: neutrofilų chemotaktiniai faktoriai, eozinofilai, limfotoksinas, trombocitų agregacijos faktorius. Uždelsto veikimo mediatoriai sukelia prostaglandinų (PgD2, F2a, leukotrienų (LTC4, LTD4, LTK4) ir kt.) išsiskyrimą tikslinėse ląstelėse (putliosiose ląstelėse, bazofiluose, makrofaguose), dėl ko atsiranda bronchų spazmas. Be to, aplink bronchą susidaro uždegiminė infiltracija, kurioje yra neutrofilų, limfocitų ir eozinofilų. Šis infiltratas yra tiesioginio tipo mediatorių (leukotrienų, gastamino) šaltinis, kurie sukelia bronchų spazmą ir uždegimą. Iš eozinofilų granulių taip pat išsiskiria baltymai, kurie tiesiogiai pažeidžia bronchų blakstieninį epitelį, o tai apsunkina skreplių evakuaciją;
2. greito tipo alerginė reakcija su IgE reagino susidarymu (panaši į atopinę astmą). Ji retai išsivysto ankstyvosiose infekcijos priklausomos bronchinės astmos stadijose, daugiausia sergant grybeline ir neiserine astma, taip pat su kvėpavimo takų sincitine infekcija, pneumokokine ir hemofiline bakterine infekcija;
3. neimunologinės reakcijos - antinksčių pažeidimas toksinais ir gliukokortikoidų funkcijos sumažėjimas, blakstieninio epitelio funkcijos sutrikimas ir beta2 adrenerginių receptorių aktyvumo sumažėjimas;
4. komplemento aktyvavimas alternatyviais ir klasikiniais keliais, išskiriant C3 ir C5 komponentus, kurie sukelia kitų mediatorių išsiskyrimą iš putliųjų ląstelių (pneumokokinės infekcijos atveju);
5. histamino ir kitų alergijos bei uždegimo mediatorių išsiskyrimas iš putliųjų ląstelių ir bazofilų, veikiant daugelio bakterijų peptidų glikanams ir endotoksinams, taip pat lektinų tarpininkaujamu mechanizmu;
6. histamino sintezė Haemophilus influenzae naudojant histidino dekarboksilazę;
7. bronchų epitelio pažeidimas, kai sumažėja bronchus plečiančių faktorių sekrecija ir gaminami uždegimą skatinantys mediatoriai: interleukinas-8, naviko nekrozės faktorius ir kt.

Gliukokortikoidinio bronchinės astmos varianto patogenezė

Gliukokortikoidų trūkumas gali būti viena iš bronchinės astmos išsivystymo ar paūmėjimo priežasčių. Gliukokortikoidiniai hormonai bronchų būklei turi tokį poveikį:

• padidinti beta adrenerginių receptorių skaičių ir jautrumą adrenalinui ir dėl to padidinti jo bronchus plečiantį poveikį;
• slopina putliųjų ląstelių ir bazofilų degranuliaciją bei histamino, leukotrienų ir kitų alergijos bei uždegimo mediatorių išsiskyrimą;
• yra fiziologiniai bronchus susitraukiančių medžiagų antagonistai, slopina endotelino-1, turinčio bronchus susitraukiantį ir uždegimą skatinantį poveikį, gamybą, taip pat sukelia subepitelinės fibrozės vystymąsi;
• sumažinti receptorių, per kuriuos atliekamas medžiagos P bronchokonstrikcinis poveikis, sintezę;
• aktyvuoti neutralios endopeptidazės, kuri naikina bradikininą ir endoteliną-1, gamybą;
• slopina adhezijos molekulių (ICAM-1, E-selektino) ekspresiją;
• sumažinti uždegimą skatinančių citokinų (interleukinų 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 13, naviko nekrozės faktoriaus a) gamybą ir aktyvuoti citokinų, turinčių priešuždegiminį poveikį (interleukino 10), sintezę;
• slopina arachidono rūgšties metabolitų - bronchokonstriktorių prostaglandinų - susidarymą;
• atkurti pažeisto bronchų epitelio struktūrą ir slopinti uždegiminio citokino interleukino-8 ir augimo faktorių (trombocitų, insulino tipo, fibroblastus aktyvuojančių ir kt.) sekreciją bronchų epitelyje.

