Glikogenozių patogenezė

0 tipo glikogenozė

Glikogeno sintazė yra pagrindinis glikogeno sintezės fermentas. Pacientams glikogeno koncentracija kepenyse sumažėja, todėl nevalgius pasireiškia hipoglikemija, ketonemija ir vidutinio sunkumo hiperlipidemija. Laktato koncentracija nevalgius nepadidėja. Po maisto apkrovos dažnai pasireiškia atvirkštinis metabolinis profilis su hiperglikemija ir padidėjusiu laktato kiekiu.

I tipo glikogenozė

Gliukozės-6-fosfatazė katalizuoja galutinę gliukoneogenezės ir glikogeno hidrolizės reakciją ir hidrolizuoja gliukozės-6-fosfatą į gliukozę ir neorganinį fosfatą. Gliukozės-6-fosfatazė yra ypatingas fermentas tarp tų, kurie dalyvauja kepenų glikogeno metabolizme. Aktyvus gliukozės-6-fosfatazės centras yra endoplazminio tinklo spindyje, todėl visi substratai ir reakcijos produktai turi būti transportuojami per membraną. Todėl fermento arba substrato nešiklių baltymų trūkumas sukelia panašias klinikines ir biochemines pasekmes: hipoglikemiją net ir esant menkiausiam badui dėl glikogenolizės ir gliukoneogenezės blokados bei glikogeno kaupimosi kepenyse, inkstuose ir žarnyno gleivinėje, dėl ko sutrinka šių organų veikla. Laktato kiekio kraujyje padidėjimas yra susijęs su gliukozės-6-fosfato pertekliumi, kuris negali būti metabolizuojamas į gliukozę ir todėl patenka į glikolizę, kurios galutiniai produktai yra piruvatas ir laktatas. Šį procesą papildomai stimuliuoja hormonai, nes gliukozė nepatenka į kraują. Kitiems substratams, tokiems kaip galaktozė, fruktozė ir glicerolis, metabolizmui į gliukozę taip pat reikalinga gliukozės-6-fosfatazė. Šiuo atžvilgiu sacharozės ir laktozės vartojimas taip pat padidina laktato kiekį kraujyje, tik nežymiai padidindamas gliukozės kiekį. Glikolizės stimuliavimas padidina glicerolio ir acetil-CoA – svarbių trigliceridų sintezės kepenyse substratų ir kofaktorių – sintezę. Laktatas yra konkurencinis uratų sekrecijos inkstų kanalėliuose inhibitorius, todėl jo kiekio padidėjimas sukelia hiperurikemiją ir hipourikozuriją. Be to, dėl intrahepatinio fosfato išeikvojimo ir pagreitėjusio adenino nukleotidų skaidymo atsiranda šlapimo rūgšties hiperprodukcija.

II tipo glikogenozė

Lizosominė aD-gliukozidazė dalyvauja glikogeno hidrolizėje raumenyse ir kepenyse; jos trūkumas lemia nehidrolizuoto glikogeno nusėdimą raumenų – širdies ir skeleto – lizosomose, palaipsniui sutrikdydamas raumenų ląstelių metabolizmą ir sukeldamas jų mirtį, kurią lydi progresuojančios raumenų distrofijos vaizdas.

III tipo glikogenozė

Amil-1,6-gliukozidazė dalyvauja glikogeno metabolizme glikogeno „medžio“ išsišakojimo taškuose, transformuodama šakotą struktūrą į linijinę. Fermentas yra bifunkcinis: viena vertus, jis perkelia glikozilo liekanų bloką iš vienos išorinės šakos į kitą (oligo-1,4-»1,4-gliukantransferazės aktyvumas), kita vertus, hidrolizuoja α-1,6-gliukozidinį ryšį. Fermento aktyvumo sumažėjimą lydi glikogenolizės proceso sutrikimas, dėl kurio audiniuose (raumenyse, kepenyse) kaupiasi nenormalios struktūros glikogeno molekulės. Kepenų morfologiniai tyrimai, be glikogeno sankaupų, atskleidžia nedidelį kiekį riebalų ir fibrozę. Glikogenolizės proceso sutrikimą lydi hipoglikemija ir hiperketonemija, kurioms jautriausi yra jaunesni nei 1 metų vaikai. Hipoglikemijos ir hiperlipidemijos susidarymo mechanizmai yra tokie patys kaip ir sergant I tipo glikogenoze. Skirtingai nuo I tipo glikogenozės, sergant III tipo glikogenoze, daugelio pacientų laktato koncentracija yra normos ribose.

