Chromosomų lūžio sindromai

Imunodeficitas ir chromosomų nestabilumas yra ataksijos-telangiektazijos (AT) ir Nijmegeno lūžių sindromo (NBS) žymenys, kurie kartu su Bloomo sindromu ir kseroderma pigmentosum priklauso sindromų, kuriems būdingas chromosomų nestabilumas, grupei. Genai, kurių mutacijos sukelia AT ir NBS vystymąsi, yra atitinkamai ATM (Ataxia-Teleangiectasia Mutated) ir NBSl. ATM koduoja to paties pavadinimo kinazės sintezę, o NBSl – nibriną. Abu baltymai dalyvauja dvigrandžių DNR lūžių taisyme ir ląstelių ciklo reguliavime. AT ir NBS sergančių pacientų ląstelės turi panašų fenotipą ir joms būdingas padidėjęs jautrumas spinduliuotei, ląstelių ciklo defektai, tačiau klinikinės apraiškos ir imunologiniai sutrikimai turi reikšmingų skirtumų, nors abiem ligoms būdingas padidėjęs piktybinių navikų ir savaiminio chromosomų nestabilumo bei chromosomų lūžių, daugiausia susijusių su 7 ir 14 chromosomomis, dažnis.

Yra žinoma, kad ląstelės ciklas skirstomas į 4 fazes: mitozę (M) ir DNR sintezę (S), kurias skiria du lūžiai G1 ir G2. Ląstelės ciklo seka yra tokia: G1-S-G2-M. Po jonizuojančiosios spinduliuotės poveikio atsiranda dvigrandžių DNR lūžių. Jei DNR pataisoma, ląstelės ciklas atsistato, o jei ne, ląstelė žūsta apoptozės būdu arba išsivysto mutantinis klonas. Normaliomis sąlygomis, veikiant spinduliuotei, ląstelės ciklas gali būti blokuojamas dviejuose kritiniuose taškuose – perėjime iš G1 į S ir (arba) iš G2 į M fazę. Esant AT ir NBS, ląstelės ciklo kontrolė kritiniuose taškuose yra sutrikdoma. ATM baltymas atlieka svarbų vaidmenį aktyvuojant ląstelės ciklo reguliavimo kelius, kurie vyksta tiek G1, tiek G2 fazėse. NBS1 genas koduoja nibrino baltymą, kuris, kaip ir ATM, dalyvauja ląstelės ciklo reguliavime.

Normaliomis sąlygomis dvigrandės DNR trūkiai įvyksta imunoglobulinų genų ir T ląstelių receptoriaus V(D)J rekombinacijos metu, krosingoverio metu ir mejozės metu. Procesai, panašūs į imunoglobulinų genų rekombinaciją, vyksta neuronų brendimo metu smegenyse. Akivaizdu, kad daugelis klinikinių ir imunologinių apraiškų pacientams, sergantiems NBS ir AT, pavyzdžiui, imunoglobulinų sintezės, lytinių organų funkcijos ir nervų sistemos sutrikimai, šiais atvejais yra susiję su DNR reparacijos defektais.

Aptinkamas labai retas klasikinio AT fenotipo, mikrocefalijos ir ATM mutacijų derinys, ir šis sindromas vadinamas „AT-Fresno“. Iš esmės AT-Fresno yra fenotipas, atspindintis AT ryšį su Nijmegeno sindromu.