Dėl minėtų savybių gliukokortikoidai slopina uždegimo vystymąsi bronchuose, mažina jų hiperreaktyvumą, pasižymi antialerginiu ir antiastmatiniu poveikiu. Priešingai, gliukokortikoidų trūkumas kai kuriais atvejais gali būti bronchinės astmos vystymosi pagrindas.

Yra žinomi šie gliukokortikoidų trūkumo bronchų astmoje susidarymo mechanizmai:

• kortizolio sintezės sutrikimas antinksčių žievės fascikulinėje zonoje, veikiant ilgalaikiam apsinuodijimui ir hipoksijai;
• pagrindinių gliukokortikoidų hormonų santykio sutrikimas (kortizolio sintezės sumažėjimas ir kortikosterono padidėjimas, kuris, palyginti su kortizoliu, turi mažiau ryškių priešuždegiminių savybių);
• padidėjęs kortizolio prisijungimas prie plazmos transkortino ir dėl to sumažėjusi jo laisva, biologiškai aktyvi frakcija;
• bronchų membraninių receptorių skaičiaus ar jautrumo kortizoliui sumažėjimas, dėl kurio natūraliai sumažėja gliukokortikoidų poveikis bronchams (kortizolio atsparumo būsena);
• jautrinimas hipotalaminės-hipofizės-antinksčių sistemos hormonams, gaminant IgE antikūnus prieš AKTH ir kortizolį;
• padidėjęs pagumburio ir hipofizės ląstelių jautrumo slenkstis kortizolio kiekio kraujyje reguliavimo poveikiui (pagal grįžtamojo ryšio principą), kuris, pasak V. I. Trofimovo (1996), pradinėse ligos stadijose skatina gliukokortikoidų sintezę antinksčių žievėje, o progresuojant bronchinei astmai – gliukokortikoidų funkcijos rezervinio pajėgumo išeikvojimą;
• antinksčių gliukokortikoidų funkcijos slopinimas dėl ilgalaikio pacientų gydymo gliukokortikoidiniais vaistais.

Gliukokortikoidų trūkumas skatina uždegimo vystymąsi bronchuose, jų hiperreaktyvumą ir bronchų spazmą, dėl ko atsiranda priklausomybė nuo kortikosteroidų (nuo kortikosteroidų priklausoma bronchų astma). Skiriama kortikosteroidams jautri ir kortikosteroidams atspari kortikosteroidams priklausoma bronchų astma.

Sergant kortikosteroidams jautria bronchine astma, remisijai pasiekti ir palaikyti reikalingos mažos sisteminių arba inhaliuojamųjų gliukokortikoidų dozės. Sergant kortikosteroidams atsparia bronchine astma, remisija pasiekiama didelėmis sisteminių gliukokortikoidų dozėmis. Kortikosteroidams atsparia astma reikia laikyti, kai po septynių dienų gydymo prednizolonu, kurio dozė yra 20 mg per parą, FEV1 padidėja mažiau nei 15 %, palyginti su pradine verte.

Disovarinės bronchinės astmos formos patogenezė

Dabar gerai žinoma, kad daugeliui moterų prieš menstruacijas arba jų metu, kartais paskutinėmis menstruacijų dienomis, smarkiai pablogėja bronchinė astma (uždusimo priepuoliai kartojasi ir stiprėja). Nustatyta progesterono ir estrogenų įtaka bronchų tonusui ir bronchų praeinamumo būklei:

• progesteronas stimuliuoja bronchų beta2 adrenerginius receptorius ir prostaglandino E sintezę, kuri sukelia bronchus plečiantį poveikį;
• estrogenai slopina acetilcholinesterazės aktyvumą ir atitinkamai padidina acetilcholino kiekį, kuris stimuliuoja acetilcholino receptorius bronchuose ir sukelia bronchų spazmą;
• estrogenai stimuliuoja taurinių ląstelių, bronchų gleivinės aktyvumą ir sukelia jų hipertrofiją, dėl kurios atsiranda gleivių hiperprodukcija ir pablogėja bronchų praeinamumas;
• estrogenai padidina histamino ir kitų biologinių medžiagų išsiskyrimą iš eozinofilų ir bazofilų, o tai sukelia bronchų spazmą;
• estrogenai padidina PgF2a sintezę, kuri turi bronchus susitraukiantį poveikį;
• estrogenai padidina kortizolio ir progesterono prisijungimą prie plazmos transkortino, dėl ko sumažėja laisvoji šių hormonų frakcija kraujyje ir dėl to sumažėja jų bronchus plečiantis poveikis;
• Estrogenai mažina beta adrenerginių receptorių aktyvumą bronchuose.

