Vėžio fotodinaminė terapija

Pastaraisiais metais gydant onkologines ligas vis daugiau dėmesio skiriama tokių metodų kaip fotodinaminė vėžio terapija kūrimui. Metodo esmė – selektyvus fotosensibilizatoriaus kaupimas po jo suleidimo į veną arba vietinio vartojimo, po kurio navikas apšvitinamas lazeriu arba nelazeriniu šviesos šaltiniu, kurio bangos ilgis atitinka sensibilizatoriaus absorbcijos spektrą. Esant audiniuose ištirpusiam deguoniui, vyksta fotocheminė reakcija, kurios metu susidaro singletinis deguonis, kuris pažeidžia naviko ląstelių membranas ir organeles bei sukelia jų žūtį.

Fotodinaminė vėžio terapija, be tiesioginio fototoksinio poveikio naviko ląstelėms, taip pat sutrikdo naviko audinio aprūpinimą krauju dėl kraujagyslių endotelio pažeidimo šviesos poveikio srityje, citokinų reakcijų, kurias sukelia naviko nekrozės faktoriaus gamybos stimuliavimas, makrofagų, leukocitų ir limfocitų aktyvacijos.

Fotodinaminė vėžio terapija turi pranašumą, palyginti su tradiciniais gydymo metodais, dėl selektyvaus piktybinių navikų sunaikinimo, galimybės atlikti kelis gydymo kursus, toksinių reakcijų nebuvimo, imunosupresinio poveikio, vietinių ir sisteminių komplikacijų bei galimybės gydytis ambulatoriškai.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Kaip atliekama fotodinaminė vėžio terapija?

Fotodinaminė vėžio terapija atliekama naudojant jautrinančius preparatus, kurie, be didelio efektyvumo, pasižymi ir kitomis savybėmis: tinkamu spektriniu diapazonu ir dideliu jautrinančiojo preparato absorbcijos koeficientu, fluorescencinėmis savybėmis, fotostabilumu radiacijos, naudojamos tokiam gydymo metodui kaip fotodinaminė vėžio terapija, poveikiui.

Spektrinio diapazono pasirinkimas yra susijęs su terapinio poveikio navikui gyliu. Didžiausią poveikio gylį gali užtikrinti sensibilizatoriai, kurių spektrinio maksimumo bangos ilgis viršija 770 nm. Sensibilizatoriaus fluorescencinės savybės vaidina svarbų vaidmenį kuriant gydymo taktiką, vertinant vaisto biologinį pasiskirstymą ir stebint rezultatus.

Pagrindinius fotosensibilizatorių reikalavimus galima suformuluoti taip:

• didelis selektyvumas vėžio ląstelėms ir silpnas sulaikymas normaliuose audiniuose;
• mažas toksiškumas ir lengvas pašalinimas iš organizmo;
• silpnas kaupimasis odoje;
• stabilumas laikymo ir vartojimo į organizmą metu;
• gera liuminescencija patikimai navikų diagnostikai;
• didelis tripletinės būsenos kvantinis našumas, kurio energija ne mažesnė kaip 94 kJ/mol;
• intensyvus absorbcijos maksimumas yra 660–900 nm srityje.

Onkologijoje dažniausiai PDT naudojami vaistai yra pirmos kartos fotosensibilizatoriai, priklausantys hematoporfirinų klasei (fotofrinas-1, fotofrinas-2, fotohemas ir kt.). Medicinos praktikoje visame pasaulyje plačiai vartojami hematoporfirino dariniai, JAV ir Kanadoje vadinami fotofrinu, Vokietijoje – fotosanu, Kinijoje – NrD, o Rusijoje – fotohemu.

