Cholestazė: patogenezė

Akivaizdu, kad cholestazės patogenezė su mechanine akmens obstrukcija ar kanalų striukcija yra akivaizdi. Narkotikai, hormonai, sepsis gali pažeisti hepatocitų citoskeletą ir membraną.

Kaip žinoma, tulžies susidarymo procesas apima šiuos lakiuosius transportavimo procesus:

• traukuliai iš tulžies komponentų (tulžies rūgščių, organinių ir neorganinių jonų) hepatocitų;
• pernešti per sinusoidinę membraną į hepatocitus;
• Išskleisti per vamzdinę membraną į tulžies kapiliarą.

Tulžies komponentų transportavimas priklauso nuo normalaus sinusoidinių ir kanalėlių membranų baltymų nešiklių funkcionavimo.

Intraepitinės cholestazės vystymosi pagrindas yra transporto mechanizmų pažeidimai:

• transporto baltymų sintezės ar jų funkcijų įtaka etiologinių veiksnių įtaka;
• hepatocitų ir tulžies latakų membranų pralaidumo pažeidimas;
• tubulinio vientisumo pažeidimas.

Su neegepine cholestaze pagrindinis vaidmuo priklauso nuo tulžies nutekėjimo pažeidimo ir padidėjusio slėgio tulžies latakuose.

Dėl šių procesų atsiranda cholestazė, o tulžies komponentai gali pernešti per kraują.

Pokyčiai membranos skysčiuose ir Na ⁺, K ⁺ -ATPazės aktyvumas gali lydėti cholestazės raida. Etinil estradiolis sumažina sinusoidinių plazmos membranų skvarbumą. Atliekant eksperimentą su žiurkėmis, etinilestradiolio poveikį galima užkirsti, kai metilgrupės donoras yra S-adenozilmetioninas, kuris veikia membranų skvarbumą. Endotoksinas Esherichia coli slopina Na ⁺, K ⁺ -ATPazės aktyvumą , akivaizdžiai veikia kaip etinilestradiolis.

Vamzdinės membranos vientisumą gali pažeisti mikropluošto pažeidimai (atsakingi už tonų ir kanalų pjūvius) arba sandūros jungtys. Cholestazė, veikiama falodinui, yra susijusi su aktino mikrofilamentų depolimerizavimu. Chlorpromazinas taip pat veikia aktino polimerizaciją. Cytochalasinas B ir androgenai daro žalingą poveikį mikrofilamoms, mažinant sutrumpintą kanalėlių gebėjimą. Plyšimas tvirtomis jungtimis (pagal estrogenų ir faloidinas įtakos) veda prie savo nuožiūra barjerą tarp hepatocitų ir tiesiogiai įsiskverbimo didelių molekulių iš kraują išnykimo į kanalėliai, atsirūgimas tulžies ištirpusių medžiagų kiekis kraujyje. Reikia pažymėti, kad tas pats agentas gali įtakoti keletą tulžies formavimo mechanizmų.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Galimi cholestazės ląstelių mechanizmai

Lipidų kompozicija / skystis membranose	Keisti
Na +, K + -ATPase / kiti transporto baltymai	Slopinamas
Citoskeletas	Sunaikinta
Vamzdelių vientisumas (membranos, sandūros jungtys)	Pažeista

Vezikulinis transportas priklauso nuo mikrotubulių, kurių vientisumą gali pakenkti kolchicino ir chlorpromazino poveikis. Jei nepakankamai išsiskiria tulžies rūgštis kanalėlėse arba iš kanalėlių nutekėjo , sutrinka tulžies srovė, priklausanti nuo tulžies rūgščių. Tai taip pat prisideda prie tulžies rūgščių enterohepatinės cirkuliacijos pažeidimo. Ciklosporinas A slopina ATP priklausomą transporterio baltymą vamzdinės membranos tulžies rūgštims.

Tulžies pūslelės pokyčiai pastebimi pro kanaluose, kuriuos sukelia uždegimas, epitelio sunaikinimas, pralaimėjimas, tačiau šie pokyčiai yra antriniai, o ne pirminiai. Reikia papildomo tyrimo dėl cistinės fibrozės kanalinių epitelio ląstelių transmembranos laidumo reguliatoriaus sutrikimų. Esant pirminiam sklerozuojančiam cholangitui, genų mutacijos stebimos ne dažniau nei kontrolinėje grupėje.

Kai kurios tulžies rūgštys, kurios kaupiasi cholestazėje, gali pažeisti ląsteles ir padidinti cholestazę. Gavimo mažiau toksinį tulžies rūgščių (tauroursodezoksiholevoy) turi apsauginį poveikį. Poveikis žiurkių hepatocitų hidrofobinės tulžies rūgščių (taurohenodezoksiholevoy rūgštis), deguonies laisvųjų radikalų mitochondrijoje formavimas. Hepatocitų žala sumažėja, kai juda kanalėlių transporto baltymus tulžies rūgščių į basolateral membranos, tokiu būdu keičiant hepatocitų poliškumą ir kryptį transporto tulžies rūgščių, tulžies rūgščių užkirstas kelias kaupimu citoplazmoje.

Patomorfologinė cholestazė

Kai kurie pokyčiai yra tiesiogiai susiję su cholestaze ir priklauso nuo jo trukmės. Morfologiniai pokyčiai, apibūdinantys tam tikras ligas, susijusias su cholestazėmis, pateikiami atitinkamuose skyriuose.