Taigi, estrogenai skatina bronchų spazmą, o progesteronas – bronchų išsiplėtimą.

Dizovarinio patogenetinio bronchinės astmos varianto metu stebimas progesterono kiekio kraujyje sumažėjimas antroje menstruacinio ciklo fazėje ir estrogeno padidėjimas. Šie hormoniniai pokyčiai sukelia bronchų hiperreaktyvumą ir bronchų spazmą.

Sunkaus adrenerginio disbalanso patogenezė

Adrenerginis disbalansas yra bronchų beta ir alfa adrenoreceptorių santykio sutrikimas, kai vyrauja alfa adrenoreceptorių aktyvumas, dėl kurio išsivysto bronchų spazmas. Adrenerginio disbalanso patogenezėje svarbi alfa adrenoreceptorių blokada ir padidėjęs alfa adrenoreceptorių jautrumas. Adrenerginio disbalanso atsiradimą gali sukelti įgimtas beta2 adrenoreceptorių ir adenilato ciklazės-3',5'-cAMP sistemos prastesnis veikimas, jų sutrikimas veikiant virusinei infekcijai, alerginė sensibilizacija, hipoksemija, rūgščių ir šarmų pusiausvyros pokyčiai (acidozė), per didelis simpatomimetikų vartojimas.

Bronchinės astmos neuropsichinio varianto patogenezė

Neuropsichiatrinis patogenetinis bronchinės astmos variantas gali būti aptariamas, jei neuropsichiatriniai veiksniai yra ligos priežastis ir patikimai prisideda prie jos paūmėjimo bei lėtinimo. Psichoemocinis stresas veikia bronchų tonusą per autonominę nervų sistemą (apie autonominės nervų sistemos vaidmenį reguliuojant bronchų tonusą). Veikiant psichoemociniam stresui, padidėja bronchų jautrumas histaminui ir acetilcholinui. Be to, emocinis stresas sukelia hiperventiliaciją, bronchų dirgiklių receptorių stimuliaciją staigiu giliu įkvėpimu, kosuliu, juoku, verksmu, o tai sukelia refleksinį bronchų spazmą.

A. J. Lototsky (1996) išskiria 4 bronchinės astmos patogenezės neuropsichinio mechanizmo tipus: isterišką, neurasteninį, psichosteninį, šuntą.

Isterinio varianto atveju bronchinės astmos priepuolio išsivystymas yra tam tikras būdas pritraukti kitų dėmesį ir išsivaduoti iš daugybės reikalavimų, sąlygų ir aplinkybių, kurias pacientas laiko nemaloniomis ir našta sau.

Neurasteninio varianto atveju vidinis konfliktas susidaro dėl neatitikimo tarp paciento, kaip individo, gebėjimų ir padidėjusių reikalavimų sau pačiam (t. y. savotiško nepasiekiamo idealo). Šiuo atveju bronchinės astmos priepuolis tampa savotišku savo nesėkmės pateisinimu.

Psichasteniniam variantui būdinga tai, kad bronchinės astmos priepuolis ištinka, kai reikia priimti rimtą, atsakingą sprendimą. Pacientai yra nerimastingi ir negali priimti savarankiškų sprendimų. Astmos priepuolio išsivystymas šioje situacijoje tarsi išlaisvina pacientą iš jam itin sunkios ir atsakingos situacijos.

Šunto variantas būdingas vaikams ir leidžia jiems išvengti konfrontacijos konfliktų šeimoje metu. Kai tėvai ginčijasi, vaikui išsivystęs astmos priepuolis atitraukia tėvų dėmesį nuo santykių aiškinimosi, nes jų dėmesys nukreipiamas į vaiko ligą, kuri tuo pačiu metu gauna maksimalų dėmesį ir rūpestį savimi.