Fotodinaminė vėžio terapija, naudojant šiuos vaistus, yra veiksminga esant šioms nozologinėms formoms: obstrukciniam stemplės piktybiniam navikui, šlapimo pūslės navikams, ankstyvos stadijos plaučių navikams, Bareto stemplei. Patenkinami rezultatai gauti gydant ankstyvos stadijos galvos ir kaklo srities piktybinius navikus, ypač gerklų, burnos ir nosies ertmių bei nosiaryklės. Tačiau „Photofrin“ turi ir nemažai trūkumų: neefektyvus šviesos energijos pavertimas citotoksiniais produktais; nepakankamas kaupimosi navikuose selektyvumas; reikiamo bangos ilgio šviesa prasiskverbia nelabai giliai į audinius (daugiausia 1 cm); dažniausiai stebima odos fotosensibilizacija, kuri gali trukti kelias savaites.

Rusijoje buvo sukurtas pirmasis buitinis sensibilizatorius „Photohem“, kuris buvo kliniškai tiriamas 1992–1995 m. ir 1996 m. buvo patvirtintas medicininiam naudojimui.

Bandymai apeiti problemas, kilusias naudojant „Photofrin“, paskatino sukurti ir ištirti antros ir trečios kartos fotosensibilizatorius.

Vieni iš antros kartos fotosensibilizatorių atstovų yra ftalocianinai – sintetiniai porfirinai, kurių absorbcijos juosta yra 670–700 nm diapazone. Jie gali sudaryti chelatinius junginius su daugeliu metalų, daugiausia su aliuminiu ir cinku, o šie diamagnetiniai metalai sustiprina fototoksiškumą.

Dėl labai didelio užgesinimo koeficiento raudoname spektre ftalocianinai atrodo kaip labai perspektyvūs fotosensibilizatoriai, tačiau reikšmingi jų naudojimo trūkumai yra ilgas odos fototoksiškumo laikotarpis (iki 6–9 mėnesių), būtinybė griežtai laikytis šviesos režimo, tam tikro toksiškumo buvimas, taip pat ilgalaikės komplikacijos po gydymo.

1994 m. pradėti klinikiniai vaisto fotosens-aliuminio-sulfoftalocianino, kurį sukūrė autorių komanda, vadovaujama Rusijos mokslų akademijos (RAS) nario korespondento G. N. Vorožcovo, tyrimai. Tai buvo pirmas kartas, kai ftalocianinai buvo panaudoti tokiame gydyme kaip fotodinaminė vėžio terapija.

Antrosios kartos jautrintojai taip pat yra chlorinai ir chlorino tipo jautrintojai. Struktūriškai chlorinas yra porfirinas, tačiau turi vienu dvigubu ryšiu mažiau. Dėl to, palyginti su porfirinais, bangos ilgiai, labiau pasislinkę į raudonąjį spektrą, žymiai geriau sugeria šviesą, o tai tam tikru mastu padidina šviesos prasiskverbimo į audinius gylį.

Fotodinaminė vėžio terapija atliekama naudojant kelis chlorinus. Jų dariniai apima naują sensibilizatorių fotoloną. Jame yra chlorino E-6 ir jo darinių trinatrio druskų kompleksas su mažos molekulinės masės medicininiu polivinilpirolidonu. Fotolonas selektyviai kaupiasi piktybiniuose navikuose ir, lokaliai veikiamas monochromatinės šviesos, kurios bangos ilgis yra 666–670 nm, sukelia fotosepsibilizuojantį poveikį, dėl kurio pažeidžiamas naviko audinys.

„Photolon“ taip pat yra labai informatyvus diagnostinis įrankis spektrofluorescencijos tyrimams.

Bakteriochlorofilido serinas yra trečios kartos sensibilizatorius, vienas iš nedaugelio žinomų vandenyje tirpių sensibilizatorių, kurio veikimo bangos ilgis viršija 770 nm. Bakteriochlorofilido serinas užtikrina pakankamai didelį singletinio deguonies kvantinį našumą ir turi priimtiną fluorescencijos kvantinį našumą artimojo infraraudonojo spektro diapazone. Naudojant šią medžiagą, sėkmingai atliktas melanomos ir kai kurių kitų navikų fotodinaminis gydymas eksperimentiniams gyvūnams.

Kokios yra fotodinaminės vėžio terapijos komplikacijos?