IV tipo glikogenozė

Amil-1,4:1,6-gliukantransferazė, arba šakojantis fermentas, dalyvauja glikogeno metabolizme glikogeno „medžio“ šakojimosi taškuose. Jis jungia mažiausiai šešių α-1,4-sujungtų gliukozidinių glikogeno išorinių grandinių liekanų segmentą su glikogeno „medžiu“ α-1,6-gliukozidiniu ryšiu. Fermento mutacija sutrikdo normalios struktūros glikogeno – santykinai tirpių sferinių molekulių – sintezę. Esant fermento trūkumui, santykinai netirpus amilopektinas nusėda kepenų ir raumenų ląstelėse, o tai sukelia ląstelių pažeidimą. Specifinis fermento aktyvumas kepenyse yra didesnis nei raumenyse, todėl, trūkstant jo, vyrauja kepenų ląstelių pažeidimo simptomai. Hipoglikemija sergant šia glikogenozės forma yra itin reta ir aprašyta tik paskutinėje ligos stadijoje, esant klasikinei kepenų formai.

V tipo glikogenozė

Yra žinomos trys glikogeno fosforilazės izoformos – ekspresuojamos širdies/nervų audinyje, kepenyse ir raumenų audinyje; jas koduoja skirtingi genai. V tipo glikogenozė yra susijusi su raumenų izoformos – fermento miofosforilazės – trūkumu. Šio fermento trūkumas lemia ATP sintezės sumažėjimą raumenyse dėl sutrikusios glikogenolizės.

VII tipo glikogenozė

PFK yra tetramerinis fermentas, kurį kontroliuoja trys genai. PFK-M genas yra susietas su 12 chromosoma ir koduoja raumenų subvienetą; PFK-L genas yra susietas su 21 chromosoma ir koduoja kepenų subvienetą; o PFK-P genas, esantis 10 chromosomoje, koduoja raudonųjų kraujo kūnelių subvienetą. Žmogaus raumenyse ekspresuojamas tik M subvienetas, o PFK izoforma yra homotetrameras (M4), o eritrocituose, kuriuose yra ir M, ir L subvienetai, randamos penkios izoformos: du homotetramerai (M4 ir L4) ir trys hibridinės izoformos (M1L3; M2L2; M3L1). Pacientams, sergantiems klasikiniu PFK trūkumu, PFK-M mutacijos sukelia bendrą fermento aktyvumo sumažėjimą raumenyse ir dalinį aktyvumo sumažėjimą raudonuosiuose kraujo kūneliuose.

IX tipo glikogenozė

Glikogeno skaidymą raumenų audinyje ir kepenyse kontroliuoja biocheminių reakcijų kaskada, dėl kurios aktyvuojama fosforilazė. Ši kaskada apima fermentus adenilato ciklazę ir fosforilazės kinazę (RNR). RNR yra dekaheksamerinis baltymas, susidedantis iš α, β, γ, sigma subvienetų; alfa ir beta subvienetai yra reguliaciniai, gama subvienetai yra kataliziniai, sigma subvienetai (kalmodulinas) yra atsakingi už fermento jautrumą kalcio jonams. Glikogenolizės procesus kepenyse reguliuoja gliukagonas, o raumenyse – adrenalinas. Jie aktyvuoja membranoje susijungusią adenilato ciklazę, kuri ATP paverčia į cAMP ir sąveikauja su cAMP priklausomos baltymų kinazės reguliaciniu subvienetu, o tai veda prie fosforilazės kinazės fosforilinimo. Aktyvuota fosforilazės kinazė tada glikogeno fosforilazę paverčia aktyvia forma. Būtent šis procesas yra paveiktas IX tipo glikogenozės atveju.