Holterginio varianto patogenezė

Cholinerginis bronchinės astmos variantas yra ligos forma, atsirandanti dėl padidėjusio klajoklio nervo tonuso, esant cholinerginio tarpininko – acetilcholino – metaboliniams sutrikimams. Šis patogenezinis variantas stebimas maždaug 10% pacientų. Šiuo atveju pacientų kraujyje stebimas acetilcholino kiekio padidėjimas ir acetilcholinesterazės – fermento, inaktyvuojančio acetilcholiną, sumažėjimas; tai lydi autonominės nervų sistemos disbalansas, kai vyrauja klajoklio nervo tonusas. Reikėtų pažymėti, kad visiems pacientams, sergantiems bronchine astma, paūmėjimo metu stebimas didelis acetilcholino kiekis kraujyje, tačiau pacientams, sergantiems cholinerginiu ligos variantu, acetilcholinemija yra daug ryškesnė, o vegetacinė ir biocheminė būklė (įskaitant acetilcholino kiekį kraujyje) net remisijos fazėje nenormalizuojasi.

Cholinerginiame variante taip pat stebimi šie svarbūs patogenetiniai veiksniai:

• padidėjęs klajoklio nervo efektorinių receptorių ir cholinerginių receptorių jautrumas uždegimo ir alergijos tarpininkams, išsivystant bronchų hiperreaktyvumui;
• M1-cholinerginių receptorių sužadinimas, kuris pagerina impulsų sklidimą išilgai blauzdos nervo reflekso lanko;
• acetilcholino inaktyvacijos greičio sumažėjimas, jo kaupimasis kraujyje ir audiniuose bei autonominės nervų sistemos parasimpatinės dalies per didelis sužadinimas;
• sumažėjęs M2-cholinerginių receptorių aktyvumas (paprastai jie slopina acetilcholino išsiskyrimą iš klajoklio nervo šakų), kuris prisideda prie bronchų spazmo;
• padidėjęs cholinerginių nervų skaičius bronchuose;
• Padidėjęs cholinerginių receptorių aktyvumas bronchų liaukų putliosiose ląstelėse, gleivinėse ir serozinėse ląstelėse, kurį lydi ryški hiperkrinija - bronchų gleivių hipersekrecija.

Aspirino bronchinės astmos patogenezė

„Aspirino“ sukelta bronchinė astma yra klinikinis ir patogeninis bronchinės astmos variantas, kurį sukelia netoleravimas acetilsalicilo rūgščiai (aspirinui) ir kitiems nesteroidiniams vaistams nuo uždegimo. Aspirino astmos dažnis tarp pacientų, sergančių bronchine astma, svyruoja nuo 9,7 iki 30 %.

„Aspirino“ astmos pagrindas yra arachidono rūgšties metabolizmo sutrikimas, kurį sukelia aspirinas ir kiti nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Jų pavartojus, iš ląstelės membranos arachidono rūgšties dėl 5-lipoksigenazės kelio aktyvacijos susidaro leukotrienai, sukeliantys bronchų spazmą. Tuo pačiu metu slopinamas arachidono rūgšties metabolizmo ciklooksigenazės kelias, dėl kurio sumažėja PgE susidarymas (plečia bronchus) ir padidėja PgF2 (susiaurina bronchus). „Aspirino“ astmą sukelia aspirinas, nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (indometacinas, brufenas, voltarenas ir kt.), baralginas, kiti vaistai, kurių sudėtyje yra acetilsalicilo rūgšties (teofedrinas, citramonas, asfenas, askofenas), taip pat produktai, kurių sudėtyje yra salicilo rūgšties (agurkai, citrusiniai vaisiai, pomidorai, įvairios uogos) arba geltoni dažikliai (tartrazinas).

Taip pat nustatytas pagrindinis trombocitų vaidmuo išsivystant „aspirino astmai“. Pacientams, sergantiems „aspirino“ astma, padidėja trombocitų aktyvumas, kurį sustiprina acetilsalicilo rūgšties buvimas.

