Fenilpirovininė oligofrenija arba fenilketonurija

Statistikos duomenimis, vienam iš 10–15 tūkstančių naujagimių diagnozuojama genetiškai nulemta neurokognityvinė patologija – fenilpiruvinė oligofrenija, kuri išsivysto dėl įgimto nepakeičiamos aminorūgšties fenilalanino metabolizmo sutrikimo.

Šią ligą pirmą kartą 1930-aisiais Norvegijoje identifikavo gydytojas Ivaras Foellingas, pavadinęs ją hiperfenilalaninemija. Dabar ši patologija dažniausiai vadinama fenilketonurija, jos TLK 10 kodas yra E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Fenilpiruvinės oligofrenijos priežastys

Genetinės fenilpiruvinės oligofrenijos priežastys yra recesyvinis vaiko paveldėjimas iš tėvų, kurie yra dviejų mutavusių fenilalanino hidroksilazės (fenilalanino-4-monooksigenazės) fermento alelių nešiotojai. Dėl to vaikui visiškai arba iš dalies trūksta šio fermento, kuris yra būtinas fenilalanino (proteinogeninės α-amino-β-fenilpropiono rūgšties) skaidymui į tiroziną [2-amino-3-(4-hidroksifenil)propano rūgštį].

Genetikai nustatė, kad šios ligos patogenezė yra susijusi su daugiau nei 500 skirtingų homozigotinių arba heterozigotinių struktūrinių mutacijų 12 chromosomoje – kepenų fermento fenilalanino hidroksilazės 12q23.2 arba 12q22-q24.1 genuose. Dėl genų mutacijos šio fermento, reikalingo baltyminiame maiste esančiam fenilalaninui oksiduoti, lygis sumažėja 4 ar daugiau kartų.

Dėl to, viena vertus, kraujyje kaupiasi fenilalanino perteklius, kuris yra toksiškas smegenų vystymuisi. Šiuo atveju fenilalaninas, kuris negali būti paverstas tirozinu, skyla deamininimo būdu ir susidaro fenilpiruvinė rūgštis (2-okso-3-fenilpropiono rūgštis arba fenilpiruvatas). Ši rūgštis, savo ruožtu, virsta fenilacto rūgštimi (fenilacetatu) ir fenilpieno rūgštimi (fenilaktatu), kurios neigiamai veikia smegenų ir centrinės nervų sistemos ląsteles.

Kita vertus, pagrindinės fenilpiruvinės oligofrenijos priežastys (įgimtas fenilalanino hidroksilazės trūkumas ir jo pasekmė – fenilalanino perteklius) lemia kitų aminorūgščių (triptofano, treonino, metionino, valino, izoleucino, leucino) kiekio sumažėjimą smegenyse, o tai visiškai sutrikdo nervinius impulsus perduodančių neurotransmiterių – dopamino ir norepinefrino – biosintezės procesą ir sukelia laipsnišką vaikų psichinės ir fizinės raidos sutrikimą.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Fenilpiruvinės oligofrenijos simptomai

Fenilalanino perteklius organizme pasireiškia kūdikiams, o pirmieji jo požymiai yra: letargija ir mieguistumas; čiulpimo sutrikimai; traukuliai; vėmimas; egzeminiai epidermio pažeidimai; pelėsio (dėl padidėjusio fenilacetato kiekio, kuris oksiduojamas į fenilketonus).

Pastebimi šie tipiški fenilpiruvinės oligofrenijos simptomai: augimo sulėtėjimas; raumenų hiperkinezė, tremoras arba sumažėjęs raumenų tonusas; psichoziniai priepuoliai, lydimi nemotyvuoto dirglumo ir pykčio; sumažėję intelekto gebėjimai arba protinis atsilikimas.

Vaikams, sergantiems fenilketonurija, taip pat pasireiškia hipopigmentacija – jų oda, plaukai ir akys yra žymiai šviesesnės ir plonesnės, palyginti su jų tėvais. Tiesioginė šio simptomo priežastis yra tirozino trūkumas, kuris, oksiduodamasis epidermio melanocituose, sudaro pigmentą melaniną.

Kaip pažymėjo vaikų psichiatrijos specialistai, fenilpiruvinės oligofrenijos klinikinis vaizdas priklauso nuo smegenų ląstelių pažeidimo laipsnio, o kūdikis, sergantis šia patologija, per pirmuosius kelis gyvenimo mėnesius gali atrodyti normalus. Jei liga nebuvo nustatyta iš karto po gimimo ir vaikas ilgą laiką nebuvo gydomas, pasekmės yra negrįžtamas smegenų pažeidimas ir jo komplikacijos – sunkus ar gilus protinis atsilikimas (imbecilumas arba idiotizmas).

Ir tada gali pasireikšti šie fenilpiruvinės oligofrenijos simptomai: žemas ūgis, kaukolės ir veido sutrikimai (mikrocefalija, išsikišęs viršutinis žandikaulis, plačiai išsidėstę dantys, sutrikęs dantų emalio vystymasis), padidėjęs raumenų tonusas ir sausgyslių refleksai, hiperaktyvumas, prasta judesių koordinacija ir nepatogi eisena, padidėjęs dirglumas ir kitos elgesio bei neurologinės problemos iki psichikos sutrikimų.