Macroskopiškai kepenys su cholestazėmis yra padidėję, žali, suapvalinta briauna. Vėlesniuose etapuose ant paviršiaus matomi mazgai.

Be šviesos mikroskopijos ten bilirubinostaz išreikšta hepatocitų, Kupfferio ląstelių ir kanalėlių 3 zona galima aptikti "plunksninis" hepatocitų distrofija (žalą. Matyt kaupimas tulžies rūgščių), putos ląstelių apsuptas grupių vienabranduolėse ląsteles. Hepatocitų nekrozė, regeneracija ir mazginė hiperplazija yra minimaliai išreikštos.

1 zonos portalų traktatuose nustatyta, kad kanalų išplitimas yra susijęs su mitogenine tulžies rūgščių įtaka. Hepatocitai yra transformuojami į tulžies latakų ląsteles ir sudaro bazinę membraną. Žiurkių komponentų reabsorbcija ortakių ląstelėmis gali lydėti mikrolitų susidarymo.

Su tulžies latakų obstrukcija pokyčiai hepatocitų vystosi labai greitai. Po 36 valandų cholestazės požymiai atsiranda. Iš pradžių pasireiškia tulžies latakų proliferacija, vėliau vystosi portalų trakto fibrozė. Maždaug po 2 savaičių kepenų pokyčių laipsnis nebe priklauso nuo cholestazės trukmės. Geltonieji ežerai atitinka tarpsieninių tulžies latakų pertvaras.

Augantis bakterinis cholangitas nustatomas polimorfonuklearinių leukocitų, panašių į tulžies latakų, taip pat sinusoidų, grupes.

Fibrozė išsivysto 1 zonoje. Sprendžiant cholestazę, fibrozė pasikeičia. Su 1 zonos fibrozės plitimu ir gretimų zonų fibrozės sričių suliejimu 3 zona yra jungiamojo audinio žiede. Ryšys tarp kepenų ir portalinių venų ankstyvose ligos stadijose nepasikeitė, su tulžies cirozė sutrikdyta. Tęsinys periduktalinei fibrozei gali sukelti negrįžtamą žarnų kanalų išnykimą.

1 zonos edema ir uždegimas yra susijęs su tulžies limfine refliukso ir leukotrienų formavimu. Čia taip pat gali formuotis Mallory veršeliai. Periportalinių hepatocitų dažymas su oru atskleidžia vario surišantį baltymą.

HLA I klasės antigenai paprastai yra išreikšti hepatocitu. HLA II klasės antigenų hepatocitų ekspresijos ataskaitos yra prieštaringos. Šių antigenų sveikiems vaikams hepatocitų paviršiuje nėra, tačiau jie nustatomi kai kuriems pirminiam sklerozuojančiam cholangitui ir autoimuniniam kepenų pažeidimui.

Su pailgėjusiu cholestaze susidaro tulžies cirozė. Pluoštinių audinių sritys sujungiamos portalų zonose, dėl to sumažėja lervų dydis. Siaubingoji fibrozė jungia portalų traktavimus ir centrines zonas, formuojasi hepatocitų regeneracija. Su tulžies obstrukcija retai susideda tikra cirozė. Su visišku dubens kanalo su vėžiniu kasos vėžiu suspaudimu pacientai miršta, kol išsivysto mazgų regeneracija. Balioninė cirozė, susijusi su daline tulžies obstrukcija, susidaro su tulžies latakų striukėmis ir pirminiu sklerozuojančiu cholangitu.

Su tulžies ciroze, kepenys yra didelės ir labiau prisotintos negu kitomis cirozės formomis. Aklučių paviršiai yra aiškiai apibūdinami (neturi "valgomo melo" formos). Gydant cholestazę, porolono zonos fibrozė ir tulžies kaupimas lėtai išnyksta.

Naudojant elektronų mikroskopiją, tulžies latakų pokyčiai yra nespecifiniai ir apima dilataciją, edemą, storpingumą ir vingiuotumą, mikroorganizmų praradimą. Golgi aparato savalaikis, endoplazminio retikulio hipertrofija, vario lizosomų proliferacija kartu su baltymu. Vėžlys aplink kanalėlių su tulžimi duoda hepatocitus "plunksniu" išvaizda su šviesos mikroskopija.

Visi šie pokyčiai yra nespecifiniai ir nepriklauso nuo cholestazės etiologijos.

Kitų organų pokyčiai cholestazėmis

Blužnis padidinamas ir suspaustas dėl retikuloendothelio sistemos hiperplazijos ir mononuklearinių ląstelių skaičiaus padidėjimo. Vėlyvoje cirozės stadijoje vystosi porcelianinė hipertenzija.

Žarnyno turinys yra didelis ir drąsiai išvaizda. Esant visai obstrukcijai tulžies latakams, pasikeičia išmatos.

Inkstai yra edematiniai, spalvoti su tulžimi. Iš distulinių kanalėlių ir surinkimo mėgintuvėlių randama balionų, kurių sudėtyje yra bilirubino. Cilindrus gali daug užtepti ląstelėmis, sunaikinamas vamzdinis epitelis. Išreikšta edema ir uždegiminė jungiamojo audinio infiltracija. Randų formavimas nepastebimas.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14],