Trombocitų aktyvaciją lydi padidėjusi jų agregacija, padidėjęs serotonino ir tromboksano išsiskyrimas iš jų. Abi šios medžiagos sukelia bronchų spazmą. Veikiant serotonino pertekliui, padidėja bronchų liaukų sekrecija ir bronchų gleivinės edema, o tai prisideda prie bronchų obstrukcijos vystymosi.

Pirminis pakitęs bronchų reaktyvumas

Pirminis pakitęs bronchų reaktyvumas yra klinikinis ir patogeninis bronchinės astmos variantas, nesusijęs su minėtais variantais ir kuriam būdingas astmos priepuolių atsiradimas fizinio krūvio metu, įkvepiant šaltą orą, keičiantis orams ir veikiant stipriems kvapams.

Paprastai bronchinės astmos priepuolį, kuris kyla įkvėpus šalto oro, dirgiklių ir stipriai kvepiančių medžiagų, sukelia itin reaktyvių dirgiklių receptorių sužadinimas. Bronchų hiperreaktyvumo vystymuisi didelę reikšmę turi tarpepitelinių tarpų padidėjimas, kuris palengvina įvairių cheminių dirgiklių patekimą iš oro per juos, sukeldamas putliųjų ląstelių degranuliaciją, histamino, leukotrienų ir kitų bronchus spastiškų medžiagų išsiskyrimą iš jų.

Fizinio krūvio sukeltos astmos patogenezė

Fizinio krūvio sukelta astma yra klinikinis ir patogeninis bronchinės astmos variantas, kuriam būdingi astmos priepuoliai esant submaksimaliam fiziniam krūviui; šiuo atveju nėra jokių alergijos, infekcijos ar endokrininės ir nervų sistemų disfunkcijos požymių. VI Pytsky ir kt. (1999) nurodo, kad teisingiau kalbėti ne apie fizinio krūvio sukeltą astmą, o apie „bronchų spazmą po krūvio“, nes šis bronchų obstrukcijos variantas retai pasitaiko atskirai ir paprastai stebimas ne fizinio krūvio metu, o po jo.

Pagrindiniai fizinio krūvio sukeltos astmos patogenetiniai veiksniai yra šie:

• hiperventiliacija fizinio krūvio metu; dėl hiperventiliacijos atsiranda kvėpavimo takų šilumos ir skysčių netekimas, atvėsta bronchų gleivinė, išsivysto bronchų sekreto hiperosmoliariškumas; taip pat atsiranda mechaninis bronchų dirginimas;
• klajoklio nervo receptorių dirginimas ir jo tonuso padidėjimas, bronchokonstrikcijos vystymasis;
• putliųjų ląstelių ir bazofilų degranuliacija, išsiskiriant mediatoriams (histaminui, leukotrienams, chemotaksiniams faktoriams ir kitiems), sukelianti bronchų spazmą ir uždegimą.

Kartu su minėtais bronchokonstrikcijos mechanizmais veikia ir bronchus plečiantis mechanizmas – simpatinės nervų sistemos aktyvacija ir adrenalino išsiskyrimas. Pasak S. Godfrey (1984), fizinis aktyvumas turi du priešingus efektus, nukreiptus į bronchų lygius raumenis: bronchų išsiplėtimą dėl simpatinės nervų sistemos aktyvacijos ir hiperkatecholaminemiją bei bronchų susitraukimą dėl mediatorių išsiskyrimo iš putliųjų ląstelių ir bazofilų. Fizinio aktyvumo metu vyrauja simpatinis bronchus plečiantis poveikis. Tačiau bronchus plečiantis poveikis yra trumpalaikis – 1–5 minutės, o netrukus po krūvio pabaigos išryškėja mediatorių veikimas ir išsivysto bronchų spazmas. Mediatorių inaktyvacija įvyksta maždaug po 15–20 minučių.

Kai išsiskiria mediatoriai, putliosios ląstelės smarkiai sumažina savo gebėjimą juos toliau išskirti – prasideda putliųjų ląstelių atsparumas. Putliųjų ląstelių pusinės eliminacijos laikas, per kurį jose susintetinama pusė mediatorių kiekio, yra apie 45 minutes, o visiškas atsparumas išnyksta po 3–4 valandų.