Fenilpiruvinės oligofrenijos diagnozė

Ankstyva fenilpiruvinės oligofrenijos diagnozė ir greitas gydymas yra nepaprastai svarbūs, nes sumažina protinio atsilikimo išsivystymo riziką nuo 80–90 % iki 6–8 % (remiantis CLIMB – Nacionaliniu medžiagų apykaitos ligų informacijos centru, JK).

Todėl naujagimių fenilketonurijos patikra kūdikiams turėtų būti atliekama trečią–ketvirtą dieną po gimimo (išimtiniais atvejais – tarp 5 ir 8 dienų), atliekant mikrobiologinį kraujo tyrimą fenilalanino kiekiui nustatyti – vadinamąjį Guthrie testą.

Biocheminiai šlapimo tyrimai fenilpiruvatui nustatyti taip pat atskleidžia fenilketonuriją naujagimiams, tačiau šį tyrimą reikėtų atlikti tik praėjus 10–12 dienų po gimimo. Todėl tarptautinis diagnostikos standartas yra fenilalanino koncentracijos nustatymas kraujo plazmoje.

Šiuolaikinė instrumentinė diagnostika, pagrįsta naujomis technologijomis, tokiomis kaip tandeminė masių spektrometrija, leidžia aptikti daugelį įgimtų medžiagų apykaitos sutrikimų, sukeliančių intelekto sutrikimus. Tai užtikrina diferencinę genetinių medžiagų apykaitos patologijų diagnostiką, įskaitant: galaktozemiją, ketonuriją (leucino, izoleucino ir valino metabolizmo sutrikimus), homocistinuriją, glutaro rūgšties aciduriją, izovalerinę acidemiją, pjautuvinę anemiją, tirozinemiją, įgimtą hipotirozę ir kt.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fenilpiruvinės oligofrenijos gydymas

Dietos terapija yra praktiškai vienintelis veiksmingas fenilpiruvinės oligofrenijos gydymo būdas, leidžiantis smegenims normaliai vystytis. Tačiau pradedant gydymą vaikams, vyresniems nei treji ar ketveri metai, dietos terapija nepašalins jau atsiradusios patologijos simptomų.

Kūdikiai, turintys fenilalanino hidroksilazės trūkumą, negali vartoti motinos pieno, todėl jiems yra specialių mišinių be fenilalanino – „Lofenalac“, „Afenilak“, „Aminogran“, „Milupa pku1“ (pku2 ir pku3), „Periflex Infanta“, „XP Maxamum“.

Į dietą neįtraukiama mėsa, žuvis, paukštiena, pienas, kiaušiniai, sūris, varškė, ledai, ankštiniai augalai, riešutai ir daugelis kitų baltymų turinčių produktų. Kazeino hidrolizatas naudojamas kaip maisto pakaitalas draudžiamiems produktams, siekiant palaikyti baltymų pusiausvyrą organizme – tai iš pieno baltymų išgautas aminorūgščių mišinys be fenilalanino (vaistai „Berlofan“ arba „Ipofenate“).

Jei anksčiau gydytojai manė, kad mišinius be fenilalanino vartoti ir laikytis specialios dietos reikėtų iki 10 metų (tai yra, iki smegenų mielinizacijos procesų pabaigos), tai dabar žinoma, kad nutraukus gydymą, fenilpiruvinė oligofrenija gali tapti intensyvesnė ir turėti negrįžtamų pasekmių. Tuo tarpu pacientai, kurie laikosi dietos apribojimų, nejaučia jokių simptomų.

Šiandien fenilpiruvinės oligofrenijos (fenilketonurijos) gydymui skirtas vaistas yra vaistas „Kuvan“, kurio sudėtyje yra sapropterino dihidrochlorido – sintetinio fenilalanino hidroksilazės tetrahidrobiopterino (BH4) kofaktoriaus pakaitalo. Vandenyje ištirpintos „Kuvan“ tabletės geriamos vieną kartą per dieną – ryte, valgio metu. Dozė apskaičiuojama individualiai – atsižvelgiant į paciento kūno svorį (10 mg kilogramui). Šalutinis vaisto poveikis yra vandeningos nosies išskyros, nosies užgulimas, galvos skausmas, gerklų skausmas, vėmimas, viduriavimas ir kartais pilvo skausmas. Šio vaisto vartojimas neatšaukia antifenilalanino dietos. Vaisto vartojimo instrukcijose pažymima, kad jo vartojimas vaikams iki ketverių metų nebuvo tirtas.

Šiuo atveju fenilpiruvinės oligofrenijos gydymas atliekamas nuolat stebint fenilalanino kiekį kraujyje.

Fenilpiruvinė oligofrenija arba fenilketonurija yra paveldima liga ir jos išvengti neįmanoma. Tačiau planuojant turėti vaikų, prevencija yra įmanoma – atliekamas fermentinis kraujo tyrimas ir genetinis tyrimas, siekiant nustatyti, ar būsimi tėvai yra mutantinio geno nešiotojai. Fenilalanino kiekio kraujyje tyrimai taip pat gali būti atliekami nėštumo metu.

Kaip rašoma „Journal of Inherited Metabolic Disease“, „pacientų, sergančių šia patologija, prognozė, jei ji negydoma, yra maksimali gyvenimo trukmė iki 30 metų neįgalaus asmens, turinčio sunkių smegenų funkcijos sutrikimų, statuse (nes fenilalanino kiekis kraujyje laikui bėgant didės), o gydant – iki senatvės, įgijus aukštąjį išsilavinimą ir sėkmingai dirbant karjerą“.