Cholestazė - patogenezė

Cholestazės patogenezė, kai akmenį ar latako susiaurėjimą sukelia mechaninė obstrukcija, yra akivaizdi. Vaistai, hormonai, sepsis pažeidžia hepatocitų citoskeletą ir membraną.

Kaip žinoma, tulžies susidarymo procesas apima šiuos energijos priklausomus transportavimo procesus:

• tulžies komponentų (tulžies rūgščių, organinių ir neorganinių jonų) surinkimas hepatocitais;
• jų perdavimas per sinusoidinę membraną į hepatocitus;
• išsiskyrimas per kanalėlių membraną į tulžies kapiliarą.

Tulžies komponentų pernaša priklauso nuo normalios sinusoidinių ir kanalėlių membranų specialių nešiklių baltymų funkcijos.

Intrahepatinės cholestazės išsivystymas pagrįstas transporto mechanizmų sutrikimais:

• transporto baltymų sintezės ar jų funkcijos sutrikimas veikiant etiologiniams veiksniams;
• sutrikęs hepatocitų membranų ir tulžies latakų pralaidumas;
• kanalėlių vientisumo pažeidimas.

Ekstrahepatinės cholestazės atveju pagrindinis vaidmuo tenka tulžies nutekėjimo sutrikimui ir padidėjusiam slėgiui tulžies latakuose.

Dėl šių procesų atsiranda cholestazė ir tulžies komponentai gali patekti į kraują per daug.

Membranos tekėjimo ir Na ⁺, K ⁺ -ATPazės aktyvumo pokyčiai gali būti susiję su cholestazės išsivystymu. Etinilestradiolis sumažina sinusoidinių plazminių membranų tekėjimą. Eksperimento su žiurkėmis metu etinilestradiolio poveikį galima išvengti įvedus S-adenozilmetionino – metilo grupės donoro, kuris veikia membranos tekėjimą. Escherichia coli endotoksinas slopina Na⁺, K ⁺ -ATPazės aktyvumą, matyt, veikdamas panašiai kaip etinilestradiolis.

Kanalikėlių membranos vientisumą gali pažeisti mikrofilamentai (atsakingi už kanalėlių tonusą ir susitraukimą) arba sandarios jungtys. Cholestazę, veikiant faloidinui, sukelia aktino mikrofilamentų depolimerizacija. Chlorpromazinas taip pat veikia aktino polimerizaciją. Citochalazinas B ir androgenai daro žalingą poveikį mikrofilamentams, mažindami kanalėlių susitraukimo gebėjimą. Standžiųjų jungčių plyšimas (veikiant estrogenams ir faloidinui) lemia skiriamojo barjero tarp hepatocitų išnykimą ir didelių molekulių tiesioginį patekimą iš kraujotakos į kanalėlius, ištirpusių tulžies medžiagų atpylimą į kraują. Reikėtų pažymėti, kad tas pats agentas gali paveikti kelis tulžies susidarymo mechanizmus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Galimi cholestazės ląsteliniai mechanizmai

Lipidų sudėtis / membranos skystumas	Jie keičiasi
Na +, K + -ATPazė/kiti transportiniai baltymai	Slopinamas
Citoskeletas	Jis griūva
Vamzdelių (membranų, sandarių jungčių) vientisumas	Tai pažeista

Pūslelių pernaša priklauso nuo mikrovamzdelių, kurių vientisumą gali sutrikdyti kolchicinas ir chlorpromazinas. Nepakankamas tulžies rūgščių išsiskyrimas į kanalėlius arba jų nutekėjimas iš kanalėlių sutrikdo nuo tulžies rūgščių priklausomą tulžies tekėjimą. Tai taip pat palengvina sutrikusi tulžies rūgščių enterohepatinė cirkuliacija. Ciklosporinas A slopina nuo ATP priklausomą tulžies rūgščių transportinį baltymą kanalėlių membranoje.

Tulžies tekėjimo pokyčiai stebimi esant latakų pažeidimams, kuriuos sukelia uždegimas, epitelio irimas, tačiau šie pokyčiai yra antriniai, o ne pirminiai. Latakų epitelio ląstelių transmembraninio laidumo reguliatoriaus sutrikimų vaidmuo sergant cistine fibroze reikalauja tolesnių tyrimų. Sergant pirminiu sklerozuojančiu cholangitu, genų mutacijos stebimos ne dažniau nei kontrolinėje grupėje.

Kai kurios tulžies rūgštys, kaupiančiosis cholestazėje, gali pažeisti ląsteles ir padidinti cholestazę. Mažiau toksiškų tulžies rūgščių (tauroursodeoksiholio rūgšties) skyrimas turi apsauginį poveikį. Kai žiurkių hepatocitai yra veikiami hidrofobinių tulžies rūgščių (taurochenodeoksiholio rūgšties), mitochondrijose stebimas deguonies neturinčių radikalų susidarymas. Hepatocitų pažeidimas sumažėja dėl tulžies rūgščių kanalėlių pernašos baltymų perkėlimo į bazolateralinę membraną, dėl ko pasikeičia hepatocitų poliškumas ir tulžies rūgščių pernašos kryptis, ir užkertamas kelias tulžies rūgščių kaupimuisi citoplazmoje.

Cholestazės patomorfologija

Kai kuriuos pokyčius tiesiogiai sukelia cholestazė ir jie priklauso nuo jos trukmės. Morfologiniai pokyčiai, būdingi tam tikroms ligoms, kurias lydi cholestazė, pateikti atitinkamuose skyriuose.