Autoimuninio bronchinės astmos varianto patogenezė

Autoimuninė bronchinė astma yra ligos forma, kuri išsivysto dėl jautrinimo bronchopulmoninės sistemos antigenams. Paprastai šis variantas yra alerginės ir infekcinės bronchinės astmos eigos tolesnio progresavimo ir paūmėjimo etapas. Prie šių formų patogenezės mechanizmų pridedamos autoimuninės reakcijos. Sergant autoimunine bronchine astma, aptinkami antikūnai (antinukleariniai, antipulmoniniai, prieš bronchų lygiuosius raumenis, prieš bronchų raumenų beta adrenerginius receptorius). Imuninių kompleksų (autoantigenas + autoantikūnas) susidarymas su komplemento aktyvacija sukelia bronchų imuninių kompleksų pažeidimą (III tipo alerginė reakcija pagal Cell ir Coombs) ir beta adrenerginę blokadą.

Taip pat gali išsivystyti IV tipo alerginės reakcijos – alergeno (autoantigeno) ir sensibilizuotų T limfocitų, išskiriančių limfokinus, sąveika, dėl kurios galiausiai išsivysto uždegimas ir bronchų spazmas.

Bronchų spazmo mechanizmai

Bronchų raumenyną sudaro lygiųjų raumenų skaidulos. Miofibrilėse yra baltymų kūnai – aktinas ir miozinas; jiems sąveikaujant tarpusavyje ir sudarant aktino ir miozino kompleksą, bronchų miofibrilės susitraukia – įvyksta bronchų spazmas. Aktino ir miozino komplekso susidarymas galimas tik esant kalcio jonams. Raumenų ląstelėse yra vadinamasis „kalcio siurblys“, dėl kurio Ca ⁺⁺ jonai gali judėti iš miofibrilių į sarkoplazminį tinklą, o tai lemia bronchų išsiplėtimą (atsipalaidavimą). „Kalcio siurblio“ darbą reguliuoja dviejų antagonistiškai veikiančių tarpląstelinių nukleotidų koncentracija:

• ^{ciklinis adenozino monofosfatas (cAMP), kuris stimuliuoja atvirkštinį Ca ++} jonų srautą iš miofibrilų į sarkoplazminį tinklą ir ryšį su juo, dėl to slopinamas kalmodulino aktyvumas, negali susidaryti aktino + miozino kompleksas ir atsiranda bronchų relaksacija;
• ciklinis guanozino monofosfatas (cGMP), kuris slopina „kalcio siurblio“ darbą ir Ca ^{++ jonų grįžimą iš miofibrilių į sarkoplazminį tinklą, tuo tarpu padidėja kalmodulino aktyvumas, padidėja Ca++} srautas į aktiną ir mioziną, susidaro aktino+miozino kompleksas ir susitraukia bronchas.

Taigi, bronchų raumenų tonusas priklauso nuo cAMP ir cGMP būsenos. Šį santykį reguliuoja autonominės nervų sistemos neurotransmiteriai (neurotransmiteriai), atitinkamų receptorių aktyvumas bronchų lygiųjų raumenų ląstelių membranoje ir fermentai adenilato ciklazė bei guanilato ciklazė, kurie stimuliuoja atitinkamai cAMP ir cGMP susidarymą.

Autonominės nervų sistemos vaidmuo reguliuojant bronchų tonusą ir bronchų spazmų vystymąsi

Šios autonominės nervų sistemos dalys atlieka svarbų vaidmenį reguliuojant bronchų tonusą ir bronchų spazmų vystymąsi:

• cholinerginė (parasimpatinė) nervų sistema;
• adrenerginė (simpatinė) nervų sistema;
• neadrenerginė necholinerginė nervų sistema (NANC).

Cholinerginės (parasimpatinės) nervų sistemos vaidmuo

Klajoklio nervas vaidina svarbų vaidmenį bronchų spazmų vystymesi. Klajoklio nervo galuose išsiskiria neuromediatorius acetilcholinas, kuris sąveikauja su atitinkamais cholinerginiais (muskarininiais) receptoriais, aktyvuojama guanilato ciklazė, susitraukia lygieji raumenys, išsivysto bronchų spazmas (mechanizmas aprašytas aukščiau). Klajoklio nervo sukelta bronchokonstrikcija yra didžiausia reikšmė dideliems bronchams.