Fotodinaminę vėžio terapiją dažnai apsunkina fotodermatozės. Jų atsiradimą sukelia fotosensibilizatoriaus (be naviko) kaupimasis odoje, dėl kurio dienos šviesos veikiama atsiranda patologinė reakcija. Todėl pacientai po fotodinaminės terapijos (PDT) privalo laikytis apšvietimo režimo (dėvėti apsauginius akinius, dėvėti drabužius, apsaugančius atviras kūno vietas). Apšvietimo režimo trukmė priklauso nuo fotosensibilizatoriaus tipo. Naudojant pirmos kartos fotosensibilizatorių (hematoporfirino darinius), šis laikotarpis gali trukti iki vieno mėnesio, naudojant antros kartos ftalocianinų fotosensibilizatorių – iki šešių mėnesių, chloro – iki kelių dienų.

Be odos ir gleivinių, sensibilizatorius gali kauptis organuose, kuriuose yra didelis metabolinis aktyvumas, ypač inkstuose ir kepenyse, pažeidžiant šių organų funkcinį pajėgumą. Šią problemą galima išspręsti taikant vietinį (intraaudinį) sensibilizatoriaus įvedimo į naviko audinį metodą. Tai pašalina vaisto kaupimąsi organuose, kuriuose yra didelis metabolinis aktyvumas, leidžia padidinti fotosensibilizatoriaus koncentraciją ir atleidžia pacientus nuo būtinybės laikytis šviesos režimo. Vietiškai vartojant fotosensibilizatorių, sumažėja vaisto suvartojimas ir gydymo kaina.

Taikymo perspektyvos

Šiuo metu fotodinaminė vėžio terapija plačiai taikoma onkologinėje praktikoje. Mokslinėje literatūroje yra pranešimų, kai fotodinaminė vėžio terapija buvo taikoma Bareto ligai ir kitiems ikivėžiniams virškinimo trakto gleivinės procesams gydyti. Remiantis endoskopiniais tyrimais, visiems pacientams, sergantiems stemplės gleivinės epitelio displazija ir Bareto liga po fotodinaminės terapijos (PDT), nebuvo pastebėta jokių liekamųjų gleivinės ir po ja esančių audinių pokyčių. Visiems pacientams, kuriems taikyta PDT, buvo pastebėta visiška naviko abliacija, navikui augant tik skrandžio gleivinėje. Tuo pačiu metu efektyvus paviršinių navikų gydymas PDT leido optimizuoti lazerio technologiją paliatyviam stemplės, tulžies takų ir kolorektalinės patologijos obstrukcinių procesų gydymui, taip pat vėlesniam stento montavimui šiai pacientų kategorijai.

Mokslinėje literatūroje aprašomi teigiami rezultatai po fotodinaminės terapijos (PDT), naudojant naująjį fotosensibilizatorių fotoditaziną. Plaučių navikų atveju fotodinaminė vėžio terapija gali tapti pasirinkimo metodu, kai pažeisti abipusiai bronchų medžiai, kai chirurginė operacija priešingoje plaučio pusėje yra neįmanoma. Atliekami tyrimai dėl PDT taikymo gydant piktybinius odos, minkštųjų audinių, virškinamojo trakto navikus, pieno liaukų piktybinių navikų metastazes ir kt. Gauta daug vilčių teikiančių rezultatų taikant PDT pilvo ertmės navikams operacijos metu.

Kadangi PDT metu kartu su hipertermija, hiperglikemija, bioterapija ar chemoterapija buvo nustatytas transformuotų ląstelių apoptozės padidėjimas, platesnis tokių kombinuotų metodų taikymas klinikinėje onkologijoje atrodo pagrįstas.

Fotodinaminė vėžio terapija gali būti pasirinkimo metodas gydant pacientus, sergančius sunkia gretutine patologija, funkciniu požiūriu nerezekuotinais navikais su daugybiniais pažeidimais, gydymo tradiciniais metodais neefektyvumu ir paliatyviomis intervencijomis.

Lazerinės medicinos technologijų tobulinimas kuriant naujus fotosensibilizatorius ir šviesos srautų transportavimo priemones, metodų optimizavimas pagerins įvairių lokalizacijų navikų PDT rezultatus.