Makroskopiškai kepenys, sergant cholestaze, yra padidėjusios, žalios spalvos, su apvaliu kraštu. Vėlesnėse stadijose paviršiuje matomi mazgai.

Šviesos mikroskopija atskleidžia ryškią bilirubino stazę hepatocituose, Kupfferio ląstelėse ir 3 zonos kanalėliuose. Galima aptikti „plunksninę“ hepatocitų distrofiją (matyt, dėl tulžies rūgščių kaupimosi), putotas ląsteles, apsuptas mononuklearinių ląstelių sankaupų. Hepatocitų nekrozė, regeneracija ir mazgelinė hiperplazija yra minimaliai išreikštos.

1 zonos vartų traktuose dėl tulžies rūgščių mitogeninio poveikio aptinkama latakėlių proliferacija. Hepatocitai transformuojasi į tulžies latakų ląsteles ir sudaro pamatinę membraną. Tulžies komponentų reabsorbcija latakų ląstelėse gali lydėti mikrolitų susidarymą.

Užsikimšus tulžies latakui, labai greitai išsivysto hepatocitų pokyčiai. Cholestazės požymiai nustatomi po 36 valandų. Iš pradžių stebima tulžies latakų proliferacija, vėliau išsivysto vartų takų fibrozė. Maždaug po 2 savaičių kepenų pokyčių laipsnis nebepriklauso nuo cholestazės trukmės. Tulžies ežerai atitinka tarpląstelinių tulžies latakų plyšimus.

Kylančiojo bakterinio cholangito atveju tulžies latakuose ir sinusoiduose aptinkamos polimorfonuklearinių leukocitų sankaupos.

Fibrozė išsivysto 1 zonoje. Kai cholestazė išnyksta, fibrozė vystosi atvirkštine linkme. Kai 1 zonos fibrozė išsiplečia ir gretimų zonų fibrozės sritys susilieja, 3 zonoje randamas jungiamojo audinio žiedas. Ankstyvosiose ligos stadijose kepenų ir vartų venų ryšys nepasikeičia, tačiau sutrinka tulžies cirozės atveju. Tęsianti peridukcinė fibrozė gali sukelti negrįžtamą tulžies latakų išnykimą.

1 zonos edema ir uždegimas yra susiję su tulžies ir limfos refliuksu bei leukotrienų susidarymu. Čia taip pat gali formuotis Maloro kūneliai. Varį surišantis baltymas aptinkamas periportalinėse hepatocituose, dažant juos orceinu.

HLA I klasės antigenai paprastai yra ekspresuojami hepatocituose. Pranešimai apie HLA II klasės antigenų ekspresiją hepatocituose yra prieštaringi. Šių antigenų nėra sveikų vaikų hepatocitų paviršiuje, tačiau jie aptinkami kai kuriems pacientams, sergantiems pirminiu sklerozuojančiu cholangitu ir autoimunine kepenų liga.

Užsitęsus cholestazei, išsivysto tulžies cirozė. Portalų zonose susilieja skaidulinio audinio laukai, todėl sumažėja skiltelių dydis. Tilto fibrozė jungia portalų traktus ir centrines sritis, vystosi hepatocitų mazginė regeneracija. Esant tulžies latakų obstrukcijai, tikroji cirozė išsivysto retai. Visiškai suspaudus bendrą tulžies lataką kasos galvos vėžiniu naviku, pacientai miršta dar neišsivystę mazginės regeneracijos. Su daline tulžies latakų obstrukcija susijusi tulžies cirozė išsivysto su tulžies latakų striktūromis ir pirminiu sklerozuojančiu cholangitu.

Sergant tulžies ciroze, kepenys yra didesnės ir intensyvesnės žalios spalvos nei sergant kitų tipų ciroze. Kepenų paviršiuje esantys mazgeliai yra aiškiai apibrėžti (nepažeisti kandžių). Cholestazei išnykstant, vartų venų fibrozė ir tulžies sankaupos lėtai išnyksta.

Elektronmikroskopiniai tulžies latakų pokyčiai yra nespecifiniai ir pasireiškia išsiplėtimu, edema, sustorėjimu ir vingiuotumu bei mikrogaurelių nykimu. Stebimas Goldžio aparato vakuolizavimas, endoplazminio tinklo hipertrofija ir lizosomų, kurių sudėtyje yra vario kartu su baltymais, proliferacija. Pūslelės aplink kanalėlius, kuriuose yra tulžies, šviesos mikroskopijoje suteikia hepatocitams „plunksnišką“ išvaizdą.

Visi minėti pokyčiai yra nespecifiniai ir nepriklauso nuo cholestazės etiologijos.

Kitų organų pokyčiai cholestazės metu

Blužnis padidėja ir sukietėja dėl retikuloendotelinės sistemos hiperplazijos ir mononuklearinių ląstelių skaičiaus padidėjimo. Portalinė hipertenzija išsivysto vėlyvoje kepenų cirozės stadijoje.

Žarnyno turinys yra didelės apimties ir riebalinės išvaizdos. Visiškai užsikimšus tulžies latakui, pastebima išmatų spalvos pakitimas.

Inkstai tinantys ir nusidažę tulžimi. Distaliniuose kanalėliuose ir surinkimo latakuose randama bilirubino turinčių išaugų. Išaugos gali būti gausiai infiltruotos ląstelėmis, kanalėlių epitelis yra suiręs. Ryški jungiamojo audinio edema ir uždegiminė infiltracija. Randų susidarymo nepastebėta.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]