Adrenerginės (simpatinės) nervų sistemos vaidmuo

Yra žinoma, kad žmonėms simpatinių nervų skaidulų nėra bronchų lygiuosiuose raumenyse, jų skaidulos yra bronchų kraujagyslėse ir liaukose. Adrenerginių (simpatinių) nervų neuromediatorius yra norepinefrinas, susidarantis adrenerginėse sinapsėse. Adrenerginiai nervai tiesiogiai nekontroliuoja bronchų lygiųjų raumenų. Visuotinai pripažįstama, kad bronchų tonuso reguliavime svarbų vaidmenį atlieka kraujyje cirkuliuojantys katecholaminai – adrenomimetikai (antinksčiuose susidarantys norepinefrinas ir adrenalinas).

Jie veikia bronchus per alfa ir beta adrenerginius receptorius.

Alfa adrenerginių receptorių aktyvacija sukelia šiuos padarinius:

• bronchų lygiųjų raumenų susitraukimas;
• bronchų gleivinės hiperemijos ir patinimo sumažėjimas;
• kraujagyslių susiaurėjimas.

Beta2 adrenerginių receptorių aktyvacija sukelia:

• bronchų lygiųjų raumenų atsipalaidavimas (dėl padidėjusio adenilato ciklazės aktyvumo ir padidėjusio cAMP susidarymo, kaip nurodyta aukščiau);
• padidėjęs mukociliarinis klirensas;
• kraujagyslių išsiplėtimas.

Kartu su svarbiu adrenerginių mediatorių vaidmeniu bronchų išsiplėtime, labai svarbi yra adrenerginės nervų sistemos savybė slopinti presinapsinį acetilcholino išsiskyrimą ir taip užkirsti kelią vagaliniam (cholinerginiam) bronchų susitraukimui.

Neadrenerginės necholinerginės nervų sistemos vaidmuo

Bronchuose, kartu su cholinergine (parasimpatine) ir adrenergine (simpatine) nervų sistemomis, yra neadrenerginė necholinerginė nervų sistema (NANC), kuri yra autonominės nervų sistemos dalis. NANC nervų skaidulos praeina per klajoklio nervą ir išskiria daugybę neurotransmiterių, kurie veikia bronchų raumenų tonusą aktyvuodami atitinkamus receptorius.

Bronchų receptoriai	Poveikis bronchų lygiosioms raumenims
Tempimo receptoriai (aktyvuojami giliai įkvėpus)	Bronchodilatacija
Dirginantys receptoriai (daugiausia dideliuose bronchuose)	Bronchokonstrikcija
Cholinerginiai receptoriai	Bronchokonstrikcija
Beta2 adrenerginiai receptoriai	Bronchodilatacija
Alfa adrenerginiai receptoriai	Bronchokonstrikcija
H1-histamino receptoriai	Bronchokonstrikcija
VIP receptoriai	Bronchodilatacija
Peptidų-histidino-metionino receptoriai	Bronchodilatacija
Neuropeptido P receptoriai	Bronchokonstrikcija
Neurokinino A receptoriai	Bronchokonstrikcija
Neurokinino B receptoriai	Bronchokonstrikcija
Kalcitonino tipo peptidų receptoriai	Bronchokonstrikcija
Leukotrieno receptoriai	Bronchokonstrikcija
PgD2 ir PgF2a receptoriai	Bronchokonstrikcija
PgE receptoriai	Bronchodilatacija
PAF receptoriai (trombocitus aktyvuojančio faktoriaus receptoriai)	Bronchokonstrikcija
Serotonerginiai receptoriai	Bronchokonstrikcija
I tipo adenozino receptoriai	Bronchokonstrikcija
II tipo adenozino receptoriai	Bronchodilatacija

Lentelėje parodyta, kad svarbiausias NANH sistemos bronchus plečiantis tarpininkas yra vazoaktyvus žarnyno polipeptidas (VIP). VIP bronchus plečiantis poveikis pasiekiamas padidinus cAMP kiekį. Murray (1997) ir Gross (1993) svarbiausią reikšmę bronchų obstrukcijos sindromo išsivystymui priskiria NANH sistemos lygmens reguliacijos sutrikimui.